安羅替尼聯(lián)合伊立替康和洛鉑二線治療晚期小細(xì)胞肺癌的臨床研究

解燕茹

【摘要】 目的 探討安羅替尼聯(lián)合伊立替康與洛鉑（IL方案）二線治療晚期小細(xì)胞肺癌的臨床療效。方法 選取2020年10月—2021年12月稷山縣人民醫(yī)院收治的40例晚期小細(xì)胞肺癌患者，按治療方式的不同分為觀察組和對(duì)照組，各20例。觀察組患者采用IL化療方案聯(lián)合安羅替尼治療，對(duì)照組采用IL方案化療。比較2組患者近期臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率及治療前后胃泌素釋放前體（pro-gastrin releasing peptide，Pro-GRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。結(jié)果 治療后，觀察組近期客觀反應(yīng)率、疾病控制率分別為20%、75%，均高于對(duì)照組的5%、35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，2組患者血清Pro-GRP和NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)療程后，2組患者血清Pro-GRP和NSE水平均明顯下降，且觀察組水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組患者血壓升高發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05），但未增加蛋白尿、咯血、手足皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率（P>0.05）。結(jié)論 安羅替尼聯(lián)合IL方案治療一線進(jìn)展后晚期小細(xì)胞肺癌有良好的臨床療效，顯著降低患者血清Pro-GRP和NSE水平，除高血壓外未增加其他不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 小細(xì)胞肺癌;安羅替尼;伊立替康;洛鉑;胃泌素釋放肽體;神經(jīng)元特異性烯醇化酶

文章編號(hào)：1672-1721（2024）07-0051-03? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ?中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R730.58

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌的15%～20%，是肺癌病理類(lèi)型中惡性程度最高的?；颊叱醮尉驮\時(shí)，約60%的SCLC存在向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況，失去了手術(shù)治療時(shí)機(jī)，目前最主要的治療手段是化學(xué)藥物治療和放射治療，盡管SCLC對(duì)初始治療較為敏感，但一旦出現(xiàn)耐藥情況，后續(xù)治療效果十分有限，因此亟待探索更有效的二線治療方案。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，先后被批準(zhǔn)用于治療三線及以上晚期肺癌患者。2018年5月，中國(guó)國(guó)家藥品管理局批準(zhǔn)安羅替尼用于治療三線及以上治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），2019年9月批準(zhǔn)安羅替尼用于治療三線及以上小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證。本研究采用安羅替尼聯(lián)合IL方案治療一線進(jìn)展后晚期小細(xì)胞肺癌，將安羅替尼提前至二線用藥，取得較好的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2021年12月稷山縣人民醫(yī)院收治的晚期小細(xì)胞肺癌患者40例，按治療方式的不同分為觀察組和對(duì)照組，各20例。觀察組中男性12例，女性8例;年齡48～80歲，平均（62.6±10.41）歲。對(duì)照組中男性14例，女性6例;年齡55～77歲，平均（67±5.72）歲。一線治療均予依托泊苷和順鉑（EP方案）化療，或聯(lián)合胸部放療。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌;一線治療進(jìn)展后晚期小細(xì)胞肺癌;無(wú)腦轉(zhuǎn)移;體能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分0～2分;未接受其他抗血管生成藥物;至少有1個(gè)可測(cè)量靶病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往一線治療曾接受抗血管生成藥物者;合并嚴(yán)重臟器功能不全者;合并腦轉(zhuǎn)移患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予IL方案治療，伊立替康65 mg/m2第1天、第8天靜脈滴注，洛鉑30 mg/m2第1天靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼12 mg口服，1次/d，服藥2周后停藥1周，化療結(jié)束后至第9天開(kāi)始服藥，連續(xù)服用14 d，治療3個(gè)周期后復(fù)查評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）近期療效評(píng)價(jià)。治療3周期后對(duì)2組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)《WHO實(shí)體瘤客觀判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行》評(píng)定[1]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%;疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。（2）Pro-GRP和NSE水平比較。于治療前和治療3個(gè)周期后分別抽取2組空腹外周血測(cè)定Pro-GRP和NSE水平。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較2組患者高血壓、蛋白尿、咯血、手足皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝損傷等不良情況發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較

觀察組ORR、DCR分別為20%、75%，均高于對(duì)照組5%、20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組患者血清Pro-GRP和NSE水平比較

治療前，2組患者血清Pro-GRP和NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)周期后，2組患者Pro-GRP和NSE水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組高血壓發(fā)生率為70%，明顯高于對(duì)照組20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），但未增加蛋白尿、咯血、手足皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝損傷不良反應(yīng)的發(fā)生，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

當(dāng)前晚期SCLC的診療策略已經(jīng)非常規(guī)范，依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)全身化療±免疫治療是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，二線治療選擇DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（Topo Ⅰ）、紫杉類(lèi)、恩環(huán)類(lèi)、嘧啶類(lèi)等單藥化療，但二線治療平均中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）僅為3個(gè)月，總生存（overall survival，OS）為6～8個(gè)月[2]。因此臨床急需探索對(duì)SCLC更有效的二線治療選擇。

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種小分子多靶點(diǎn)抗血管生成口服藥物，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板生長(zhǎng)因子受體、C-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，阻斷其下游細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)的傳導(dǎo)，可顯著抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。同時(shí)安羅替尼還能抑制腫瘤淋巴管的生成，在預(yù)防腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起一定的作用[3]。ALTER1202是我國(guó)研究者開(kāi)展的安羅替尼對(duì)比安慰劑三線及以上治療SCLC的Ⅱ期多中心臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，安羅替尼較安慰劑延長(zhǎng)PFS 3.4個(gè)月（4.1個(gè)月 vs 0.7個(gè)月，P<0.000 1），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低81%[4]，OS也顯著獲益延長(zhǎng)了2.4個(gè)月，安羅替尼組7.3個(gè)月與安慰劑組4.9個(gè)月相比（P=0.005 1），其在體內(nèi)、體外的多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)研究中均顯示出良好的療效[5-7]，且不良反應(yīng)可耐受。

本研究將一線治療失敗的晚期SCLC采用IL方案（伊立替康+洛鉑）聯(lián)合安羅替尼治療，直接將安羅替尼用于二線，而非三線或多線治療，將安羅替尼聯(lián)合全身化療。非單藥治療的原因有：（1）隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，二線、三線、多線化療，患者耐藥性增加，骨髓耐受下降，肝腎損傷等不良反應(yīng)增多，導(dǎo)致患者依從性、耐受性下降，臨床治療效果差，預(yù)后差[8]。（2）大量研究表明[9-10]，安羅替尼聯(lián)合化療、免疫治療或放療等手段，能進(jìn)一步提高晚期小細(xì)胞肺癌患者的客觀療效和生存獲益。吉林省腫瘤醫(yī)院張克劍等[11]的研究，共收集166例一線EP方案耐藥的SCLC患者，隨機(jī)分為安羅替尼聯(lián)合伊立替康和卡鉑化療組、單藥安羅替尼組、單純化療組，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS，單藥安羅替尼組與單純化療組PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。余旭旭等[12]針對(duì)既往標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期小細(xì)胞肺癌患者，采用PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療顯示出較好的療效。體外實(shí)驗(yàn)顯示[13]，安羅替尼可以使A549肺癌細(xì)胞株細(xì)胞周期阻值于G1/G0期，聯(lián)合放療可進(jìn)一步降低G2、S期細(xì)胞比例，增加放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡比例，具有放療增敏作用。（3）順鉑存在腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性，消化道反應(yīng)明顯，以及治療誘導(dǎo)性耐藥等缺點(diǎn)，對(duì)于順鉑不耐受或者不適應(yīng)的患者可以選擇洛鉑。一個(gè)來(lái)自包含中國(guó)14個(gè)研究中心的EL方案對(duì)比EP一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究結(jié)果，推薦洛鉑可作為中國(guó)廣泛期SCLC的一線化療藥物[14]。（4）安羅替尼為口服制劑，服藥方便，在患者化療間歇期用藥，減輕化療藥物、靶向藥物同時(shí)用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)疊加，安全性、耐受性高，不良反應(yīng)易于觀察管理，更容易被患者接受。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合IL方案治療一線進(jìn)展后晚期小細(xì)胞肺癌，取得了較高的ORR和DCR，且聯(lián)合治療組除高血壓外并未增加患者其他不良反應(yīng)的發(fā)生，其中高血壓患者給予ACEI/ARB或CCB降壓藥物均得到很好控制。Pro-GRP和NSE作為SCLC的特異性標(biāo)志物，在疾病診斷、療效判斷、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面具有很高的臨床價(jià)值。本研究中，治療前2組患者血清Pro-GRP和NSE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療3個(gè)療程后，

2組水平均較治療前下降，且觀察組測(cè)量值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合IL方案二線治療晚期小細(xì)胞肺癌臨床療效較好，能顯著降低患者血清Pro-GRP和NSE水平，除血壓增高外，不增加患者其他不良反應(yīng)的發(fā)生，耐受良好，有望成為小細(xì)胞肺癌的二線治療方案。本研究?jī)H觀察患者的近期療效，其遠(yuǎn)期效果及能否延長(zhǎng)患者PFS、OS是接下來(lái)要繼續(xù)研究的課題。

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（編輯：許 琪）