恩沙替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

邢 源 于文娟 顏 娟

1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放射治療科，河北張家口 075000

肺癌在中國所有惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率中均居首位，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，約70%診斷時已屬晚期[1]。間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性占NSCLC 的3%～7%，其中97%為肺腺癌患者，預(yù)后較差，因此積極的治療非常迫切[2]。恩沙替尼是一種新型、強(qiáng)效、高選擇性的第二代ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），具有很大的臨床研究前景，但其作為一種新藥不論是療效，還是不良反應(yīng)都存在很大程度的探尋空間。因此，本文針對恩沙替尼治療NSCLC 的臨床效果、耐藥機(jī)制及成本有效性作一綜述，旨在為恩沙替尼治療ALK 陽性的NSCLC 提供參考依據(jù)。

1 ALK 重排與恩沙替尼的作用機(jī)制

ALK 重排于2007 年首次在間變性大細(xì)胞淋巴瘤的一個亞型中發(fā)現(xiàn)，其中最常見的基因融合伙伴是棘皮微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule-associatedprotein-like4，EML4），約占ALK 融合變異的95%[3-4]。與標(biāo)準(zhǔn)化療比較，第一代ALK-TKI 克唑替尼顯示出強(qiáng)大的早期效果，但大多數(shù)患者通常在不到12 個月的時間內(nèi)會出現(xiàn)耐藥性。30%～55%的NSCLC 患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但克唑替尼的大腦滲透性差，對顱內(nèi)疾病控制無良好的效果[5]。因此，為了克服克唑替尼的耐藥性，延長生存期，防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展，已經(jīng)開發(fā)了幾種第二代和第三代ALK-TKIs，如恩沙替尼、阿來替尼、色瑞替尼、布加替尼和勞拉替尼[6]。

恩沙替尼是我國首個擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的強(qiáng)效、高選擇性第二代ALK-TKI。恩沙替尼是一種氨基噠嗪類小分子藥物，可有效抑制ALK，其結(jié)構(gòu)是在克唑替尼基礎(chǔ)上改造的，以氨基噠嗪為藥效基團(tuán)使恩沙替尼對ALK 的結(jié)合力強(qiáng)于克唑替尼；且增加了1個苯環(huán)和2 個甲基，進(jìn)一步增強(qiáng)其脂溶性和親和力，血腦屏障穿透能力更高。恩沙替尼的作用機(jī)制為，其作為小分子腺嘌呤核苷三磷酸類似物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，競爭性抑制ALK 與ATP 結(jié)合，阻斷酪氨酸激酶的磷酸化過程，從而抑制癌細(xì)胞生長、增殖、生存等信號通路的傳導(dǎo)，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[7]。

2 藥代動力學(xué)

恩沙替尼在大鼠和狗體內(nèi)的臨床前藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，恩沙替尼在大鼠和狗中口服后吸收迅速，清除率分別為中和高，主要由CYP3A 代謝，代謝途徑為水解、羥基化、脫水或N-脫氫。同時也在健康受試者中發(fā)現(xiàn)，恩沙替尼口服吸收迅速，清除速率高，副作用較小。恩沙替尼及相關(guān)代謝物M465 的安全性是可控的，受試者對其耐受性良好，恩沙替尼主要通過糞便排出[8-9]。

對晚期ALK 陽性NSCLC 患者藥代動力學(xué)評估中發(fā)現(xiàn)，在Ⅱ期臨床試驗中，患者連續(xù)22 d 每日服用恩沙替尼，觀察到顯著的積累，積累比在225 mg 劑量下為3.2，在給藥后3.1 h 達(dá)到最大濃度為318 ng/ml，最終半衰期為33.2h，恩沙替尼暴露量為5530ng/（ml·h），且空腹時恩沙替尼的吸收相對較快[10-12]。

3 恩沙替尼治療ALK 陽性NSCLC 的效果和安全性

3.1 恩沙替尼的臨床試驗

國內(nèi)外Ⅰ期臨床試驗均推薦225 mg 為適宜劑量，推薦Ⅱ期臨床使用[13-14]。為了評估恩沙替尼的安全性，并初步評價其抗腫瘤活性，Ⅱ期臨床試驗也陸續(xù)開展。國外Ⅱ期試驗初步證實恩沙替尼在ALK 陽性NSCLC 患者中具有活性且耐受性良好。

恩沙替尼初治患者的疾病緩解率（the response rate，RR）為80%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為26.2 個月[10]。國內(nèi)的Ⅱ期臨床結(jié)果顯示（試驗對象為在接受克唑替尼治療期間進(jìn)展為Ⅲb 或Ⅳ期ALK 陽性NSCLC 的患者），93%的患者疾病得到控制，82%患者的腫瘤負(fù)擔(dān)較基線時有所減輕[11]。類似的結(jié)果也在另一項臨床試驗中顯示，患者總緩解率（overall response rate，ORR）為58%，其中ALK 陽性初治患者的有效率為87%，PFS 為23.8個月[15]。恩沙替尼的Ⅲ期臨床試驗報告，恩沙替尼在系統(tǒng)性和顱內(nèi)疾病中均表現(xiàn)出優(yōu)于克唑替尼的療效，恩沙替尼可能為ALK 陽性NSCLC 患者提供新的一線選擇（mPFS：恩沙替尼25.8 個月vs.克唑替尼12.7 個月；ORR：恩沙替尼75%vs.克唑替尼67%）[16]。

此外恩沙替尼對于腦轉(zhuǎn)移有很好的預(yù)防和治療作用。隨著ALK-TKI 的不斷開發(fā)和臨床應(yīng)用，ALK 陽性NSCLC 患者的PFS 明顯改善。但ALK 陽性患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)進(jìn)展是ALK 陽性NSCLC 患者治療失敗的重要原因，有10%～30%的NSCLC 患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。與克唑替尼比較，第二代ALK-TKIs（阿來替尼、布加替尼、色瑞替尼和恩沙替尼）的顱內(nèi)控制效果更好。其中恩沙替尼顱內(nèi)ORR 為63.6%～70.0%，顱內(nèi)疾病控制率為98%～100%[11]。在Ⅲ期臨床試驗中，對于腦轉(zhuǎn)移患者，恩沙替尼組顱內(nèi)有效率為63.6%，克唑替尼組顱內(nèi)有效率為21.1%，接受恩沙替尼治療患者12 個月的復(fù)發(fā)率要比接受克唑替尼患者低得多[16]。

3.2 恩沙替尼的臨床療效

目前未見恩沙替尼系統(tǒng)性研究的文獻(xiàn)報道，大多為恩沙替尼的臨床病例分析。恩沙替尼聯(lián)合化療（培美曲塞加卡鉑）治療ALK 陽性NSCLC 伴腦轉(zhuǎn)移患者，該患者在恩沙替尼治療下獲得了29 個月的無進(jìn)展生存期（mPFS 為25.8 個月），且對于腦轉(zhuǎn)移也有良好的治療效果[17]。恩沙替尼也可以應(yīng)用于可切除的ALK 陽性NSCLC 中的輔助靶向治療，EML4-ALK 融合突變的患者接受恩沙替尼新輔助治療5 個月，隨后通過單門胸腔鏡手術(shù)和恩沙替尼輔助治療成功進(jìn)行了肺葉切除術(shù)[18]。

在一線靶向藥發(fā)生耐藥性后，恩沙替尼可以作為二線藥物治療NSCLC 患者。一位64 歲Ⅰa 期肺腺癌男性患者使用伊可替尼后發(fā)生耐藥性，改用奧希替尼和恩沙替尼聯(lián)合治療后取得滿意的效果[19]。當(dāng)克唑替尼發(fā)生耐藥性或者腦轉(zhuǎn)移后，恩沙替尼可以彌補克唑替尼對于大腦滲透性差等缺點，是二線藥物的良好選擇。紋狀體蛋白（striatin，STRN）-ALK 融合患者經(jīng)克唑替尼治療18 個月后，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，同時血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平也升高至41.19 ng/ml。后選用恩沙替尼作為二線治療，2 個月后，患者腦轉(zhuǎn)移消失，血清CEA 水平降至9.60 ng/ml[20]；LINC01923-ALK 融合突變的肺腺癌患者使用克唑替尼治療1 周，出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)，改用恩沙替尼替代二線治療后，患者原發(fā)部位部分緩解，腦轉(zhuǎn)移部位完全緩解，PFS＞6 個月[21]。EML4-ALK 融合突變的肺腺癌患者接受阿來替尼治療后副作用大或產(chǎn)生耐藥性，改用恩沙替尼治療效果良好且副作用很小，如1 例56 歲的Ⅳ期肺腺癌男性經(jīng)阿來替尼治療后，發(fā)生4級高膽紅素血癥，后改用恩沙替尼治療，3 個月后患者腫瘤縮小，病情總體穩(wěn)定，膽紅素?zé)o異常[22]；同樣，1 例患有獲得性ALK 耐藥突變的女性肺腺癌患者，改用恩沙替尼治療僅20 d 后，癥狀就明顯改善，3 個月后隨訪圖像未觀察到進(jìn)一步的腦轉(zhuǎn)移[23]。因此恩沙替尼可能為ALK-TKI 耐藥患者，提供新的治療策略。

恩沙替尼對于其他罕見ALK 融合突變也有治療作用。RSRC1-ALK 融合突變患者接受恩沙替尼治療后至少24 個月處于無進(jìn)展生存狀態(tài)，且未出現(xiàn)并發(fā)癥[24]。GCC2-ALK 融合患者臨床獲益持續(xù)11 個月以上，無明顯副作用[25]。此外，恩沙替尼在肺鱗狀細(xì)胞癌患者中仍有效，患者為73 歲女性，存在EML4-ALK和TP53 共突變，恩沙替尼治療后癥狀為部分緩解，PFS為19 個月，此病例是恩沙替尼一線靶向治療創(chuàng)造了有文獻(xiàn)報道以來ALK 突變肺鱗癌患者治療最長的PFS[26]。

多項網(wǎng)絡(luò)meta 分析也表明，與第一代ALK-TKI（克唑替尼）比較，恩沙替尼表現(xiàn)良好；與同代ALKTKI（阿來替尼、布加替尼和色瑞替尼）比較，恩沙替尼同樣脫穎而出。恩沙替尼也可能更適合中國ALK 陽性NSCLC 患者[27-32]。

3.3 安全性評價

總體來說，恩沙替尼整體安全性較強(qiáng)，主要不良反應(yīng)有皮疹、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高、瘙癢、便秘等[31]。與其他ALK-TKIs 比較，恩沙替尼對于胃腸道不良反應(yīng)的頻率較低。當(dāng)恩沙替尼與食物搭配服用時，惡心、嘔吐可以得到緩解。與布加替尼或色瑞替尼比較，恩沙替尼報告的腹瀉病例較少；色瑞替尼經(jīng)常發(fā)生嘔吐，但只有1/4 的恩沙替尼患者觀察到嘔吐。對于早期肺毒性，在恩沙替尼治療的病例中未觀察到[10]。

Ⅰ期臨床試驗中恩沙替尼的副作用發(fā)生率為皮疹（50%）、惡心（25%）和疲勞（20%）[13]。6 名健康男性受試者服用恩沙替尼后，其中4 名受試者發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，包括γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶或甘油三酯水平升高、BLD-U 陽性、咳嗽、惡心和牙齦出血，但所有不良反應(yīng)的強(qiáng)度均為1 級輕度，受試者在研究結(jié)束時無需任何藥物治療即可恢復(fù)[9]。在國內(nèi)開展的Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，160 例患者中有145 例至少發(fā)生一次與治療相關(guān)的不良事件，主要為1 級或2 級。最常見的治療相關(guān)不良事件有皮疹（56%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶濃度升高（46%）和谷草轉(zhuǎn)氨酶濃度升高（41%）[11]。

此外，適當(dāng)減少恩沙替尼劑量可緩解患者的不良反應(yīng)。采用恩沙替尼225 mg 治療的患者，出現(xiàn)Ⅲ級皮疹；當(dāng)恩沙替尼減藥至125 mg 時，減藥2 周后，面部及四肢皮疹逐漸消失[25]。ALK-TKIs 在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時也會產(chǎn)生相關(guān)心臟毒性，進(jìn)而引發(fā)心律失?；蛐呐K不適。臨床研究顯示，恩沙替尼致心律失常的總體不良反應(yīng)發(fā)病率為5.9%；致心臟不適總體不良反應(yīng)發(fā)生率為1.7%[7]。

4 耐藥機(jī)制

患者目前在臨床上受益于各種ALK-TKI 的治療，但這些都不能抑制耐藥突變的發(fā)生。每種TKI 可以靶向不同的致癌驅(qū)動因素，這些驅(qū)動因素可以影響通過繼發(fā)性突變或旁路機(jī)制發(fā)生治療耐藥的可能性。目前已知的恩沙替尼耐藥靶點如下：ROS1、MET、SLK、AXL、LTK、ABL1 和EPHA2[33]。

研究表明，14.2%的患者在接受恩沙替尼治療時發(fā)生耐藥性突變其中最常見為G1269A（6.6%），其次為G1202R（2.8%）[34]。1 例53 歲肺腺癌男性患者接受恩沙替尼治療5 個月后出現(xiàn)耐藥性突變，其突變位點為ALK I1171N 和G1202R[35]。關(guān)于逆轉(zhuǎn)恩沙替尼耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白直接降低了恩沙替尼的細(xì)胞內(nèi)積累，從而降低了該藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性，使用P-糖蛋白抑制劑tariquidar 治療可以顯著逆轉(zhuǎn)恩沙替尼的耐藥性[36]。此外，也有專家預(yù)測FMS 樣的酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）抑制劑吉瑞替尼對恩沙替尼的耐藥突變具有活性[37]。

5 成本-有效性分析

盡管各種進(jìn)口ALK-TKIs 已被推薦用于中國晚期ALK 陽性NSCLC 患者，其高昂的成本仍阻礙了中國患者使用它們的迫切需要，因此亟需價格合理的ALK-TKIs 供大多數(shù)中國人使用。近年來，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，恩沙替尼是一種具有良好成本效益的選擇，也是色瑞替尼和布加替尼的主要替代品。盡管勞拉替尼和阿來替尼在延長生存期方面具有優(yōu)勢，但它們的巨大成本使其成本效益低于恩沙替尼[38]。與克唑替尼比較，恩沙替尼的成本更低且效用更高。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，恩沙替尼組方案具有成本-效果的概率為100%，為絕對優(yōu)勢方案[39-41]。因此，對于中國晚期ALK 陽性NSCLC 患者，恩沙替尼與其他ALK-TKI 比較更加經(jīng)濟(jì)有效。

6 總結(jié)與展望

隨著分子靶向治療的全面展開，腫瘤治療己經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)化時代。在ALK 陽性NSCLC 領(lǐng)域，以恩沙替尼為代表的ALK-TKIs 可能為廣大患者帶來巨大生存獲益。本綜述可以看出，恩沙替尼有很好的藥代動力學(xué)和安全性特征；多項臨床試驗和多個臨床病例也證明其治療ALK 陽性NSCLC 的效果；通過經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，恩沙替尼經(jīng)濟(jì)有效，可能會減輕患者的就醫(yī)壓力。但目前恩沙替尼在中國的研究尚在起步階段，期待更多針對中國患者的大樣本量臨床數(shù)據(jù)。

未來還應(yīng)對相關(guān)耐藥機(jī)制和不良反應(yīng)深入研究，同時加強(qiáng)多學(xué)科緊密合作，在靶向治療基礎(chǔ)上探索更多聯(lián)合治療方式，如化療失敗和克唑替尼治療后進(jìn)展的恩沙替尼序貫問題、聯(lián)合免疫治療及聯(lián)合放療等，更好地為NSCLC 患者服務(wù)。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。