納布啡聯合舒芬太尼對腹腔鏡結直腸癌手術患者術后鎮(zhèn)痛效果及應激反應的影響*

閆云，徐利，楊明全

（自貢市第一人民醫(yī)院 麻醉科，四川 自貢 643000）

結直腸癌是消化系惡性腫瘤之一，我國結直腸癌的發(fā)病率在全球位居第二，死亡率位居第五[1]。受我國人口老齡化加劇和飲食結構變化等因素影響，結直腸癌的發(fā)病率呈逐步升高的趨勢。隨著醫(yī)療設備的創(chuàng)新和技術的發(fā)展，外科手術得到了廣泛的應用，臨床中對結直腸癌的治療，主要以手術方式為主。腹腔鏡結直腸癌手術已廣泛應用于臨床，但術后疼痛仍是影響患者術后恢復的關鍵因素。術后疼痛來源于機械性損傷和術后神經異位兩個方面，均由炎癥反應引起[2]。若術后不及時鎮(zhèn)痛，會導致患者呼吸紊亂、血壓升高和心率過快等不良反應，影響術后恢復[3]。因此，術后積極鎮(zhèn)痛對促進患者恢復意義重大。舒芬太尼是目前最常用的μ受體激動型強效阿片類鎮(zhèn)痛藥，具有持久、強效的鎮(zhèn)痛能力，但其持續(xù)鎮(zhèn)靜能力較差，內臟鎮(zhèn)痛能力弱，易引起呼吸抑制等不良事件。而納布啡在發(fā)揮κ受體激動作用的同時，還可以拮抗部分舒芬太尼μ受體作用，從而達到鎮(zhèn)痛協(xié)同和副作用減少的目的。有研究[4]表明，納布啡具有較好的內臟鎮(zhèn)痛效果。本研究使用納布啡聯合舒芬太尼，作用于腹腔鏡結直腸癌手術患者，旨在分析其術后鎮(zhèn)痛效果及對患者應激反應的影響，以期為腹腔鏡結直腸癌術后鎮(zhèn)痛提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年8月—2022年4月于本院行腹腔鏡結直腸癌手術的患者86例，依照鎮(zhèn)痛方案，將其分為實驗組（43例）和對照組（43例）。對照組給予舒芬太尼鎮(zhèn)痛，實驗組給予納布啡+舒芬太尼鎮(zhèn)痛。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

納入標準：明確診斷為結直腸癌[5]，且有手術指征者；ASA分級為Ⅰ級或Ⅱ級；在本院行腹腔鏡手術者；年齡40～65歲；自愿簽署本研究知情同意書者。排除標準：合并相關藥物過敏史；有凝血功能障礙者；合并心、肝和腎等臟器功能不全者；合并其他惡性腫瘤者；術前經歷放、化療和免疫治療者；有麻醉藥物依賴史或易成癮者；有支氣管哮喘史；有精神障礙，交流困難者。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前6 h禁食禁飲，完成腸道準備工作。開通靜脈通道后，實時監(jiān)測經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、血壓和心電圖等各項生命體征。緩慢地依次靜脈推注咪達唑侖注射液（生產廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990027，規(guī)格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（生產廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054172，規(guī)格：2 mL∶100 μg）0.5 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨注射液（生產廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20203696，規(guī)格：5 mL∶10 mg）0.15 mg/kg和丙泊酚乳狀注射液（生產廠家：西安力邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H19990282，規(guī)格：20 mL∶0.2 g）1.00～2.00 mg/kg。麻醉起效后，行機械通氣，通氣頻率10～14次/min，潮氣量8～10 mL/kg，二氧化碳分壓35～45 mmHg，吸呼比1.0∶1.5，SpO2維持在98%以上。

1.2.2 術中麻醉維持 吸入1.5%～2.0%七氟醚維持麻醉深度，枸櫞酸舒芬太尼、苯磺順阿曲庫銨和丙泊酚維持鎮(zhèn)痛和肌松要求，鎮(zhèn)痛和肌松藥在術畢前30 min停止使用。拔管后，轉入麻醉觀察室，通過患者自控鎮(zhèn)痛泵靜脈鎮(zhèn)痛。對照組給予2.0 μg/kg枸櫞酸舒芬太尼和生理鹽水（100 mL），實驗組在對照組基礎上聯合納布啡（生產廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20130127，規(guī)格：2 mL∶20 mg）進行鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵背景輸注劑量0.5 mL/h，單次量2 mL，鎖定時間10 min。靜脈泵注納布啡1.5 mg/kg，設置15 min輸注完畢。

1.3 觀察指標

1.3.1 麻醉相關情況 包括：術后下床時間、自控鎮(zhèn)痛次數和補救鎮(zhèn)痛次數[術后視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）3分以上，靜脈給予補救鎮(zhèn)痛]。

1.3.2 鎮(zhèn)靜程度 包括：術后1、6、12、24和48 h VAS和Ramsay鎮(zhèn)靜評分。

1.3.3 血清疼痛介質指標和應激反應指標 采集術后1、6、12、24和48 h的外周靜脈血3 mL，用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清P物質（substance P，SP）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、血清皮質醇（cortisol，Cor）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和超敏-C反應蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等水平。

1.3.4 胃腸功能恢復情況 包括：術后首次排氣時間、首次排便時間和腸鳴音出現時間等。

1.3.5 術后不良反應 術后48 h內不良反應發(fā)生情況。包括：呼吸抑制、惡心嘔吐、眩暈、嗜睡和瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計學方法

選用SPSS 25.0軟件對數據進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較，行獨立樣本t檢驗，組內比較，行配對樣本t檢驗，重復測量計量資料比較，行重復測量方差分析；計數資料以例（%）表示，比較行χ2檢驗或校正χ2檢驗。自控鎮(zhèn)痛次數不滿足正態(tài)分布，以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，行Mann-WhitneyU檢驗。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者麻醉相關情況比較

兩組患者術后自控鎮(zhèn)痛次數、首次下床時間和補救鎮(zhèn)痛數比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者麻醉相關情況比較Table 2 Comparison of anaesthesia related information between the two groups

2.2 兩組患者鎮(zhèn)靜程度比較

兩組患者VAS和Ramsay鎮(zhèn)靜評分時間效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間與時間交互效應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。在術后1～48 h中，兩組患者VAS先升高后降低，術后1和6 h，兩組患者VAS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），術后12、24和48 h，相較于對照組，實驗組VAS明顯降低（P＜ 0.05）；術后1和6 h，實驗組Ramsay鎮(zhèn)靜評分低于對照組（P＜ 0.05），術后12、24和48 h，兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者鎮(zhèn)靜程度比較（分，±s）Table 3 Comparison of level of sedation between the two groups（points，±s）

表3 兩組患者鎮(zhèn)靜程度比較（分，±s）Table 3 Comparison of level of sedation between the two groups（points，±s）

注：1）與術后1 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；2）與術后6 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；3）與術后12 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；4）與術后24 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；VAS：F組間=21.30，P組間=0.000，F時間=10.24，P時間=0.000，F交互=0.77，P交互=0.542；Ramsay：F組間=12.32，P組間=0.000，F時間=11.16，P時間=0.000，F交互=0.68，P交互=0.605。

2.3 兩組患者術后不同時點血清疼痛介質指標水平比較

兩組患者SP和PGE2時間效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間與時間交互效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。術后兩組患者不同時點血清SP和PGE2水平先升高后降低，術后6、12和24 h，實驗組血清SP和PGE2水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者術后不同時點血清疼痛介質指標水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum pain mediator levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

表4 兩組患者術后不同時點血清疼痛介質指標水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum pain mediator levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

注：1）與術后1 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；2）與術后6 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；3）與術后12 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；4）與術后24 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；SP：F組間=203.71，P組間=0.000，F時間=46.91，P時間=0.000，F交互=7.66，P交互=0.000；PGE2：F組間=17.06，P組間=0.000，F時間=109.38，P時間=0.000，F交互=3.86，P交互=0.004。

2.4 兩組患者術后不同時點血清應激反應指標水平比較

兩組患者NE、Cor、TNF-α和hs-CRP時間效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），組間與時間交互效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。術后兩組患者不同時點血清NE、Cor、TNF-α和hs-CRP水平先升高后降低。術后1和48 h，兩組患者血清Cor水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），術后6、12和24 h，實驗組血清Cor水平明顯低于對照組（P＜ 0.05）；術后1 h，兩組患者血清NE、TNF-α和hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），術后6、12、24和48 h，實驗組血清NE、TNF-α和hs-CRP水平明顯低于對照組（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者術后不同時點血清應激反應指標水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum stress response index levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

表5 兩組患者術后不同時點血清應激反應指標水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum stress response index levels between the two groups at different time points after surgery（±s）

注：1）與術后1 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；2）與術后6 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；3）與術后12 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；4）與術后24 h比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）；NE：F組間=125.79，P組間=0.000，F時間=181.83，P時間=0.000，F交互=17.72，P交互=0.000；Cor：F組間=52.18，P組間=0.000，F時間=131.68，P時間=0.000，F交互=14.02，P交互=0.000；TNF-α：F組間=98.48，P組間=0.000，F時間=435.20，P時間=0.000，F交互=15.82，P交互=0.000；hs-CRP：F組間=111.31，P組間=0.000，F時間=746.39，P時間=0.000，F交互=22.77，P交互=0.000。

2.5 兩組患者術后胃腸功能恢復情況比較

兩組患者術后排氣時間、排便時間和腸鳴音出現時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者術后胃腸功能恢復情況比較（±s）Table 6 Comparison of postoperative gastrointestinal function recovery between the two groups（±s）

表6 兩組患者術后胃腸功能恢復情況比較（±s）Table 6 Comparison of postoperative gastrointestinal function recovery between the two groups（±s）

2.6 兩組患者術后48 h內不良反應發(fā)生率比較

術后48 h內，對照組出現2例呼吸抑制，1例惡心嘔吐，2例瘙癢和1例嗜睡，實驗組出現1例惡心嘔吐和1例嗜睡，對照組不良反應總發(fā)生率為13.95%（6/43），與實驗組的4.65%（2/43）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。

3 討論

臨床中對于結直腸癌的首選治療方案是手術，相較于傳統(tǒng)的開腹手術，腹腔鏡技術具有創(chuàng)傷小、恢復快和保護周圍器官等優(yōu)勢，在臨床上應用廣泛。但腹腔鏡結直腸癌手術也會導致中重度疼痛，術后疼痛不僅給患者帶來痛苦，還會刺激交感神經興奮，引起機體呼吸、循環(huán)和內分泌發(fā)生改變，影響患者術后恢復[6]?；颊咝g后若長時間處于疼痛狀態(tài)，可能會導致抑郁、焦慮和失眠等不良狀況發(fā)生[7]。因此，如何制定腹腔鏡結直腸癌術后鎮(zhèn)痛方案，對提升患者舒適度和促進術后恢復，具有重要意義。

目前，臨床常規(guī)使用的術后鎮(zhèn)痛藥物以阿片類為主，舒芬太尼是與芬太尼結構相似的阿片類μ受體激動劑，具有較高的脂溶性和μ受體親和性，能夠更好地結合血漿蛋白，發(fā)揮強于芬太尼5～10倍的鎮(zhèn)痛能力[8]。有研究[8]表明，雖然舒芬太尼半衰期較短，但其中間代謝產物能夠發(fā)揮同劑量芬太尼的鎮(zhèn)痛效果，具有長效鎮(zhèn)痛作用。雖然通過激動μ受體，舒芬太尼可以發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效，但過強地激動μ受體，可能導致嘔吐、呼吸抑制和腸胃失調等副作用。國外有研究[9]表明，舒芬太尼能夠發(fā)揮良好的術后鎮(zhèn)痛效果，但其存在劑量依賴性。高劑量舒芬太尼刺激腦中樞迷走神經，會誘導不良反應的發(fā)生，低劑量舒芬太尼則鎮(zhèn)痛效力不足。納布啡是阿片類μ受體抑制劑和κ受體激動劑，其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當，半衰期為5 h[10]。激動κ受體發(fā)揮脊髓鎮(zhèn)痛作用，具有抑制內臟痛的效果[11]。本研究結果顯示，術后12、24和48 h，實驗組VAS明顯低于對照組，術后自控鎮(zhèn)痛次數和補救鎮(zhèn)痛數均少于對照組。進一步分析患者術后不同時點的血清疼痛介質指標水平，結果顯示：術后6、12和24 h，實驗組患者血清SP和PGE2水平均明顯低于對照組。提示：舒芬太尼聯合納布啡能協(xié)同發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，可明顯減輕術后創(chuàng)口疼痛和內臟痛。拮抗μ受體，一定程度上可減輕阿片類μ受體激動劑類藥物介導的不良反應。LIU等[12]研究顯示，二次剖宮產患者術后聯合使用納布啡和舒芬太尼，鎮(zhèn)痛效果顯著，可明顯減少術后自主按壓次數，降低呼吸抑制和低血壓等不良反應發(fā)生率。納布啡在抑制阿片類藥物誘導的瘙癢癥中，效果理想[13]。本研究結果顯示，實驗組術后48 h內不良反應發(fā)生率低，且無1例出現呼吸抑制和瘙癢。

氧化應激是術后疼痛的來源之一，通過介導交感神經興奮，促進兒茶酚胺釋放。有研究[14]表明，納布啡可通過下調NF-кB信號通路，抑制炎癥因子表達。納布啡通過阻斷創(chuàng)傷刺激引起的神經中樞敏感性，減輕術后炎癥反應，降低不良反應發(fā)生率[15]。hs-CRP是炎癥敏感因子，在機體組織損傷時大量分泌，促進炎癥反應進程。TNF-α為促炎因子，通過誘導巨噬細胞極化，分泌炎癥因子。NE和Cor可以反映出機體的應激狀態(tài)，測定其含量，能準確地反映術后氧化應激狀態(tài)[16]。本研究發(fā)現，相較于對照組，實驗組血清TNF-α、hs-CRP、NE水平在術后6～48 h均下降，Cor水平在術后6～24 h均下降。分析原因為：納布啡聯合舒芬太尼發(fā)揮的脊髓鎮(zhèn)痛作用，能夠抑制循環(huán)中NE和Cor水平，減少外周神經興奮傳導，納布啡阻斷神經敏感性，抑制炎癥信號傳導[17]，調節(jié)hs-CRP、TNF-α、NE和Cor表達水平。因此，納布啡聯合舒芬太尼的術后鎮(zhèn)痛作用，明顯優(yōu)于單獨使用舒芬太尼。

有研究[18]表明，舒芬太尼在體內易被代謝，其長效鎮(zhèn)靜作用較弱。本研究結果顯示，實驗組術后1和6 h Ramsay鎮(zhèn)靜評分低于對照組，表明：納布啡聯合舒芬太尼能夠增加腹腔鏡結直腸癌術后鎮(zhèn)靜效果。兩組患者術后胃腸功能比較，差異無統(tǒng)計學意義，表明：納布啡聯合舒芬太尼作用于術后鎮(zhèn)痛，不影響患者胃腸功能的恢復。

綜上所述，納布啡聯合舒芬太尼用于腹腔鏡結直腸癌手術患者術后鎮(zhèn)痛，效果顯著，可有效調節(jié)機體手術創(chuàng)傷后應激反應，不良反應較少，有利于患者術后恢復。但本研究設置的用藥劑量單一，且樣本量較小，存在局限性，有待進一步深入探究，進行佐證。