生物制劑與小分子藥物治療炎癥性腸病的研究進展

張晨怡 朱琴 鄭培奮

[摘要]?炎癥性腸病的患病人數逐年增加，傳統(tǒng)藥物治療炎癥性腸病的效果逐漸降低，甚至無法緩解臨床癥狀。生物制劑與小分子藥物應運而生，逐步應用于炎癥性腸病的治療。在炎癥性腸病的治療過程中，如何規(guī)范且準確地使用各類生物制劑和小分子藥物成為臨床醫(yī)生所面臨的難題之一。本文分析對比各類生物制劑和小分子藥物的作用機制、用法、療效及安全性等，為炎癥性腸病的臨床治療提供參考。

[關鍵詞]?炎癥性腸??；生物制劑；小分子藥物

[中圖分類號]?R574??????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.06.025

炎癥性腸病（inflammatory?bowel?disease，IBD）是一類由環(huán)境、遺傳、免疫和微生物等多種因素共同作用引起的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative?colitis，UC）和克羅恩?。–rohn?disease，CD）兩種亞型。截至2021年，歐美國家IBD的患病人數最高達29.3/10萬人年，遠高于亞洲國家；我國為1.74/10萬人年，其中UC為1.18/10萬人年，CD為0.4/10萬人年[1]。因發(fā)病機制尚未完全明確，IBD成為消化內科研究的重難點之一。目前，IBD的傳統(tǒng)治療藥物有5-氨基水楊酸類、糖皮質激素類、免疫抑制劑等。這些藥物只起到緩解臨床癥狀的作用，無法阻止疾病惡化，臨床療效不佳，常引起病情反復，最終導致外科手術率上升等問題[2]。新型生物制劑與小分子藥物作用于IBD的不同靶點，從根源上阻斷炎癥因子相關信號通路，控制腸道炎癥，促使黏膜愈合，改善IBD患者的腸內和腸外表現(xiàn)。

1??抗腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）-α單抗

1.1??英夫利昔（infliximab，IFX）單抗

IFX是一種人鼠嵌合體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G1單抗，由片段結晶區(qū)Fc和片段抗原結合區(qū)Fab組成。IFX通過結合可溶性和跨膜性的TNF-α，誘導T細胞凋亡，減少細胞因子的表達，從而發(fā)揮阻斷炎癥、誘導黏膜完全愈合、改善病情的作用[3]。1998年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food?and?Drug?Administration，F(xiàn)DA）批準IFX可用于中重度CD的治療。2006年，美國FDA批準IFX可用于兒童和青少年CD的治療。2007年，我國引進IFX用于CD的治療；2019年我國將IFX的適應證擴大到UC。IFX的常規(guī)用法是第0、2、6周5mg/kg；每8周靜脈輸注維持[4]。

IFX具有誘導和緩解中重度UC的作用。研究證實IFX短期誘導和長期維持治療中重度CD的有效性[5]；在ACCENT試驗中，經54周IFX治療后，36%的瘺管型CD患者的瘺管完全閉合[6]。研究證實IFX對中重度CD患兒具有安全性和有效性：第10周時，IFX組患兒的臨床反應率和緩解率分別為88.4%和58.9%；54周后，每8周給藥組患兒的臨床反應率和緩解率分別為63.5%、55.8%，每12周給藥組患兒的臨床反應率和緩解率為33.3%和23.5%[7]。IFX對兒童和成人CD患者的治療效果相當[4]。在韓國的一項IFX治療腔內型和瘺管型CD的研究中，共報告不良事件39例，嚴重不良事件19例，新發(fā)CD相關并發(fā)癥34例[8]。

1.2??阿達木（adalimumab，ADA）單抗

ADA是一種全人源化抗TNF-α單抗，其與IFX均能在體內外誘導CD14+CD206+?M2型巨噬細胞形成，誘導細胞凋亡。2007年，美國FDA批準ADA可用于成人CD的治療；2012年，批準其可用于中重度UC及兒童CD的治療。2020年，我國批準其可用于成人CD的治療。ADA的用法是首劑160mg，2周后80mg；每2周40mg皮下注射維持[4]。

ADA對未暴露于IFX的中重度CD患者有誘導和維持緩解作用[9]。在CHARM?Ⅲ期試驗中，第26周時ADA組緩解期隨機應答者的比例顯著高于安慰劑組，第56周時ADA組（40mg每隔一周/40mg每周）的臨床緩解率為36%/41%，遠高于安慰劑組（12%），且瘺管閉合率高[10-11]。ADA對伴有癥狀性小腸狹窄的CD患者同樣有效，長期治療可減少手術的發(fā)生率[12]。ULTRA?1/2試驗證實，ADA對UC患者誘導和長期維持緩解治療有效[13]。在CHARM試驗開放標簽誘導期間，共發(fā)生不良事件507例（頭痛和惡心最常見），導致停藥54例，嚴重不良事件45例，感染130例，嚴重感染10例；雙盲期共發(fā)生不良事件451例（CD惡化、關節(jié)痛、鼻咽炎、頭痛、惡心、乏力、腹痛、發(fā)熱、上呼吸道感染、注射部位反應、尿路感染、流感、腹瀉和咽痛），導致停藥30例，嚴重不良事件45例，感染234例，嚴重感染14例[11]。

1.3??戈利木（golimumab，GLM）單抗

GLM屬全人源化抗TNF-α單抗。2013年，美國FDA批準其可用于中重度UC的治療。2017年，我國批準其可用于類風濕關節(jié)炎和強直性脊柱炎的治療。GLM的用法是首劑200mg，2周后100mg；每4周100mg皮下注射維持[14]。

GLM對中重度UC患者具有誘導和維持緩解作用[15-16]。對一項納入意大利IBD研究小組中的患者進行長達2年的隨訪研究表明，在誘導有反應的患者中，52.4%的患者在第54周時有持續(xù)臨床反應，23.1%的患者實現(xiàn)臨床緩解，36.9%的患者實現(xiàn)內鏡下緩解，持續(xù)臨床反應后無患者需行結腸切除術；該研究共報告不良事件26例，其中感染8例、機會性感染2例、皮膚癥狀6例、過敏反應4例、口腔尖銳濕疣1例、基底細胞癌1例，因不良事件停藥16例[17]。

1.4??賽妥珠（certolizumab?pegol，CZP）單抗

CZP是一種不含F(xiàn)c的聚乙二醇人源化單克隆抗體的抗原結合片段[18]。其與可溶性和跨膜性TNF-α結合后，因無法固定補體，在暴露核抗原時導致細胞凋亡。2008年，美國FDA批準可用于CD的治療。目前，國內已經上市。CZP的用法是400mg第0、2、4周；每4周皮下注射維持[19]。

一項Meta分析研究顯示，CZP組CD患者的臨床反應率和緩解率分別為23.0%～63.0%和14.0%～48.0%，CZP可顯著提高患者的總體（誘導+維持治療）反應率和緩解率[20]。在4項研究的聯(lián)合分析中，CZP組CD患者第8周時的臨床反應率為40.2%，緩解率為26.9%[19]。在1項CZP治療5種疾病的長期安全性研究中，CD組患者共出現(xiàn)嚴重感染248例，機會性感染12例，惡性腫瘤32例，主要心血管不良事件5例、胃腸道穿孔12例、新發(fā)或惡化牛皮癬1例、靜脈血栓栓塞6例、肺栓塞1例[21]。

目前，臨床上抗TNF-α單抗的應用范圍最廣，但僅對約50%的IBD患者有效，40%最初對治療有反應的患者最終在1年內復發(fā)?？筎NF-α抗體的產生等因素導致疾病緩解率降低并誘導不良反應的發(fā)生，如常見或機會性感染、潛伏性結核病的重新激活、特定惡性腫瘤的潛在風險增加等[22]。

2??整合素抑制劑

2.1??維得利珠（vedolizumab，VDZ）單抗

VDZ是一種具有器官靶向性的人源化單抗，可選擇性地結合記憶T淋巴細胞表面表達的α4β7整合素，阻斷上述細胞與黏膜地址素細胞黏附分子-1（mucosal?addressin?cell?adhesion?molecule-1，MAdCAM-1）之間的相互作用，抑制淋巴細胞向腸黏膜遷移和聚集，從而減輕腸道局部炎癥反應[23]。2014年，美國FDA批準其可用于UC、CD的治療。2020年，我國批準其可用于UC、CD的治療。VDZ的用法是300mg第0、2、6周；每8周靜脈輸注維持[4]。

在GEMINI1試驗中，未暴露于TNF-α抑制劑的UC患者第6周時，VDZ組的臨床反應率和黏膜愈合率分別為53.1%和49.2%，第52周時緩解率和黏膜愈合率分別為46.9%和60.0%；而暴露于TNF-α抑制劑的UC患者在第6周時，VDZ組的臨床反應率和黏膜愈合率為39.0%和30.5%，52周時緩解率和黏膜愈合率分別為36.1%和44.6%，均顯著高于安慰劑組[24]。另一項多中心回顧性研究證實，VDZ對UC患者具有長期緩解作用，且曾暴露于TNF-α抑制劑會降低VDZ的有效性[25]。GEMINI?2/3研究表明，VDZ對CD患者的誘導緩解治療具有統(tǒng)計學意義，且未暴露于TNF-α抑制劑患者的緩解率更高[26-27]。GEMINI1試驗中，VDZ組共發(fā)生不良事件461例（UC加重、鼻咽炎、頭痛、關節(jié)痛、上呼吸道感染、乏力、惡心、咳嗽、口咽疼痛、支氣管炎），嚴重不良事件75例，嚴重感染4例。暴露于TNF-α抑制劑發(fā)生的不良事件更多[24]。GEMINI?1、2、3的安全性基本一致。

2.2??那他珠（natalizumab，NAT）單抗

NAT通過抑制整合素α4β1與血管細胞黏附分子-1的結合，抑制整合素α4β7與MAdCAM-1的結合，表現(xiàn)出非選擇性抗炎作用。對α4β1與血管細胞黏附分子-1相互作用的干擾可阻止人T細胞通過小鼠脊髓微血管浸潤，表明其可用于治療多發(fā)性硬化癥，并與進行性多灶性白質腦病的發(fā)展有關。2008年，美國FDA批準其可用于中重度CD的治療。目前，我國暫未上市。NAT的用法是300mg，每4周靜脈輸注。

在ENACT-1研究中，第10周時NAT組和安慰劑組有相似的反應率和緩解率；ENACT-2研究納入ENACT-1中對NAT產生臨床應答的患者，36周時NAT組61.3%的患者有持續(xù)應答（比安慰劑組28.2%），43.8%（比25.8%）實現(xiàn)臨床緩解，第60周時NAT組持續(xù)緩解率為55%（比22%）。在包含7項抗整合素α4誘導試驗的匯總分析中，NAT組患者嚴重不良事件的發(fā)生率為6.8%，輸液反應為13.5%，感染為40.7%，嚴重感染為2.6%，因不良事件停藥為8.6%；ENACT-2研究中，NAT組和安慰劑組患者的嚴重不良事件、感染和惡性腫瘤發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；在早期終止試驗后，發(fā)生進行性多灶性白質腦病1例[28]；?2005年，2例接受NAT聯(lián)合干擾素β1a治療的多發(fā)性硬化癥患者和1例接受NAT聯(lián)合硫唑嘌呤治療的CD患者發(fā)生進行性多灶性白質腦病，2例患者死亡。截至2017年6月，共報告進行性多灶性白質腦病確診病例731例，其中24%是致命的，發(fā)病率為0.421%[29]。

3??抗白介素（interleukin，IL）-12/23單抗

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是一種人源化IgG1單抗，通過結合IL-12/23的共同亞基p40，阻斷下游輔助性T細胞1和輔助性T細胞17效應通路，從而抑制炎癥反應。美國FDA分別于2016年和2019年批準UST可用于中重度CD、UC的治療。我國于2020年批準其可用于成人CD的治療。UST的用法是首劑劑量根據體質量確定；第2劑第8周90mg皮下注射；每12周皮下注射維持[4]。

在Ⅲ期UNITI-1/2試驗（治療CD）中，UST組（130mg、6mg/kg）第6周的緩解率顯著高于安慰劑組（UNITI-1中分別為34.3%、33.7%比21.5%，P≤0.003；UNITI-2中分別為51.7%、55.5%比28.7%）[30]。IM-UNITI試驗中，UST組患者（90mg每8周/每12周）第44周時的臨床緩解率分別為53.1%和48.8%[30]。UST治療UC的Ⅲ期臨床試驗中，UST組患者第8周時的臨床緩解率分別為15.6%、15.5%，44周時患者的臨床緩解率分別為38.4%、43.8%；該試驗第8周時UST組（130mg、6mg/kg）分別報告不良事件為41.4%、50.6%，嚴重不良事件為3.7%、3.4%；第44周UST組（每12周/每8周）分別報告不良事件為69.2%、77.3%，嚴重不良事件為7.6%、8.5%，嚴重感染為3.5%、1.7%，發(fā)生率與安慰劑組無明顯統(tǒng)計學差異[31]。常見的不良事件包括鼻咽炎、頭痛、關節(jié)痛、上呼吸道感染、貧血、流行性感冒、發(fā)熱。52周后UST組共發(fā)生3例死亡，4例機會性感染，7例癌癥[31]。

4??Janus激酶（Janus?kinase，JAK）抑制劑

4.1??托法替尼

托法替尼是第1代非選擇性JAK抑制劑，對JAK1和JAK3有較高的選擇性。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2，與細胞因子受體結合而被激活，導致募集、自磷酸化和（或）轉磷酸化及信號轉導器和轉錄激活因子的激活。2018年，美國FDA批準其可用于傳統(tǒng)治療或應用TNF-α抑制劑失敗的中重度UC患者。托法替尼的用法是口服10mg，2次/d誘導8周；最低有效劑量（5mg/10mg，2次/d）維持。

在Ⅲ期OCTAVE項目（治療UC）中，8周時OCTAVE?1?托法替尼組患者的緩解率為18.5%，內鏡下黏膜愈合率為31.6%；OCTAVE?2托法替尼組患者的緩解率為16.6%，黏膜愈合率為28.4；TNF-α抑制劑暴露的患者與未暴露患者的治療效果相似。OCTAVE持續(xù)試驗第52周時，5mg、10mg托法替尼組患者的緩解率分別為34.3%、40.6%，內鏡下黏膜愈合率分別為37.4%、45.7%[32]。治療CD的Ⅱb期臨床試驗表明，托法替尼對CD患者缺乏臨床反應[33]。一項OCTAVE?Open的最終分析顯示托法替尼組常見的不良事件包括UC惡化206例、鼻咽炎198例、血磷酸肌酸激酶升高104例、上呼吸道感染96例和流感88例；其他有嚴重感染39例、帶狀皰疹73例、機會性感染21例、心血管不良事件4例、非黑色素瘤皮膚癌18例、其他惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌）25例、胃腸道穿孔2例、深靜脈血栓形成1例、肺栓塞5例、死亡6例[34]。

4.2??烏帕替尼（upadacitinib，UPA）

UPA是第2代JAK抑制劑，對JAK1具有高度選擇性。2022年，美國FDA批準其可用于成人中重度UC的治療。UPA的用法是口服45mg，1次/d誘導8周；15/30mg，1次/d維持。

在一項Ⅲ期臨床研究[U-ACHIEVE誘導（UC1）、U-ACCOMPLISH（UC2）、U-ACHIEVE維持（UC3）]中，UC1/2?UPA組患者第8周時的臨床緩解率分別為26%和34%；UC3的15mg、30mgUPA組患者第52周時的臨床緩解率分別為42%、52%[35]。UC1的UPA組中最常見的不良事件有鼻咽炎15例、磷酸肌酸激酶升高15例和痤瘡15例，嚴重不良事件8例，導致停藥6例；UC2中最常見的不良事件有痤瘡24例，嚴重不良事件11例，導致停藥6例；UC3最常見的不良事件（≥5%）包括惡化的UC、鼻咽炎、磷酸肌酸激酶升高、關節(jié)痛和上呼吸道感染，發(fā)生率均低于安慰劑組[35]。目前已有Ⅱb期臨床研究證明，UPA對CD具有臨床緩解和內鏡下改善作用，但仍需更多證據來證明其有效性及安全性[36]。

5??1-磷酸神經鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphate?receptor?1，S1PR）調節(jié)劑

奧扎莫德是S1PR調節(jié)劑，對S1P1和S1P5具有高親和力。與S1PR1和S1PR5的選擇性和強效結合可減少淋巴細胞向腸道的遷移，從而減輕腸道炎癥。2021年，美國FDA批準可用于成年中重度活動性UC的治療。奧扎莫德放用法是7d滴定法口服：1～4d?0.23mg，1次/d，5～7d?0.46mg，1次/d，第8天開始0.92mg，1次/d。

Ⅲ期True?North臨床試驗誘導治療第10周，奧扎莫德組患者的臨床反應發(fā)生率為47.8%，臨床緩解率為18.4%，第52周時臨床反應發(fā)生率為60%，臨床緩解率為37.0%[37]。Ⅱ期Touchstone試驗也證明奧扎莫德對中重度UC患者的誘導緩解、黏膜愈合及組織學緩解有統(tǒng)計學意義[38]。來自Touchstone?OLE的數據也普遍支持奧扎莫德的長期療效，在使用奧扎莫德200周后93%和83%的患者出現(xiàn)臨床反應和緩解。兩項試驗誘導期的匯總數據顯示奧扎莫德組最常見的不良事件是上呼吸道感染、谷丙轉氨酶升高、頭痛、發(fā)熱、惡心及關節(jié)痛；特殊的不良事件是1例無癥狀心動過緩[38]。

6??小結與展望

隨著人們對IBD發(fā)病機制掌握的逐步深入，國內外不斷探索出新的生物制劑與小分子藥物，并積極投入臨床試驗。例如，IFX生物仿制藥、IL-23抑制劑、整合素相關抑制劑、JAK抑制劑、S1PR調節(jié)劑，磷酸二酯酶抑制劑等，這些藥物通過對IBD生物靶點更精確地作用，將改變生物治療前景，更有希望達到提高IBD治愈率和減少不良反應的最終目標。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2024–02–04）