葛根芩連湯聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效Meta分析

蘇麗,鄭亞琳△,喬萌,蘇慶民（.首都醫(yī)科大學(xué),北京 00069;.中國中醫(yī)科學(xué)院,北京 0009）

我國糖尿病患者眾多，居世界前列，2型糖尿病占比近90%，發(fā)病群體逐步趨于年輕化[1]。在臨床上，對2型糖尿病治療仍以西醫(yī)為主，主要使用的藥物為雙胍類、磺脲類、格列酮類等。近年研究表明，中藥臨床治療2型糖尿病主要依據(jù)中醫(yī)辨證論治原則，以益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)、健脾祛濕等治法指導(dǎo)臨床用藥，在控制血糖、尤其是改善患者自覺癥狀等方面療效顯著[2-3]。如何將中西醫(yī)有效結(jié)合、優(yōu)勢互補(bǔ)，針對2型糖尿病，建立行之有效的個體化綜合診療方案，達(dá)到提高臨床療效，改善患者生存質(zhì)量、預(yù)防并發(fā)癥，是當(dāng)前研究的重要內(nèi)容，需要全面、深入地進(jìn)行論證。

中醫(yī)理論認(rèn)為2型糖尿病屬“消渴病”范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有此類疾病的癥狀和病因的記載，后世亦有眾多醫(yī)家對消渴病的病機(jī)和治療方藥進(jìn)行深入研究探索。出自中醫(yī)經(jīng)典著作《傷寒論》的葛根芩連湯近年來成為臨床研究的熱點(diǎn)，但由于其作用機(jī)制尚未清楚，臨床上相關(guān)研究報道較為局限。本研究通過全面檢索近五年葛根芩連湯治療2型糖尿病的臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)，采用Meta分析方法對葛根芩連湯改善2型糖尿病患者血糖代謝水平及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床中西醫(yī)結(jié)合合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0mmol/L，或餐后2h血糖≥11.1mmol/L，并有明顯癥狀：多飲、多食、多尿、消瘦等；中醫(yī)診斷為消渴病，癥狀見口臭、脘腹脹滿、舌紅、苔黃膩等濕熱困脾證相關(guān)癥狀的2型糖尿病患者；②干預(yù)措施：試驗(yàn)組用葛根芩連湯聯(lián)合西藥二甲雙胍；對照組單純應(yīng)用西藥二甲雙胍；③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為糖化血紅蛋白，次要結(jié)局指標(biāo)為空腹血糖、餐后2h血糖及不良反應(yīng)發(fā)生率；④研究設(shè)計類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語言限定為中、英文，不限制盲法；⑤兩組患者治療前年齡、性別、病程等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；③試驗(yàn)組藥方非葛根芩連湯原方的文獻(xiàn)；④試驗(yàn)組除使用葛根芩連湯外聯(lián)合其他藥方的文獻(xiàn)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)不適用的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索的中英文數(shù)據(jù)庫分別是中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）及the Cochrane Library、PubMed，檢索時間從2018年1月-2023年3月。中文檢索詞為“葛根芩連湯”“糖尿病”“2型糖尿病”等，英文檢索詞為“GegenqinlianDecoction”“Type 2 diabetes”等，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)檢索策略中擬定的檢索詞搜索相關(guān)文獻(xiàn)，依據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，首先閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的題目與摘要，初步篩選所需文獻(xiàn)；其次再對初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：作者、發(fā)表年份、病例數(shù)量、干預(yù)對照措施、療程和結(jié)局指標(biāo)[4]。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險方法分別對每一篇納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、實(shí)施者與參與者雙盲（實(shí)施偏倚）、結(jié)局評估中的盲法（測量偏倚）、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整（失訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）和其他偏倚，每項(xiàng)都有“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”這三種選擇[5]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 運(yùn)用Review Man 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，對于糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖計量資料采用均數(shù)差（MD）表示組間差異，對于不良反應(yīng)發(fā)生率二分類資料采用比值比（OR）比較組間差異，研究以及總體置信區(qū)間（CI）采用95%CI。以P和I2作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)評價異質(zhì)性大小，如果P＞0.1，I2＜50%則可以接受異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；如果P＜0.1，I2＞50%則納入研究異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過敏感性檢驗(yàn)和亞組分析找出異質(zhì)性的原因。采用森林圖對結(jié)果進(jìn)行描述。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索后共獲得相關(guān)文獻(xiàn)188篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得117篇，經(jīng)初步閱讀標(biāo)題、摘要后剔除文獻(xiàn)47篇，再經(jīng)閱讀全文后剔除文獻(xiàn)61篇，最終納入9篇[6-14]，724例患者，其中試驗(yàn)組362例，對照組362例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險評估 9個研究[6-14]均為隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中5個試驗(yàn)[6-7,10,12-13]使用隨機(jī)法生成隨機(jī)序列并進(jìn)行分配，如隨機(jī)數(shù)字表法；3個試驗(yàn)[8,11,14]未說明序列生成的方法是否隨機(jī)，分配是否隱藏；1個試驗(yàn)[9]按患者就診天數(shù)進(jìn)行序列生成與分配；1個研究[14]對病人和試驗(yàn)人員使用了盲法，剩余8個研究[6-13]均未說明是否使用盲法；所有研究[6-14]均未說明是否對結(jié)局評估者實(shí)施盲法；所有結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整，無缺失數(shù)據(jù)；均按預(yù)定的方式報告了所有預(yù)定的結(jié)局指標(biāo)，無選擇性結(jié)局報告；無其他偏倚來源，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩組糖化血紅蛋白分析與評價 9篇文獻(xiàn)[6-14]均以糖化血紅蛋白為主要的觀察指標(biāo)，試驗(yàn)組362例，對照組362例，共724例患者。各研究間具有較高的異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=76%＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，總效應(yīng)量Z=10.82（P＜0.00001），MD值為-0.88，95%CI[-1.04，-0.72]，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明該治療方案能夠有效降低患者的糖化血紅蛋白水平，且療效優(yōu)于單純二甲雙胍治療，見圖3。

圖3 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平Meta分析圖

2.4.2 兩組空腹血糖分析與評價 9篇文獻(xiàn)[6-14]均報道患者治療后的空腹血糖結(jié)果，試驗(yàn)組362例，對照組362例，共724例患者。各研究間具有明顯的異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，總效應(yīng)量Z=5.56（P＜0.00001），MD值為-1.22，95%CI[-1.65，-0.79]，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明該治療方案能夠有效降低患者的空腹血糖水平，且療效優(yōu)于單純二甲雙胍治療，見圖4。

圖4 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者空腹血糖水平Meta分析圖

2.4.3 兩組餐后2h血糖分析與評價 9篇文獻(xiàn)[6-14]均報道患者治療后的餐后2h血糖結(jié)果，試驗(yàn)組362例，對照組362例，共724例患者。各研究間異質(zhì)性降低（P=0.06＜0.1，I2=46%＜50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，總效應(yīng)量Z=17.60（P＜0.00001），MD值為-1.25，95%CI[-1.39，-1.11]，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明該治療方案能夠有效降低患者的餐后2h血糖水平，且療效優(yōu)于單純二甲雙胍治療，見圖5。

圖5 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者餐后2h血糖水平Meta分析圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率分析與評價 5篇文獻(xiàn)[6,9-10,12-13]對用藥后的不良反應(yīng)進(jìn)行了報道，包括低血糖、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛。各研究間異質(zhì)性較低（P=0.60＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，采用OR進(jìn)行合并效應(yīng)量，OR=0.32，95%CI[0.16，0.65]，P=0.002，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示該治療方案較單純二甲雙胍治療2型糖尿病能夠減少低血糖等不良反應(yīng)，見圖6。

圖6 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析圖

2.4.5 有效率分析與評價 8篇文獻(xiàn)[6-12,14]對用藥后有效率進(jìn)行了報道，包括顯效、有效和無效。各研究間異質(zhì)性較低（P=0.98＞0.1，I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，采用OR進(jìn)行合并效應(yīng)量，OR=7.11，95%CI[3.93，12.86]，P＜0.00001，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示該治療方案較單純二甲雙胍能夠有效治療2型糖尿病，見圖7。

圖7 葛根芩連湯治療2型糖尿病患者有效率的Meta分析圖

3 討論

2 型糖尿病是由于胰島素分泌和（或）利用缺陷所引起代謝性疾病[15]，臨床的典型癥狀為多尿、多飲、多食、體重減輕等，加上空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L，或HbA1c≥6.5%，即可診斷[16]。臨床治療中常加以多樣化干預(yù)措施來控制血糖，降低高血糖對機(jī)體的影響，中藥和西藥各有優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病屬“消渴”范疇，泛指因恣食肥甘，或情志過極，房事不節(jié)，或溫?zé)嵝皞?，或?yàn)E服金石藥物等，致使胃熱液涸，或肺熱化燥、心火偏盛、腎陰受灼而引起的，以多飲、多食、多尿?yàn)樘卣鞯囊活惣膊15]。臨床上中醫(yī)治療2型糖尿病不以降血糖和降血脂為首要任務(wù)，而是通過改善臨床癥狀，繼而達(dá)到改善代謝的目的[17-18]。

本研究中所用的葛根芩連湯出自《傷寒論》第34條：“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之?！彼幏接筛鸶ⅫS芩、黃連和甘草組成[19]。方中葛根甘涼解熱，可鼓舞脾胃清陽之氣上升，亦有生津止渴之功效；黃芩、黃連苦寒，可清利胃腸濕熱；甘草可以調(diào)補(bǔ)中氣。四藥配伍，清熱止渴，燥濕醒脾。尤其對于消渴病濕熱困脾證者療效顯著[20]?，F(xiàn)代研究[21]發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯的主要有效成分為葛根素、小檗堿與黃芩苷，可以調(diào)節(jié)和保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，促進(jìn)血糖代謝；增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗；調(diào)整腸道菌群，清除炎癥因子，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[22]。

本研究以糖化血紅蛋白為主要指標(biāo)，系統(tǒng)評價了葛根芩連湯治療2型糖尿病患者的療效。試驗(yàn)組糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，單純使用二甲雙胍降血糖常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)[23]，但葛根芩連湯聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療時，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，說明葛根芩連湯有顯著的調(diào)控血糖的作用。目前，關(guān)于葛根芩連湯治療2型糖尿病的相關(guān)研究基礎(chǔ)較為薄弱，現(xiàn)存的報道僅限于藥效觀察層面，療效機(jī)制尚不明確，亟待進(jìn)行深入探究[24]。

本研究仍具有一定的局限性：①個別文獻(xiàn)中納入研究樣本量小。②各個研究之間患者的病程長短不一或尚不明確。③在本研究納入的文獻(xiàn)中，僅有一篇文獻(xiàn)使用了盲法，其余文獻(xiàn)均未提及，故此次納入文獻(xiàn)質(zhì)量總體較低，說服力下降。④納入的文獻(xiàn)中各療程與用藥劑量有差異，或?qū)?dǎo)致異質(zhì)性增加。以上這些因素都在不同程度上影響了本次研究結(jié)果。要進(jìn)一步深入探究葛根芩連湯治療2型糖尿病的臨床療效證據(jù)，還需要更多的大樣本、多中心、結(jié)局指標(biāo)完善、規(guī)范的隨機(jī)對照雙盲研究做支持。