射波刀治療老年早期非小細(xì)胞肺癌的治療效果與安全性

李雪 汪延明 田芹 張弘旺

[摘要]?目的?探討射波刀治療老年（≥75歲）早期非小細(xì)胞肺癌（non-small?cell?lung?cancer，NSCLC）患者的有效性與安全性，并與<75歲患者的結(jié)果對(duì)比。方法?回顧性分析2013年1月至2019年10月濟(jì)南市解放軍第960醫(yī)院收治的75例早期（T1-2N0M0）NSCLC患者。<75歲患者32例（42.7%），≥75歲患者43例（57.3%）。所有患者劑量方案為45～66Gy/3～8F，60%～85%等劑量線作為處方劑量包繞計(jì)劃靶區(qū)（planning?target?volume，PTV），每日1次，每周5次。比較兩組患者臨床治療效果、生存狀況及治療毒性，并分析影響≥75歲患者生存期的因素。結(jié)果?<75歲和≥75歲患者疾病控制率分別為96.9%和93.0%（P>0.05）。5年局部控制率（local?control，LC）、無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free?survival，PFS）和癌癥特異性生存率（cancer-specific?survival，CSS）分別為70.9%和85.4%，58.5%和54.4%，70.4%和64.5%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但≥75歲患者的生存率（overall?survival，OS）明顯低于<75歲患者，5年OS分別為49.2%和68.2%（P<0.05）。兩組患者的治療并發(fā)癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。多因素分析發(fā)現(xiàn)生物等效劑量（biologic?effective?dose，BED）是影響老年患者OS的獨(dú)立因素。結(jié)論?采用射波刀對(duì)不適合手術(shù)的老年早期NSCLC患者行立體定向放射治療是一種安全有效的治療方式。

[關(guān)鍵詞]?老年患者；非小細(xì)胞肺癌；早期肺癌；立體定向放射治療；射波刀

[中圖分類號(hào)]?R734.2；R730.55????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.012

Efficacy?and?safety?of?cyberknife?in?the?treatment?of?elderly?patients?with?early?stage?non-small?cell?lung?cancer

LI?Xue1，2，?WANG?Yanming2，?TIAN?Qin3，?ZHANG?Hongwang1，2

1.Postgraduate?Training?Base?of?960th?Hospital?of?PLA，?Jinzhou?Medical?University，?Jinzhou?121012，?Liaoning，?China;?2.Department?of?Radiation?Oncology，?960th?Hospital?of?PLA，?Jinan?250031，?Shandong，?China;?3.Department?of?Radiation?Oncology，?Shandong?Provincial?Third?Hospital，?Jinan?250031，?Shandong，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?efficacy?and?safety?of?Cyberknife?in?the?treatment?of?elderly?patients?（aged≥75?years）?with?early?stage?non-small?cell?lung?cancer?（NSCLC），?and?to?compare?the?results?with?those?of?patients?aged?<75?years.?Methods?We?retrospectively?analyzed?75?patients?with?early?（T1-2N0M0）?NSCLC?admitted?to?the?960th?Hospital?of?Jinan?Peoples?Liberation?Army?from?January?2013?to?October?2019.?There?were?32?（42.7%）?patients?aged?<75?years，?and?43?（57.3%）?patients?aged≥75?years.?All?patients?were?treated?with?45–66Gy/3–8F，?60%–85%?isodose?line?as?the?prescription?dose?to?cover?planning?target?volume?（PTV），?and?irradiation?once?a?day?and?five?times?a?week.?The?clinical?efficacy，?survival?status?and?radiotherapy?toxicity?of?the?two?groups?were?compared，?and?the?factors?affecting?the?efficacy?of?elderly?patients?were?analyzed.?Results?The?disease?control?rates?of?patients?aged?0.05）.?The?5-year?local?control?rate?（LC），?progression-free?survival?（PFS）?and?cancer-specific?survival?（CSS）?were?70.9%?and?85.4%，?58.5%?and?54.4%，?and?70.4%?and?64.5%，?respectively?（P>0.05）.?However，?the?overall?survival?（OS）?of?patients?aged≥75?years?was?significantly?lower?than?that?of?patients?aged?<75?years，?and?the?5-year?OS?was?49.2%?and?68.2%，?respectively?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?the?treatment?complications?between?the?two?groups?（P>0.05）.?Multivariate?analysis?showed?that?biologic?effective?dose?（BED）?was?an?independent?factor?affecting?OS?in?patients?aged≥75?years.?Conclusion?Stereotactic?body?radiotherapy?with?cyberknife?is?a?safe?and?effective?treatment?for?elderly?patients?with?early?stage?NSCLC?who?are?not?suitable?for?surgery.

[Key?words]?Elderly?patients;?Non-small?cell?lung?cancer;?Early?stage?lung?cancer;?Stereotactic?body?radiotherapy;?Cyberknife

原發(fā)性肺癌為全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是癌癥患者死亡的主要原因。并且隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率與死亡率均呈上升趨勢(shì)[1]。其中僅有25%的患者被診斷為早期肺癌[2]。基于對(duì)高危人群低劑量螺旋CT（low-dose?spiral?computed?tomography，LDCT）肺癌篩查方案的廣泛應(yīng)用及我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)，預(yù)計(jì)老年早期非小細(xì)胞肺癌（non-small?cell?lung?cancer，NSCLC）患者的檢出率將會(huì)增加[3-4]。目前，外科手術(shù)仍為早期NSCLC的首選治療方式[5]。但對(duì)于合并多種基礎(chǔ)疾病的老年患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥及死亡率較高[6-7]。放射治療則成為此類患者最佳的局部治療手段。近年來(lái)，體部立體定向放射治療（stereotactic?body?radiotherapy，SBRT）已成為不可手術(shù)的早期NSCLC的一種治療手段[8-9]。射波刀作為SBRT的專用精準(zhǔn)設(shè)備，帶有圖像引導(dǎo)下的實(shí)時(shí)追蹤系統(tǒng)，自動(dòng)通過(guò)治療床和機(jī)械手臂及時(shí)修正射線束的方向，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打靶，保護(hù)周圍正常肺組織。具有控制率高、治療時(shí)間短和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[10-11]。目前，高齡肺癌患者的治療已成為世界范圍內(nèi)普遍存在的健康問(wèn)題。本研究旨在探討射波刀治療老年（≥75歲）早期NSCLC患者的治療效果與毒性，并與<75歲患者的結(jié)果對(duì)比。為老年早期NSCLC患者的治療提供臨床依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2013年1月至2019年10月間解放軍第960醫(yī)院行射波刀治療的75例早期（T1-2N0M0）NSCLC患者。<75歲患者32例，年齡68（54～74）歲；≥75歲患者43例，年齡80（75～91）歲。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American?Joint?Committee?on?Cancer，AJCC）第8版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期。本研究經(jīng)濟(jì)南解放軍第九六〇醫(yī)院科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審批號(hào)：（2022）科研倫理審第（110）號(hào)?；颊呒凹覍偻庵委煼桨覆⒑炇鹬橥鈺?shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者治療前均行胸部CT或PET-CT等檢查診斷為早期（T1-2N0M0）肺癌；②所有患者經(jīng)病理診斷或臨床診斷為肺癌；③經(jīng)外科醫(yī)生會(huì)診無(wú)法耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①射波刀治療前接受全身化療、胸部常規(guī)放療、手術(shù)治療的患者；②影像學(xué)檢查顯示已有轉(zhuǎn)移的患者；③卡氏評(píng)分（Karnofsky?performance?status，KPS）<70分的患者。兩組患者一般資料比較，≥75歲患者合并基礎(chǔ)疾病的比例明顯高于<75歲患者（P<0.01），見(jiàn)表1。

1.2??治療方法

所有患者均采用Accuray公司生產(chǎn)的第四代射波刀（CK-G4）治療。25例患者采用呼吸同步金標(biāo)追蹤技術(shù)，21例采用呼吸同步肺追蹤技術(shù)，29例采用呼吸同步椎體追蹤技術(shù)。需金標(biāo)植入的患者在治療前1周行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，將至少3顆金標(biāo)植入在腫瘤內(nèi)部或腫瘤周邊，以追蹤腫瘤運(yùn)動(dòng)。CT定位前所有患者取仰臥位，雙臂上舉過(guò)頭頂或者放于體側(cè)，使用真空負(fù)壓袋固定體位。無(wú)禁忌者均行CT增強(qiáng)掃描，掃描范圍包括全肺，掃描層厚為2?mm。在CT肺窗下勾畫(huà)靶區(qū)，腫瘤靶區(qū)（gross?target?volume，GTV）為影像學(xué)顯示的原發(fā)腫瘤病灶。計(jì)劃靶區(qū)（planning?target?volume，PTV）為GTV外擴(kuò)3mm形成。同時(shí)勾畫(huà)正常雙肺、心臟、食管、脊髓等危及器官。所有患者處方劑量為45～66Gy/3-8F，生物等效劑量（biologic?effective?dose，BED）為95.2～?180.0Gy。每日1次，每周照射5次。

1.3??觀察指標(biāo)

1.3.1??臨床近期治療效果??采用實(shí)體瘤治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response?evaluation?criteria?in?solid?tumors，RECIST?1.1）評(píng)估放療后3～6個(gè)月近期治療效果，評(píng)價(jià)指標(biāo)為完全緩解（complete?response，CR）、部分緩解（partial?response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable?disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive?disease，PD）和疾病控制率（disease?control?rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2??生存狀況??所有患者射波刀治療結(jié)束后進(jìn)行定期隨訪，比較兩組患者1年、3年和5年局部控制率（local?control，LC）、無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free?survival，PFS）、癌癥特異性生存率（cancer-specific?survival，CSS）和總生存率（overall?survival，OS）。

1.3.3??不良反應(yīng)??采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation?Therapy?Oncology?Group，RTOG）的放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療相關(guān)毒性并對(duì)毒性分級(jí)。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，計(jì)數(shù)資料和毒性比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算，并用Log-rank檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)≥75歲患者行單因素和多因素分析，分析影響老年患者治療效果的因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??近期治療效果比較

兩組患者3～6個(gè)月DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.539，P=0.632），見(jiàn)表2。1例82歲男性周圍型腺癌（2.6cm×3.0cm）患者治療前后胸部CT變化，見(jiàn)圖1。

2.2??生存狀況比較

截止到2022年3月25日，中位隨訪時(shí)間60個(gè)月。<75歲患者組11例（34.4%）死亡，其中9例（28.1%）死于肺癌進(jìn)展?！?5歲患者組21例（48.8%）死亡，其中13例（30.2%）死于肺癌進(jìn)展。兩組患者5年LC、PFS和CSS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；<75歲患者5年OS明顯優(yōu)于≥75患者5年OS（P<0.05）。見(jiàn)圖2。

2.3??治療毒性比較

<75歲和≥75歲患者分別有10例（31.2%）和13例（30.2%）出現(xiàn)1～2級(jí)毒性，主要為乏力、厭食、胸壁疼痛和輕度放射性肺炎。均未行治療，于放療結(jié)束后2個(gè)月左右癥狀自行消失。<75歲患者有2例（6.2%）出現(xiàn)3級(jí)放射性肺炎和肺纖維化，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽伴呼吸困難，經(jīng)治療后前者癥狀明顯改善，后者仍有輕度憋喘。無(wú)4～5級(jí)毒性發(fā)生?！?5歲患者有3例（7.0%）出現(xiàn)3級(jí)放射性肺炎，經(jīng)治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。1例（2.3%）中央型肺癌患者在放療結(jié)束后第17個(gè)月死于大咯血。兩組患者毒性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4??影響≥75歲患者OS的因素

單因素分析發(fā)現(xiàn)T分期、腫瘤位置、BED與老年患者OS均相關(guān)（P<0.05）。將以上因素納入Cox多因素分析，發(fā)現(xiàn)BED是影響老年患者OS的獨(dú)立因素（P=0.013），見(jiàn)圖3。

3??討論

近年來(lái)，包括射波刀在內(nèi)的SBRT技術(shù)已成為早期NSCLC患者必不可少的治療手段，具有較高的局部控制率，并且毒性反應(yīng)可耐受。甚至有前瞻性研究顯示部分可手術(shù)的患者采用SBRT治療的效果并不遜于外科手術(shù)[12]。對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的老年患者，采用射波刀治療是否與年輕患者同樣安全有效，近年來(lái)正在積極探索。

本研究75例患者5年LC、PFS、CSS和OS分別為77.6%、54.0%、65.4%和56.2%，≥3級(jí)毒性率為8.0%，本研究結(jié)果顯示射波刀治療早期NSCLC控制率高且毒性率可接受，與既往研究結(jié)果一致[13]。另外，≥75歲和<75歲患者的中位OS分別為20個(gè)月和47個(gè)月（P<0.05）。分析原因可能是對(duì)≥75歲患者中KPS低于80分或中央型肺癌患者采用了相對(duì)保守的劑量方案，18例（41.9%）老年患者BED

SBRT治療早期NSCLC的劑量分割模式有多種，普遍認(rèn)為BED≥100Gy有益于改善患者預(yù)后[10]。本研究≥75歲患者中，BED≥100Gy和BED<100Gy的患者中位OS分別是45個(gè)月和18.5個(gè)月（P<0.001）。目前，SBRT的分割模式仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Zhang等[16]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)低BED（83.2Gy）、中等BED（83.2～?106.0Gy）、中至高等BED（106～146Gy）和高BED（>146Gy）組3年OS分別為51.9%、63.5%、63.2%和49.5%（P<0.05），該研究還發(fā)現(xiàn)高BED組有增加3～5級(jí)毒性的趨勢(shì)。這說(shuō)明過(guò)低或過(guò)高的BED均不能使患者獲益。但部分研究表明采用BED為150～180Gy的劑量方案在提高治療效果的同時(shí)毒性并未增加[17-18]。因此需要大量前瞻性研究繼續(xù)探索SBRT治療早期NSCLC的最佳劑量分割方案，以改善患者預(yù)后。

關(guān)于SBRT治療后的相關(guān)不良反應(yīng)一直備受學(xué)者關(guān)注，放射性肺炎為放療后的常見(jiàn)并發(fā)癥。≥75歲患者組有3例（7.0%）出現(xiàn)3級(jí)放射性肺炎，主要癥狀為咳嗽、發(fā)熱和呼吸困難，經(jīng)治療后癥狀均明顯改善，未發(fā)生因放射性肺炎死亡的患者。其中2例患者病灶均位于右肺下葉且合并多年基礎(chǔ)肺疾病，年齡分別為80和78歲，處方劑量分別為56Gy/8F和50Gy/5F，腫瘤直徑分別為3.4cm和2.5cm。1例患者為射波刀治療后第17個(gè)月發(fā)生原位復(fù)發(fā)，于第2次射波刀治療后2個(gè)月出現(xiàn)放射性肺炎，兩次處方劑量分別為56Gy/8F和48Gy/8F，腫瘤直徑為3.6cm。考慮放射性肺炎與患者合并基礎(chǔ)肺疾病、腫瘤位置和直徑、放療劑量等因素有關(guān)。本研究≥75歲患者組3級(jí)毒性發(fā)生率可接受。

本研究≥75歲患者中有1例中央型NSCLC發(fā)生5級(jí)毒性，于射波刀治療后第17個(gè)月死于大咯血。處方劑量為56Gy/8F，BED為95.2Gy。因患者高齡、合并多年基礎(chǔ)肺疾病，且靶區(qū)靠近近端支氣管樹(shù)，本研究采用了相對(duì)保守的劑量方案。考慮出血原因可能與腫瘤鄰近近端支氣管樹(shù)和病灶直徑（4.8cm）有關(guān)。但由于中央型NSCLC易侵犯氣管、血管等組織，或許病灶本身的特殊位置就是導(dǎo)致嚴(yán)重毒性的重要因素[19]。目前，超中央型肺癌缺乏標(biāo)準(zhǔn)定義，通常指PTV與近端支氣管樹(shù)或食管重疊的病變[20]。Cong等[21]研究發(fā)現(xiàn)即使是使用BED較低的劑量方案（35Gy/5F），SBRT在治療超中央型肺癌時(shí)出現(xiàn)≥3級(jí)毒性的發(fā)生率也可至9.8%。

Lodeweges等[22]回顧性分析60Gy/12F的劑量方案治療早期超中央型肺癌的治療效果與毒性，2年LC和OS分別為85%和52%，21%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)毒性，其中10例（14%）死于大咯血?；颊呔挚芈瘦^高，出血原因考慮與主支氣管或近端支氣管樹(shù)受量有關(guān)。由于中央型肺癌多鄰近縱隔內(nèi)重要器官，SBRT治療中央型肺癌發(fā)生嚴(yán)重毒性的風(fēng)險(xiǎn)較周圍型肺癌顯著增加。在處方劑量設(shè)定前，應(yīng)綜合考慮病變位置和直徑、患者身體狀況、心肺功能等因素。對(duì)于超中央型肺癌，推薦使用的劑量方案為：總劑量50～60Gy，單次劑量5～9Gy，BED?90～120Gy[23]。本研究為小樣本、單中心回顧性分析，結(jié)果有一定局限性。需進(jìn)一步行大樣本前瞻性研究探索精準(zhǔn)的個(gè)體化劑量分割模式。

綜上所述，采用射波刀對(duì)老年早期NSCLC患者行立體定向放療可獲得較高的局控率，且不良反應(yīng)能夠耐受。與年輕患者相比，毒性未有增加且治療效果相當(dāng)。因此，射波刀可作為老年早期NSCLC患者重要的治療手段。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–22）

（修回日期：2023–11–24）