腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)(RDN)有望成為難治性高血壓的有效治療選擇

司思,那開憲（.北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 00025;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院,北京 00020）

高血壓是臨床常見的慢性病，也是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，已然成為嚴(yán)重威脅人類健康、帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的全球性公共衛(wèi)生問題。目前我國(guó)成年人高血壓患病人數(shù)約為2.567億，總體年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為27%，其中男性高血壓患病率約為30%，女性約為24%。我國(guó)高血壓診斷率為52%，治療率為39%，治療達(dá)標(biāo)率僅為16%。高血壓診斷率、治療率及達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平。在血壓不達(dá)標(biāo)的患者中，難治性高血壓患者是重要的組成部分，其靶器官損害風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差，是高血壓管理的重中之重。

近年來(lái)，盡管高血壓治療藥物更新較快，但是對(duì)難治性高血壓控制效果仍然有限。近十余年，隨著腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)（RDN）技術(shù)的不斷發(fā)展，RDN確實(shí)給高血壓治療提供了一個(gè)新的重要選擇，成為了繼改善生活方式和藥物治療之后的第三種選擇。

病例

路先生，56歲，發(fā)現(xiàn)高血壓20年，父母親均罹患高血壓。路先生于20年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)高血壓（150/90mmHg），因無(wú)任何癥狀，未行任何檢查及治療。10年后因工作忙碌常常感到頭暈、頸項(xiàng)不適，到醫(yī)院檢查后，診斷為原發(fā)性高血壓、高脂血癥，醫(yī)生給予其拜新同30mg/d、舒降之20mg/d治療。路先生服用后血壓、血脂控制滿意。5年前路先生無(wú)明顯原因感到頸項(xiàng)不適伴頭沉，到醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)血壓160/110mmHg，低密度脂蛋白膽固醇高，醫(yī)生給予拜新同、海捷亞及阿托伐他汀治療，前5個(gè)月血壓得以控制，但之后路先生又無(wú)明顯原因感到頭沉、頭暈，測(cè)量血壓170/100mmHg，醫(yī)生給予拜新同30mg/bid、厄貝沙坦75mg/d、富馬酸比索洛爾2.5mg/d、吲達(dá)帕胺2.5mg/d，血壓起初控制滿意。4個(gè)月后，路先生因與他人生氣后感到頭暈、頭沉、走路不穩(wěn)，立即到醫(yī)院就診，檢查血壓為170/110mmHg，醫(yī)生建議其到安貞醫(yī)院高血壓科門診進(jìn)一步診治。經(jīng)檢查排除繼發(fā)性高血壓，因該患者白天及夜間血壓均高，考慮為難治性高血壓、高脂血癥。給予拜新同30mg/bid，富馬酸比索洛爾2.5mg/d，厄貝沙坦氫氯噻嗪150mg/12.5mg，一日兩次，一次一片，鹽酸特拉唑嗪2mg/d。服藥后路先生血壓控制在140-150mmHg/90-100mmHg，其常常感到乏力、頭暈、頭沉。兩年前，因血壓不能夠達(dá)標(biāo)，更換多種降壓藥物，血壓仍在140-160mmHg/90-100mmHg，醫(yī)生建議路先生行腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)（RDN）治療。為此，路先生及其家屬走訪多家醫(yī)院，多名專家一致認(rèn)為路先生應(yīng)該嘗試這一項(xiàng)技術(shù)。于是路先生在2021年10月9日實(shí)施RDN，手術(shù)十分成功。術(shù)后血壓138mmHg/84mmHg，術(shù)后一周血壓波動(dòng)在138-150mmHg/80-90mmHg，給予絡(luò)活喜5mg/d，血壓控制在130mmHg/80mmHg左右。術(shù)后一年血壓在130-140mmHg/80-90mmHg，以?shī)W美沙坦氫氯噻嗪替換絡(luò)活喜后血壓控制滿意。術(shù)后兩年來(lái)服用奧美沙坦氫氯噻嗪血壓達(dá)標(biāo)，患者無(wú)任何不適。

什么是難治性高血壓

難治性高血壓患者約占高血壓患者的5%-30%，繼發(fā)性高血壓中難治性高血壓患者約占10%-30%，難治性高血壓患者心梗、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)較普通高血壓患者高出2-6倍。

我國(guó)高血壓指南將難治性高血壓定義為：在改善生活方式基礎(chǔ)上，應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）至少治療4周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)）血壓值仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)。

ISH全球高血壓實(shí)踐指南（2020版）中將難治性高血壓定義為：在應(yīng)用了最佳劑量（或最大耐受劑量）的3種或3種以上降壓藥（包括1種利尿劑），并且排除了假性難治性高血壓（血壓測(cè)量不準(zhǔn)確、白大衣效應(yīng)、依從性差和降壓治療方案選擇不佳）、藥物導(dǎo)致的高血壓和繼發(fā)性高血壓后，坐位診室血壓仍然＞140/90mmHg。

什么是腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)

交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活在高血壓的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，也是治療高血壓的重要干預(yù)靶點(diǎn)之一。腎交感神經(jīng)系統(tǒng)包括傳入和傳出神經(jīng)，主要位于腎動(dòng)脈外膜，伴隨腎動(dòng)脈走行。腎臟在交感神經(jīng)過(guò)度激活中扮演重要角色，它不僅接受交感神經(jīng)支配，還可促進(jìn)交感神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步激活。腎臟傳入感覺神經(jīng)，在病理?xiàng)l件下，激活的信號(hào)傳遞至大腦的交感調(diào)節(jié)中樞，導(dǎo)致交感中樞傳出至外周血管、心臟、腎臟等各個(gè)效應(yīng)器官的交感活動(dòng)增加，引起廣泛性、全身性的交感過(guò)度激活和血壓升高。腎臟傳出交感神經(jīng)激活導(dǎo)致腎血流量減少以及水鈉排泄下降，腎素釋放增多，進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。因此，阻斷腎臟傳入感覺神經(jīng)能夠降低中樞到外周的交感活性，破壞傳出交感神經(jīng)能影響腎臟對(duì)水鈉的重吸收等，這些都有利于治療高血壓。

腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，通過(guò)在腎動(dòng)脈內(nèi)膜行導(dǎo)管消融，經(jīng)皮穿刺將射頻消融導(dǎo)管送入兩側(cè)腎動(dòng)脈內(nèi)，控制導(dǎo)管上的電極釋放射頻能量，選擇性地阻斷腎動(dòng)脈壁上交感神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能，阻滯傳出和傳入纖維，降低腎動(dòng)脈交感神經(jīng)活性，阻斷交感神經(jīng)過(guò)度興奮，從而達(dá)到降低血壓的臨床治療效果。術(shù)后消融導(dǎo)管即刻撤出體外，無(wú)需留置任何器械在體內(nèi)。

指南推薦腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)治療高血壓適宜人群

以往指南推薦RDN僅適用于難治性高血壓，近些年來(lái)RDN適用范圍有所擴(kuò)大。亞洲高血壓RDN聯(lián)盟共識(shí)聲明推薦以下患者可進(jìn)行RDN治療：亞洲高血壓患者，包括頑固性高血壓患者；未控制的隱匿性高血壓患者；不受控制的高血壓和已確診的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ㄗ渲?、冠狀動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈夾層等）和心力衰竭患者；不耐受或不依從降壓藥物治療的患者；合并未控制的高血壓、較低的脈壓（＜10mmHg）或24小時(shí)動(dòng)態(tài)心率增加（＞74次/分）的患者。

中國(guó)臺(tái)灣心臟病學(xué)會(huì)（TSOC）和臺(tái)灣高血壓學(xué)會(huì)（THS）聯(lián)合發(fā)表的《2022年臺(tái)灣高血壓指南》共識(shí)聲明指出，RDN不應(yīng)只被認(rèn)為是難治性高血壓患者的降壓選擇。對(duì)于高血壓引起靶器官損傷或心血管事件、藥物不耐受、依從性差、繼發(fā)性高血壓治療3個(gè)月仍無(wú)法控制的高血壓患者，RDN可作為一種降壓治療選擇。

2023年歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓委員會(huì)和歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會(huì)（EAPCI）關(guān)于RDN在成人高血壓管理中的應(yīng)用的臨床共識(shí)聲明提出：RDN可以考慮在符合以下條件的難治性高血壓患者中應(yīng)用：①診間血壓≥140/90mmHg；24小時(shí)動(dòng)態(tài)平均血壓≥130mmHg或者日間平均血壓＞135mmHg；服用≥3種降壓藥；eGFR≥40ml/min/1.73m2。②通過(guò)共同的商討決策，RDN可以作為無(wú)法耐受長(zhǎng)期降壓藥物治療患者的選擇。③在綜合考慮高血壓靶器官損害、心血管并發(fā)癥等因素的整體心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者更傾向于進(jìn)行RDN治療。

2023中國(guó)高血壓防治指南證明了RDN治療高血壓的有效性與安全性，要在繼發(fā)性高血壓鑒別診斷與治療的基礎(chǔ)上，考慮開展RDN。對(duì)于排除繼發(fā)病因，藥物難以控制血壓的心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者，以及藥物依從性差的高血壓患者，可以考慮開展RDN。

腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)治療高血壓手術(shù)的主要風(fēng)險(xiǎn)

通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)可知，RDN手術(shù)主要的風(fēng)險(xiǎn)包括：①與其他經(jīng)股動(dòng)脈途徑介入治療相似的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，如血腫、動(dòng)靜脈瘺、動(dòng)脈瘤、夾層及穿孔等；②腎動(dòng)脈射頻消融相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，如疼痛、腎動(dòng)脈痙攣、血腫、狹窄、閉塞及穿孔等；③麻醉藥物及造影劑過(guò)敏等風(fēng)險(xiǎn)。

腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)治療高血壓臨床效果

SPYRAL HTN-OFF MED Pilot研究、SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究、Global Symplicity Registry（GSR）等研究均以真實(shí)數(shù)據(jù)證實(shí)了無(wú)論是否聯(lián)合藥物治療，RDN均能持續(xù)降低各種高血壓患者的血壓水平，且無(wú)其他明顯并發(fā)癥的發(fā)生。臨床研究表明，RDN可顯著減少腎臟與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的傳導(dǎo)，降低中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出，從而使外周血管阻力不再增加，達(dá)到降壓效果，RDN可持續(xù)降低收縮壓長(zhǎng)達(dá)三年。RDN可有效幫助藥物依從性差的高血壓患者穩(wěn)定血壓，或優(yōu)于半衰期較短的降壓藥物，且有效保障患者在夜間或清晨等“高危時(shí)刻”降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)RDN術(shù)后三年患者血壓控制在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間逐年增加。2021年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）關(guān)于RDN的立場(chǎng)文件指出，RDN是一種耐受性良好、降壓作用持久的血管內(nèi)介入治療方式，應(yīng)被視為一種降壓治療選擇，可降低血壓并有助于改善高血壓患者的心血管預(yù)后。2023中國(guó)高血壓防治指南也指出，RDN應(yīng)被視為難治性高血壓或繼發(fā)性高血壓降壓治療選擇。

RDN有望成為慢性心力衰竭治療的一種選擇

RDN技術(shù)已經(jīng)經(jīng)歷了10多年的發(fā)展，隨著RDN技術(shù)的進(jìn)展，研究表明RDN不僅能有效、安全地應(yīng)用于高血壓治療，還能夠治療慢性心力衰竭。臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者存在交感神經(jīng)過(guò)度激活。交感神經(jīng)激活是導(dǎo)致心力衰竭的重要的始動(dòng)因素和促發(fā)因素，降低交感神經(jīng)的興奮性一直是改善心功能、治療心力衰竭的關(guān)鍵。去甲腎上腺素水平增高或心臟及腎臟中去甲腎上腺素溢出是交感神經(jīng)激活的重要表現(xiàn)，血液循環(huán)中兒茶酚胺濃度增加，大量?jī)翰璺影丰尫?，心肌?xì)胞中β腎上腺素受體表達(dá)下調(diào)，是引起心臟及血管重構(gòu)的重要因素。在早期可增加心肌收縮力及心臟功能，但持續(xù)升高的去甲腎上腺素可導(dǎo)致心率增快、血壓升高、心臟負(fù)荷加重，并介導(dǎo)RAAS活性增加，心臟重構(gòu)，左室肥厚，心肌及心臟外基質(zhì)纖維化，心臟擴(kuò)大，從而導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙。而RDN阻斷交感神經(jīng)后，兒茶酚胺類物質(zhì)釋放減少，從而使心衰期間下調(diào)的β腎上腺素受體表達(dá)上調(diào)，以適應(yīng)阻斷的交感神經(jīng)活性。

首次對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行RDN的安全性研究發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后心力衰竭患者自覺癥狀及運(yùn)動(dòng)耐量改善，半年后6min步行試驗(yàn)距離較術(shù)前明顯增加，患者治療心力衰竭的藥物有不同程度的減少，RDN對(duì)心力衰竭患者血壓影響較小，初步證實(shí)了RDN在改善慢性心力衰竭患者中的安全性及有效性。在隨后的幾項(xiàng)小樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，與對(duì)照組相比，RDN治療可降低HFrEF患者血漿NT-proBNP水平、增加LVEF、降低左室收縮末內(nèi)徑、改善紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、改善6min步行試驗(yàn)結(jié)果及血壓水平。

RDN治療心力衰竭長(zhǎng)期的有效性以及對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響還需更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。目前的研究證據(jù)展示出RDN有望成為治療心力衰竭的一種新的介入治療手段。

腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)面臨的問題

基于眾多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，RDN是一種安全有效的降壓方法，值得在臨床上予以進(jìn)一步推廣應(yīng)用。盡管多項(xiàng)研究顯示RDN安全且有效，但對(duì)于臨床應(yīng)用仍存在一些需要改進(jìn)的問題。

首要問題是消融降壓應(yīng)答率不高。根據(jù)近期發(fā)表的研究結(jié)果，以血壓下降5mmHg為標(biāo)準(zhǔn)，消融降壓的應(yīng)答率為64%；若以下降10mmHg為標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)答率可能低于50%。其次是在對(duì)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)刺激時(shí)，某些位置受到刺激后血壓升高，某些位置刺激后無(wú)變化或降低，即熱點(diǎn)和冷點(diǎn)問題。臨床上發(fā)現(xiàn)并非所有的神經(jīng)都分布于腎動(dòng)脈主干，73%的右腎和53%的左腎存在繞開主干進(jìn)入腎臟的神經(jīng)，因此，若只對(duì)主干消融可能無(wú)法消融到腎神經(jīng)和熱點(diǎn)。

上述是當(dāng)前腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融術(shù)所面臨的主要問題，還有一些其他問題，如：術(shù)中采取什么方法能夠保證導(dǎo)管頭端固定而不會(huì)發(fā)生漂移，術(shù)中麻醉的選擇能否影響手術(shù)效果，如何對(duì)RDN技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化等，這些問題中提高降壓效能以及減少無(wú)應(yīng)答患者比例是亟待解決的問題。