飲食結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的腸道菌群在慢性冠狀動(dòng)脈綜合征中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

譚鎮(zhèn)濤 翟昌林 韓俊剛 潘海華 錢鋼

冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）心臟?。╟oronary artery disease，CAD）是全球范圍內(nèi)的主要死亡原因之一[1]。作為CAD 最常見的表現(xiàn)形式，慢性冠脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）的病因尚未闡明，這導(dǎo)致了其早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療都變得極為復(fù)雜。此外，傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素并不能完全解釋CCS 的發(fā)生和發(fā)展。因此，迫切需要優(yōu)化現(xiàn)有治療策略并研究新的方法來(lái)治療或預(yù)防CCS。腸道菌群已成為一個(gè)新穎且熱門的研究領(lǐng)域。人體內(nèi)有數(shù)萬(wàn)億微生物共同構(gòu)成了一個(gè)內(nèi)外互動(dòng)的生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群是人體內(nèi)最大的微生物群落，與人體共生并參與多種生理和病理過(guò)程[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，腸道菌群與CCS 密切相關(guān)[3]。而腸道微生物群的組成和功能受到多種因素的影響，如飲食、種族、藥物使用情況、煙酒史和性別以及年齡組成等[4]。飲食正是影響腸道菌群的主要因素之一，飲食結(jié)構(gòu)的改變可以迅速地影響腸道菌群。腸道菌群作為一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，為研究人員提供了一個(gè)全新的視角來(lái)了解和預(yù)防CCS。本文就飲食結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的腸道菌群在CCS發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群組成與CCS 的關(guān)系

有研究證實(shí)CCS 患者的腸道菌群與健康人群存在顯著差異[5]，該研究顯示，CCS 患者腸道菌群的多樣性降低并且腸道菌群的組成也有所改變，CCS與對(duì)照組相比，CCS 組有18 個(gè)腸道菌群屬的豐度均表現(xiàn)為下降趨勢(shì)，且兩組之間共有29 個(gè)物種存在顯著差異，分別屬于放線菌門（5 種）、擬桿菌門（7種）、厚壁菌門（16 種）和變形菌門（1 種）。Kelly 等[6]的一項(xiàng)研究表明，腸道微生物總體豐度與終身心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，終身暴露于可導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加因素中的研究參與者，腸道菌群多樣性會(huì)顯著降低。

腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和脂代謝等途徑，影響CCS 的進(jìn)展。人體腸道中的常駐微生物群落可以將常見的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為代謝物以及特定的相關(guān)代謝產(chǎn)物，如氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和次級(jí)膽汁酸，這些代謝產(chǎn)物已經(jīng)被證明會(huì)影響心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[7]。眾多實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，血漿中TMAO 濃度與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系，TMAO 水平升高與多種代謝疾病相關(guān)，這些疾病會(huì)增加CCS 的風(fēng)險(xiǎn)。其中包括：內(nèi)皮功能障礙[8]、泡沫細(xì)胞形成[9]、血管細(xì)胞炎癥[10]、急性心力衰竭[11]、動(dòng)脈粥樣硬化以及心肌梗死[12]。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，與健康研究參與者相比，CAD 患者的血漿TMAO 水平更高；細(xì)胞研究顯示，TMAO 已被證明可以通過(guò)增加細(xì)胞表面CD36 與清道夫受體A 的表達(dá)來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取[9]。用TMAO 培養(yǎng)的小鼠細(xì)胞顯示其含NLR 家族Pyrin 域蛋白3 炎性小體被激活，這表明TMAO 會(huì)加速內(nèi)皮損傷[10]，而內(nèi)皮損傷恰好是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的第一步。

2 飲食結(jié)構(gòu)對(duì)腸道菌群的影響

飲食結(jié)構(gòu)是影響腸道菌群的重要因素，也是腸道菌群組成的主要調(diào)節(jié)者。飲食習(xí)慣被認(rèn)為是微生物組成和多樣性的驅(qū)動(dòng)因素之一，個(gè)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和飲食模式對(duì)微生物群的影響已經(jīng)被廣泛探討。例如，一項(xiàng)針對(duì)人類的短期飲食干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，在短短5 d 的實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)，腸道菌群組成就發(fā)生了劇烈變化[13]。此外，多項(xiàng)人體研究表明，飲食干預(yù)可以影響腸道菌群的組成和功能[14]，并通過(guò)改變腸道菌群產(chǎn)生的微生物衍生物和代謝產(chǎn)物來(lái)降低CCS 風(fēng)險(xiǎn)。

多個(gè)臨床報(bào)道顯示，地中海飲食可以促進(jìn)腸道微生物的多樣性以及增加對(duì)人體有益的細(xì)菌，例如普拉氏梭桿菌、厚壁菌門中的腸道羅斯拜瑞氏菌、青春雙歧桿菌等[15-17]。除此之外，多項(xiàng)人類和動(dòng)物研究表明，食用水果和蔬菜會(huì)增加微生物的多樣性和功能[18-20]，改變腸道菌群的豐度，促進(jìn)如雙歧桿菌和乳酸菌等有益細(xì)菌的生長(zhǎng)，并減少包括大腸桿菌和腸球菌等潛在的有害細(xì)菌。發(fā)酵食品、堅(jiān)果、膳食纖維與益生元、植物性蛋白等同樣對(duì)腸道菌群有積極影響[21-24]。同樣需要注意的是有一些飲食結(jié)構(gòu)對(duì)腸道菌群有負(fù)面影響，例如最近一項(xiàng)小規(guī)模的人體交叉試驗(yàn)性研究表明，采用西式飲食的4 d 內(nèi)（以高攝入量的紅肉、加工肉、預(yù)包裝食品、黃油、油炸食品、高糖食品、鹽分和精制谷物為特點(diǎn)），腸道微生物群和相關(guān)代謝物會(huì)受到有害影響，膽汁耐受性微生物增加[25]。也有文獻(xiàn)指出長(zhǎng)期西式飲食可能導(dǎo)致腸道有益微生物滅絕[26]。與西式飲食相似，高脂肪飲食可反復(fù)改變腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，降低整體微生物群落多樣性和減少有益菌群（如雙歧桿菌、乳酸桿菌和乳球菌等）[27]。乳化劑是西式飲食中非常普遍的食品添加劑，通常用于改變食品的風(fēng)味，改善食品的質(zhì)地、穩(wěn)定性和延長(zhǎng)保質(zhì)期。它不僅會(huì)影響腸道屏障，還會(huì)明顯地改變腸道菌群，降低菌群多樣性，減少人體內(nèi)的SCFAs[28]。

許多研究已經(jīng)證明了飲食與腸道微生物之間相互作用的重要性。食用“健康食品”的飲食干預(yù)，比如含有植物纖維的食品，對(duì)腸道微生物群有益處。高脂飲食、高糖飲食、低纖維飲食等不良飲食習(xí)慣可以導(dǎo)致腸道菌群失衡，從而影響機(jī)體代謝和心血管健康。相反，富含膳食纖維、多酚類化合物等有益成分的飲食可以促進(jìn)腸道菌群的平衡，降低CCS風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。

3 飲食結(jié)構(gòu)調(diào)控的腸道菌群在CCS 中的作用

素食模式一般定義為是一種不食肉和肉制品的飲食方式，而全素飲食模式是指避免食用所有用動(dòng)物制成的食品，包括蛋、奶、蜂蜜、奶酪，以及用動(dòng)物制成的調(diào)味料[31]。多項(xiàng)研究表明，素食和全素飲食會(huì)影響腸道微生物群的組成[32-33]。研究人員比較了西式飲食的西歐兒童和以素食為主的非洲農(nóng)村兒童的腸道菌群，這兩個(gè)群體的腸道菌群組成明顯不同，非洲農(nóng)村兒童的腸道菌群的結(jié)構(gòu)更具有多樣性，此外，來(lái)自非洲農(nóng)村的兒童糞便中SCFAs 含量較高[32]。因?yàn)槟c道菌群可以產(chǎn)生SCFAs，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs 主要是丁酸、丙酸和乙酸鹽，這些SCFAs 具有抗炎、抗氧化、降低膽固醇合成等多種有益的生理作用[34]，對(duì)CCS 具有保護(hù)作用。例如丁酸通過(guò)降低黏附分子的產(chǎn)生，削弱血管內(nèi)皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的附著，進(jìn)而抑制泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[35]；此外，丁酸同樣能作用于促炎性細(xì)胞因子，通過(guò)減少其產(chǎn)生以及表達(dá)，來(lái)控制炎癥的發(fā)生、發(fā)展，以達(dá)到預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的目的[36]。可以推測(cè)飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整可以促進(jìn)腸道菌群產(chǎn)生對(duì)人體有益的SCFAs，從而降低CCS 的風(fēng)險(xiǎn)。

地中海飲食是生活在地中海地區(qū)的個(gè)人傳統(tǒng)飲食模式的總稱。近年來(lái)，這種以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的健康飲食模式備受人們青睞，即地中海飲食模式。地中海飲食中的動(dòng)物蛋白攝入量較低，纖維含量和生物利用度非常高[16-17]，特別是不溶性纖維，較常規(guī)的西式飲食高2倍以上（30 g/d 比14 g/d）[37]。研究表明，高膳食纖維攝入對(duì)嚙齒動(dòng)物和人類腸道菌群組成的改變有積極影響，實(shí)驗(yàn)組中的厚壁菌門減少，擬桿菌門增加（尤其是產(chǎn)酸擬桿菌），這些擬桿菌門能產(chǎn)生高水平的SCFAs，包括乙酸、丙酸或丁酸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腸道微生物從膳食纖維中產(chǎn)生這些SCFAs，從而抑制各種炎癥及自身免疫性疾病的發(fā)展[38]。

此外一項(xiàng)薈萃分析表明，與攝入碳水化合物量最低的對(duì)照組相比，碳水化合物攝入量高的實(shí)驗(yàn)組罹患CCS 的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.15 倍[39]。進(jìn)一步的亞組分析顯示，在亞洲地區(qū)，高碳水化合物攝入者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.52 倍。由此顯示，高碳水化合物攝入，特別是超過(guò)60%的總能量來(lái)自碳水化合物的亞洲人群中，心血管疾病的發(fā)病率大大增加，CCS風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。

4 展望

冠心病患者的腸道菌群與健康人群有著較大的差異[40]，其在CCS 的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。飲食干預(yù)可以影響腸道菌群組成和功能，從而影響CCS 風(fēng)險(xiǎn)[41]。而發(fā)酵碳水化合物已被證明可以通過(guò)微生物產(chǎn)生SCFAs 來(lái)降低CCS 風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物蛋白通過(guò)增加腸道微生物代謝產(chǎn)物（如TMAO 及咪唑丙酸）的產(chǎn)生來(lái)加速CCS 的進(jìn)展，高脂飲食可以通過(guò)增加內(nèi)毒素和腸道通透性促進(jìn)全身炎癥[42]。所以多吃蔬菜水果，少吃加工食品對(duì)人體健康有積極的影響，但也有研究同時(shí)強(qiáng)調(diào)，受個(gè)體微生物群差異的影響，個(gè)體對(duì)特定食物的代謝反應(yīng)存在相當(dāng)大的差異[43-44]，這也啟發(fā)了通過(guò)飲食干預(yù)來(lái)降低CCS 風(fēng)險(xiǎn)更需合理地設(shè)計(jì)個(gè)性化措施。

腸道菌群在CCS 中的作用及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)控的機(jī)制研究為后續(xù)研究提供了新的疾病預(yù)防和治療策略。通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腸道菌群的平衡，有望降低CCS 的發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。