沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉與美托洛爾聯(lián)合用藥對(duì)冠心病并發(fā)慢性心力衰竭患者心功能的影響研究

趙利芳 李文

冠心病是指冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）血管發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致血管腔狹窄、阻塞，引發(fā)心肌細(xì)胞缺血、缺氧甚至壞死的一類慢性心血管疾病[1]。冠心病發(fā)展至終末期，心肌細(xì)胞缺血、缺氧加劇，心肌負(fù)荷增加，影響心臟代償能力，誘發(fā)慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），嚴(yán)重威脅生命健康[2]。針對(duì)冠心病并發(fā)CHF 患者，臨床主要采用利尿、抗血小板、硝酸酯類等基本藥物治療，對(duì)緩解病情發(fā)展有積極作用，但該治療遠(yuǎn)期療效欠佳[3]。新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是首個(gè)血管緊張素Ⅱ受體及腦啡肽酶雙重抑制劑，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉作為較常見(jiàn)的ARNI，在延緩心力衰竭中具有重要作用；美托洛爾是一種非甾體類降壓藥物，可改善心功能[4-5]。本研究旨在探討新型ARNI 與美托洛爾聯(lián)合用藥對(duì)冠心病并發(fā)CHF患者心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2020 年3 月至2021 年10 月紹興市中心醫(yī)院醫(yī)共體總院收治的冠心病并發(fā)CHF 患者216 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各108 例。觀察組男49 例，女59 例，年齡44～72（56.84±9.59）歲；病程1～18（7.09±1.34）年；紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Assocation，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)33 例，Ⅲ級(jí)60 例，Ⅳ級(jí)15 例。對(duì)照組男55 例，女53 例，年齡47～75（57.36±7.21）歲；病程1～14（6.88±1.20）年；NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)31 例，Ⅲ級(jí)63 例，Ⅳ級(jí)14 例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠脈造影確診為冠心病并發(fā)CHF；符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》中冠心病、CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期；患有腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及自身免疫性疾??；合并惡性腫瘤以及急性感染性疾病；合并嚴(yán)重肝腎功能不全；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2024 倫審論第002 號(hào)），患者或家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 冠心病并發(fā)CHF 治療 兩組患者均給予常規(guī)治療，主要包括利尿、硝酸酯類、抗凝、抗血小板等基礎(chǔ)藥物治療。兩組均在常規(guī)治療上再加用美托洛爾（規(guī)格：47.5 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20150044，瑞典阿斯利康），起始劑量為23.75 mg/次，1 次/d，后期根據(jù)患者病情以及藥物耐受情況，適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，最大劑量為95 mg/次，2 次/d，治療12 周。觀察組再加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（規(guī)格：50 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：HJ20170362，意大利諾華制藥）治療，使用劑量為25～50 mg/次，1 次/d，后期根據(jù)患者病情以及藥物耐受情況，適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，最大劑量為100 mg/次，2 次/d，治療12 周。

1.2.2 臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 治療后，由2 位主治醫(yī)師共同評(píng)估兩組患者臨床療效，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效為NYHA 心功能分級(jí)改善程度≥2 級(jí)；有效為NYHA 心功能分級(jí)改善程度為1 級(jí)；無(wú)效為NYHA 心功能分級(jí)未改善甚至惡化。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

1.2.3 心功能檢查 采用徐州大為DW-PE582 型多普勒超聲儀檢測(cè)兩組患者治療前后舒張?jiān)缙谧畲蟪溆俣龋╩aximum early filling speed，E）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及舒張晚期最大充盈速度（maximum late diastole filling speed，A）。

1.2.4 血清指標(biāo)檢查 收集兩組患者治療前后空腹下靜脈血3mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、人親環(huán)蛋白（cyclophilinA，CypA）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）水平，所有操作嚴(yán)格遵循試劑盒要求進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后心功能比較 治療前，兩組患者的E、LVEF、A 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后E、LVEF 均高于對(duì)照組，且均高于治療前，A 低于對(duì)照組及治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能比較

2.3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較 兩組患者治療前GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平低于對(duì)照組，且低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較

3 討論

CHF 是冠心病終末期較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)CHF，患者心肌細(xì)胞損傷、凋亡加劇，心功能持續(xù)惡化，將嚴(yán)重威脅其生命健康[7-8]。有研究表明，冠心病并發(fā)CHF 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及面較廣，其根本原因?yàn)闄C(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度興奮所致的心肌重塑[9]。由此可見(jiàn)，延緩心肌重塑對(duì)改善心肌生物學(xué)功能、控制冠心病并發(fā)CHF 病情進(jìn)展具有重要意義。

冠心病并發(fā)CHF 患者心功能受損，心室收縮、舒張功能異常，出現(xiàn)E、LVEF 下降，A 上升。另外，冠心病并發(fā)CHF 患者因供血不足，心肌缺血嚴(yán)重，導(dǎo)致心肌所需養(yǎng)分無(wú)法及時(shí)供應(yīng)，可引發(fā)全身血液循環(huán)補(bǔ)償。此時(shí)心肌壓力負(fù)荷過(guò)大，致使機(jī)體心肌細(xì)胞內(nèi)GDF-15 大量表達(dá)，啟動(dòng)機(jī)體自我保護(hù)程序，抑制心肌重塑及凋亡；且因心肌細(xì)胞所需養(yǎng)分供給異常，心肌細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生CypA，激活心肌細(xì)胞的抗氧化能力，抑制心肌細(xì)胞凋亡進(jìn)程。CypA 大量表達(dá)后，可刺激機(jī)體平滑肌增生，激活單核吞噬系統(tǒng)，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)，在一定程度上加重冠心病并發(fā)CHF 病情發(fā)展[10]。NT-proBNP 屬于內(nèi)源性利鈉肽家族成員，其水平在冠心病并發(fā)CHF 患者中顯著升高，該指標(biāo)在心血管疾病的診斷、治療以及預(yù)后指導(dǎo)中具有重要作用[11]。在本研究中，觀察組有效率高于對(duì)照組，與治療前比較，兩組治療后E、LVEF 升高，A 降低，且觀察組各指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。兩組治療后GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，說(shuō)明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾治療冠心病并發(fā)CHF 療效顯著，可明顯恢復(fù)患者心肌細(xì)胞的供血能力，改善心功能。

琥珀酸美托洛爾是一種β 受體阻滯劑，可通過(guò)減少房室傳導(dǎo)阻力，阻滯中樞神經(jīng)β 受體，使機(jī)體去甲腎上腺素、兒茶酚胺的分泌量減少，從而阻斷交感神經(jīng)毒性反應(yīng)，抑制血管收縮活性，抵抗腎上腺能系統(tǒng)介導(dǎo)的心肌重塑，減少心臟做功，增加冠脈血流量，減輕心臟負(fù)擔(dān)，改善心室舒張功能及心室充盈狀態(tài)，進(jìn)而降低E、LVEF，升高A。此外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉包括腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑，其中腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲，可通過(guò)作用于機(jī)體腦啡肽酶系統(tǒng)，抑制腦啡肽酶降解肽類物質(zhì)，從而提高機(jī)體內(nèi)利鈉肽水平，加快機(jī)體鈉尿排泄，降低心臟負(fù)荷，改善心功能；血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦鈉，可通過(guò)選擇性阻斷血管緊張素Ⅰ型受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，促進(jìn)鈉尿排泄，抑制醛固酮釋放，阻礙心肌重塑進(jìn)程；同時(shí)，沙庫(kù)巴曲與纈沙坦鈉兩種藥物相互協(xié)同，可利用雙靶點(diǎn)調(diào)節(jié)改善冠心病并發(fā)CHF 患者心功能，緩解病情發(fā)展。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合美托洛爾治療冠心病并發(fā)CHF 療效顯著，可有效降低GDF-15、CypA 以及NT-proBNP 水平，改善患者心功能。另外，由于本研究為單中心研究，覆蓋范圍較小，后期進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量分析，以證實(shí)新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合美托洛爾在冠心病并發(fā)CHF 的效用。