生物制劑與小分子藥物治療炎癥性腸病的研究進展

張晨怡，朱琴，鄭培奮

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江杭州 310013

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一類由環(huán)境、遺傳、免疫和微生物等多種因素共同作用引起的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）兩種亞型。截至2021 年，歐美國家IBD的患病人數(shù)最高達29.3/10 萬人年，遠高于亞洲國家；我國為1.74/10 萬人年，其中UC 為1.18/10 萬人年，CD 為0.4/10 萬人年[1]。因發(fā)病機制尚未完全明確，IBD 成為消化內(nèi)科研究的重難點之一。目前，IBD 的傳統(tǒng)治療藥物有5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類、免疫抑制劑等。這些藥物只起到緩解臨床癥狀的作用，無法阻止疾病惡化，臨床療效不佳，常引起病情反復(fù)，最終導(dǎo)致外科手術(shù)率上升等問題[2]。新型生物制劑與小分子藥物作用于IBD 的不同靶點，從根源上阻斷炎癥因子相關(guān)信號通路，控制腸道炎癥，促使黏膜愈合，改善IBD 患者的腸內(nèi)和腸外表現(xiàn)。

1 抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α單抗

1.1 英夫利昔（infliximab，IFX）單抗

IFX是一種人鼠嵌合體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1 單抗，由片段結(jié)晶區(qū)Fc 和片段抗原結(jié)合區(qū)Fab 組成。IFX 通過結(jié)合可溶性和跨膜性的TNF-α，誘導(dǎo)T 細胞凋亡，減少細胞因子的表達，從而發(fā)揮阻斷炎癥、誘導(dǎo)黏膜完全愈合、改善病情的作用[3]。1998 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)IFX 可用于中重度CD的治療。2006 年，美國FDA 批準(zhǔn)IFX 可用于兒童和青少年CD 的治療。2007 年，我國引進IFX 用于CD的治療；2019 年我國將IFX 的適應(yīng)證擴大到UC。IFX的常規(guī)用法是第0、2、6 周5mg/kg；每8 周靜脈輸注維持[4]。

IFX 具有誘導(dǎo)和緩解中重度UC 的作用。研究證實IFX 短期誘導(dǎo)和長期維持治療中重度CD 的有效性[5]；在ACCENT 試驗中，經(jīng)54 周IFX 治療后，36%的瘺管型CD 患者的瘺管完全閉合[6]。研究證實IFX對中重度CD 患兒具有安全性和有效性：第10 周時，IFX 組患兒的臨床反應(yīng)率和緩解率分別為88.4%和58.9%；54 周后，每8 周給藥組患兒的臨床反應(yīng)率和緩解率分別為63.5%、55.8%，每12 周給藥組患兒的臨床反應(yīng)率和緩解率為33.3%和23.5%[7]。IFX 對兒童和成人CD 患者的治療效果相當(dāng)[4]。在韓國的一項IFX 治療腔內(nèi)型和瘺管型CD 的研究中，共報告不良事件39 例，嚴(yán)重不良事件19 例，新發(fā)CD 相關(guān)并發(fā)癥34 例[8]。

1.2 阿達木（adalimumab，ADA）單抗

ADA 是一種全人源化抗TNF-α 單抗，其與IFX均能在體內(nèi)外誘導(dǎo)CD14+CD206+M2 型巨噬細胞形成，誘導(dǎo)細胞凋亡。2007 年，美國FDA 批準(zhǔn)ADA可用于成人CD 的治療；2012 年，批準(zhǔn)其可用于中重度UC 及兒童CD 的治療。2020 年，我國批準(zhǔn)其可用于成人CD 的治療。ADA 的用法是首劑160mg，2 周后80mg；每2 周40mg 皮下注射維持[4]。

ADA 對未暴露于IFX 的中重度CD 患者有誘導(dǎo)和維持緩解作用[9]。在CHARM Ⅲ期試驗中，第26周時ADA組緩解期隨機應(yīng)答者的比例顯著高于安慰劑組，第56 周時ADA 組（40mg 每隔一周/40mg 每周）的臨床緩解率為36%/41%，遠高于安慰劑組（12%），且瘺管閉合率高[10-11]。ADA 對伴有癥狀性小腸狹窄的CD 患者同樣有效，長期治療可減少手術(shù)的發(fā)生率[12]。ULTRA 1/2 試驗證實，ADA 對UC 患者誘導(dǎo)和長期維持緩解治療有效[13]。在CHARM 試驗開放標(biāo)簽誘導(dǎo)期間，共發(fā)生不良事件507 例（頭痛和惡心最常見），導(dǎo)致停藥54 例，嚴(yán)重不良事件45 例，感染130 例，嚴(yán)重感染10 例；雙盲期共發(fā)生不良事件451 例（CD 惡化、關(guān)節(jié)痛、鼻咽炎、頭痛、惡心、乏力、腹痛、發(fā)熱、上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)、尿路感染、流感、腹瀉和咽痛），導(dǎo)致停藥30 例，嚴(yán)重不良事件45 例，感染234 例，嚴(yán)重感染14 例[11]。

1.3 戈利木（golimumab，GLM）單抗

GLM 屬全人源化抗TNF-α 單抗。2013 年，美國FDA 批準(zhǔn)其可用于中重度UC 的治療。2017 年，我國批準(zhǔn)其可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的治療。GLM 的用法是首劑200mg，2 周后100mg；每4 周100mg 皮下注射維持[14]。

GLM 對中重度UC 患者具有誘導(dǎo)和維持緩解作用[15-16]。對一項納入意大利IBD 研究小組中的患者進行長達2 年的隨訪研究表明，在誘導(dǎo)有反應(yīng)的患者中，52.4%的患者在第54 周時有持續(xù)臨床反應(yīng)，23.1%的患者實現(xiàn)臨床緩解，36.9%的患者實現(xiàn)內(nèi)鏡下緩解，持續(xù)臨床反應(yīng)后無患者需行結(jié)腸切除術(shù)；該研究共報告不良事件26 例，其中感染8 例、機會性感染2 例、皮膚癥狀6 例、過敏反應(yīng)4 例、口腔尖銳濕疣1 例、基底細胞癌1 例，因不良事件停藥16 例[17]。

1.4 賽妥珠（certolizumab pegol，CZP）單抗

CZP 是一種不含F(xiàn)c 的聚乙二醇人源化單克隆抗體的抗原結(jié)合片段[18]。其與可溶性和跨膜性TNF-α結(jié)合后，因無法固定補體，在暴露核抗原時導(dǎo)致細胞凋亡。2008 年，美國FDA 批準(zhǔn)可用于CD 的治療。目前，國內(nèi)已經(jīng)上市。CZP 的用法是400mg 第0、2、4 周；每4 周皮下注射維持[19]。

一項Meta 分析研究顯示，CZP 組CD 患者的臨床反應(yīng)率和緩解率分別為 23.0%～63.0% 和14.0%～48.0%，CZP 可顯著提高患者的總體（誘導(dǎo)+維持治療）反應(yīng)率和緩解率[20]。在4 項研究的聯(lián)合分析中，CZP 組CD 患者第8 周時的臨床反應(yīng)率為40.2%，緩解率為26.9%[19]。在1 項CZP 治療5 種疾病的長期安全性研究中，CD 組患者共出現(xiàn)嚴(yán)重感染248 例，機會性感染12 例，惡性腫瘤32 例，主要心血管不良事件5 例、胃腸道穿孔12 例、新發(fā)或惡化牛皮癬1 例、靜脈血栓栓塞6 例、肺栓塞1 例[21]。

目前，臨床上抗TNF-α 單抗的應(yīng)用范圍最廣，但僅對約50%的IBD 患者有效，40%最初對治療有反應(yīng)的患者最終在1 年內(nèi)復(fù)發(fā)?？筎NF-α 抗體的產(chǎn)生等因素導(dǎo)致疾病緩解率降低并誘導(dǎo)不良反應(yīng)的發(fā)生，如常見或機會性感染、潛伏性結(jié)核病的重新激活、特定惡性腫瘤的潛在風(fēng)險增加等[22]。

2 整合素抑制劑

2.1 維得利珠（vedolizumab，VDZ）單抗

VDZ 是一種具有器官靶向性的人源化單抗，可選擇性地結(jié)合記憶T 淋巴細胞表面表達的α4β7整合素，阻斷上述細胞與黏膜地址素細胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1）之間的相互作用，抑制淋巴細胞向腸黏膜遷移和聚集，從而減輕腸道局部炎癥反應(yīng)[23]。2014 年，美國FDA 批準(zhǔn)其可用于UC、CD 的治療。2020 年，我國批準(zhǔn)其可用于UC、CD 的治療。VDZ的用法是300mg 第0、2、6 周；每8 周靜脈輸注維持[4]。

在GEMINI1 試驗中，未暴露于TNF-α 抑制劑的UC 患者第6 周時，VDZ 組的臨床反應(yīng)率和黏膜愈合率分別為53.1%和49.2%，第52 周時緩解率和黏膜愈合率分別為46.9%和60.0%；而暴露于TNF-α抑制劑的UC 患者在第6 周時，VDZ 組的臨床反應(yīng)率和黏膜愈合率為39.0%和30.5%，52 周時緩解率和黏膜愈合率分別為36.1%和44.6%，均顯著高于安慰劑組[24]。另一項多中心回顧性研究證實，VDZ 對UC患者具有長期緩解作用，且曾暴露于TNF-α 抑制劑會降低VDZ 的有效性[25]。GEMINI 2/3 研究表明，VDZ 對CD 患者的誘導(dǎo)緩解治療具有統(tǒng)計學(xué)意義，且未暴露于TNF-α 抑制劑患者的緩解率更高[26-27]。GEMINI1 試驗中，VDZ 組共發(fā)生不良事件461 例（UC 加重、鼻咽炎、頭痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、乏力、惡心、咳嗽、口咽疼痛、支氣管炎），嚴(yán)重不良事件75 例，嚴(yán)重感染4 例。暴露于TNF-α 抑制劑發(fā)生的不良事件更多[24]。GEMINI 1、2、3 的安全性基本一致。

2.2 那他珠（natalizumab，NAT）單抗

NAT通過抑制整合素α4β1 與血管細胞黏附分子-1的結(jié)合，抑制整合素α4β7 與MAdCAM-1 的結(jié)合，表現(xiàn)出非選擇性抗炎作用。對α4β1 與血管細胞黏附分子-1 相互作用的干擾可阻止人T 細胞通過小鼠脊髓微血管浸潤，表明其可用于治療多發(fā)性硬化癥，并與進行性多灶性白質(zhì)腦病的發(fā)展有關(guān)。2008 年，美國FDA 批準(zhǔn)其可用于中重度CD 的治療。目前，我國暫未上市。NAT 的用法是300mg，每4 周靜脈輸注。

在ENACT-1 研究中，第10 周時NAT 組和安慰劑組有相似的反應(yīng)率和緩解率；ENACT-2 研究納入ENACT-1 中對NAT 產(chǎn)生臨床應(yīng)答的患者，36 周時NAT 組 61.3%的患者有持續(xù)應(yīng)答（比安慰劑組28.2%），43.8%（比25.8%）實現(xiàn)臨床緩解，第60周時NAT 組持續(xù)緩解率為55%（比22%）。在包含7項抗整合素α4 誘導(dǎo)試驗的匯總分析中，NAT 組患者嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為6.8%，輸液反應(yīng)為13.5%，感染為40.7%，嚴(yán)重感染為2.6%，因不良事件停藥為8.6%；ENACT-2 研究中，NAT 組和安慰劑組患者的嚴(yán)重不良事件、感染和惡性腫瘤發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異；在早期終止試驗后，發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病1 例[28]； 2005 年，2 例接受NAT 聯(lián)合干擾素β1a治療的多發(fā)性硬化癥患者和1 例接受NAT 聯(lián)合硫唑嘌呤治療的CD 患者發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病，2例患者死亡。截至2017 年6 月，共報告進行性多灶性白質(zhì)腦病確診病例731 例，其中24%是致命的，發(fā)病率為0.421%[29]。

3 抗白介素（interleukin，IL）-12/23 單抗

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種人源化IgG1 單抗，通過結(jié)合IL-12/23 的共同亞基p40，阻斷下游輔助性T 細胞1 和輔助性T 細胞17 效應(yīng)通路，從而抑制炎癥反應(yīng)。美國FDA 分別于2016年和2019 年批準(zhǔn)UST 可用于中重度CD、UC 的治療。我國于2020 年批準(zhǔn)其可用于成人CD 的治療。UST 的用法是首劑劑量根據(jù)體質(zhì)量確定；第2 劑第8 周90mg 皮下注射；每12 周皮下注射維持[4]。

在Ⅲ期UNITI-1/2 試驗（治療CD）中，UST 組（130mg、6mg/kg）第6 周的緩解率顯著高于安慰劑組（UNITI-1 中分別為34.3%、33.7%比21.5%，P≤0.003；UNITI-2 中分別為51.7%、55.5%比28.7%）[30]。IM-UNITI 試驗中，UST 組患者（90mg 每8 周/每12周）第 44 周時的臨床緩解率分別為 53.1%和48.8%[30]。UST 治療UC 的Ⅲ期臨床試驗中，UST 組患者第8 周時的臨床緩解率分別為15.6%、15.5%，44 周時患者的臨床緩解率分別為38.4%、43.8%；該試驗第8 周時UST 組（130mg、6mg/kg）分別報告不良事件為41.4%、50.6%，嚴(yán)重不良事件為3.7%、3.4%；第44 周UST 組（每12 周/每8 周）分別報告不良事件為69.2%、77.3%，嚴(yán)重不良事件為7.6%、8.5%，嚴(yán)重感染為3.5%、1.7%，發(fā)生率與安慰劑組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[31]。常見的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、貧血、流行性感冒、發(fā)熱。52 周后UST 組共發(fā)生3 例死亡，4 例機會性感染，7 例癌癥[31]。

4 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑

4.1 托法替尼

托法替尼是第1 代非選擇性JAK 抑制劑，對JAK1 和JAK3 有較高的選擇性。JAK 包括JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2，與細胞因子受體結(jié)合而被激活，導(dǎo)致募集、自磷酸化和（或）轉(zhuǎn)磷酸化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子的激活。2018 年，美國FDA 批準(zhǔn)其可用于傳統(tǒng)治療或應(yīng)用TNF-α 抑制劑失敗的中重度UC 患者。托法替尼的用法是口服10mg，2 次/d 誘導(dǎo)8 周；最低有效劑量（5mg/10mg，2 次/d）維持。

在Ⅲ期OCTAVE 項目（治療UC）中，8 周時OCTAVE 1 托法替尼組患者的緩解率為18.5%，內(nèi)鏡下黏膜愈合率為31.6%；OCTAVE 2 托法替尼組患者的緩解率為16.6%，黏膜愈合率為28.4；TNF-α 抑制劑暴露的患者與未暴露患者的治療效果相似。OCTAVE 持續(xù)試驗第52 周時，5mg、10mg 托法替尼組患者的緩解率分別為34.3%、40.6%，內(nèi)鏡下黏膜愈合率分別為37.4%、45.7%[32]。治療CD 的Ⅱb 期臨床試驗表明，托法替尼對CD 患者缺乏臨床反應(yīng)[33]。一項OCTAVE Open 的最終分析顯示托法替尼組常見的不良事件包括UC 惡化206 例、鼻咽炎198 例、血磷酸肌酸激酶升高104 例、上呼吸道感染96 例和流感88 例；其他有嚴(yán)重感染39 例、帶狀皰疹73 例、機會性感染21 例、心血管不良事件4 例、非黑色素瘤皮膚癌18 例、其他惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）25 例、胃腸道穿孔2 例、深靜脈血栓形成1 例、肺栓塞5 例、死亡6 例[34]。

4.2 烏帕替尼（upadacitinib，UPA）

UPA 是第2 代JAK 抑制劑，對JAK1 具有高度選擇性。2022 年，美國FDA 批準(zhǔn)其可用于成人中重度UC 的治療。UPA 的用法是口服45mg，1 次/d 誘導(dǎo)8 周；15/30mg，1 次/d 維持。

在一項Ⅲ期臨床研究[U-ACHIEVE 誘導(dǎo)（UC1）、U-ACCOMPLISH（UC2）、U-ACHIEVE 維持（UC3）]中，UC1/2 UPA 組患者第8 周時的臨床緩解率分別為26%和34%；UC3 的15mg、30mgUPA 組患者第52 周時的臨床緩解率分別為42%、52%[35]。UC1 的UPA 組中最常見的不良事件有鼻咽炎15 例、磷酸肌酸激酶升高15 例和痤瘡15 例，嚴(yán)重不良事件8 例，導(dǎo)致停藥6 例；UC2 中最常見的不良事件有痤瘡24例，嚴(yán)重不良事件11 例，導(dǎo)致停藥6 例；UC3 最常見的不良事件（≥5%）包括惡化的UC、鼻咽炎、磷酸肌酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛和上呼吸道感染，發(fā)生率均低于安慰劑組[35]。目前已有Ⅱb 期臨床研究證明，UPA 對CD 具有臨床緩解和內(nèi)鏡下改善作用，但仍需更多證據(jù)來證明其有效性及安全性[36]。

5 1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR）調(diào)節(jié)劑

奧扎莫德是S1PR 調(diào)節(jié)劑，對S1P1 和S1P5 具有高親和力。與S1PR1 和S1PR5 的選擇性和強效結(jié)合可減少淋巴細胞向腸道的遷移，從而減輕腸道炎癥。2021 年，美國FDA 批準(zhǔn)可用于成年中重度活動性UC 的治療。奧扎莫德放用法是7d 滴定法口服：1～4d 0.23mg，1 次/d，5～7d 0.46mg，1 次/d，第8 天開始0.92mg，1 次/d。

Ⅲ期True North 臨床試驗誘導(dǎo)治療第10 周，奧扎莫德組患者的臨床反應(yīng)發(fā)生率為47.8%，臨床緩解率為18.4%，第52 周時臨床反應(yīng)發(fā)生率為60%，臨床緩解率為37.0%[37]。Ⅱ期Touchstone 試驗也證明奧扎莫德對中重度UC 患者的誘導(dǎo)緩解、黏膜愈合及組織學(xué)緩解有統(tǒng)計學(xué)意義[38]。來自Touchstone OLE的數(shù)據(jù)也普遍支持奧扎莫德的長期療效，在使用奧扎莫德200 周后93%和83%的患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)和緩解。兩項試驗誘導(dǎo)期的匯總數(shù)據(jù)顯示奧扎莫德組最常見的不良事件是上呼吸道感染、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛、發(fā)熱、惡心及關(guān)節(jié)痛；特殊的不良事件是1 例無癥狀心動過緩[38]。

6 小結(jié)與展望

隨著人們對IBD 發(fā)病機制掌握的逐步深入，國內(nèi)外不斷探索出新的生物制劑與小分子藥物，并積極投入臨床試驗。例如，IFX 生物仿制藥、IL-23 抑制劑、整合素相關(guān)抑制劑、JAK 抑制劑、S1PR 調(diào)節(jié)劑，磷酸二酯酶抑制劑等，這些藥物通過對IBD 生物靶點更精確地作用，將改變生物治療前景，更有希望達到提高IBD 治愈率和減少不良反應(yīng)的最終目標(biāo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。