圍絕經(jīng)期卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥惡變風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立及評(píng)估

王媛媛,李穎穎,常豐華,高 雅,李艷芹,李夢(mèng)夢(mèng),封全靈

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000;2.河南省人民醫(yī)院,河南 鄭州450000;3.河南省腫瘤醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)后期發(fā)生惡變的概率可達(dá)1%,惡變部位多發(fā)生在卵巢,被稱為子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(endometriosis-associated ovarian cancer,EAOC)[1]。據(jù)Murakami等[2]研究顯示,卵巢型內(nèi)異癥(ovarian endometriosis,OE)被認(rèn)為是EAOC的起源。另有研究發(fā)現(xiàn),雖然EAOC較上皮性卵巢癌的預(yù)后好,但患者的5年生存率仍明顯降低[3]。近年來(lái),有研究者在臨床上發(fā)現(xiàn),圍絕經(jīng)期OE患者受年齡、體內(nèi)激素水平變化、藥物使用等因素的影響,往往惡變概率更高[4-5],確診時(shí)多處于晚期,病情很快發(fā)生進(jìn)展[6]。因此,盡早識(shí)別該階段OE患者的惡變情況、及時(shí)干預(yù)高危人群具有重要的臨床意義。本研究致力于構(gòu)建一個(gè)篩選圍絕經(jīng)期OE患者發(fā)生惡變的高危人群的列線圖模型,旨在協(xié)助臨床上對(duì)高危OE患者進(jìn)行及早干預(yù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月至2021年12月就診于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院,處于圍絕經(jīng)期并經(jīng)病理確診為OE患者236例及EAOC患者41例為研究對(duì)象,將其分為建模集(2020年1月前)與驗(yàn)證集(2020年1月至2021年12月),建模集包括OE患者165例(建模OE組)及EAOC患者29例(建模EAOC組),驗(yàn)證集包括OE患者71例(驗(yàn)證OE組)及EAOC患者12例(驗(yàn)證EAOC組)。

本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(編號(hào):2022-208-01)。

1.2 方法

1.2.1資料的收集

回顧性收集患者的臨床資料,包括:①一般資料,如初潮年齡、是否處于絕經(jīng)狀態(tài)、初次性生活年齡、既往手術(shù)史及直系親屬癌癥史等;②月經(jīng)情況,如經(jīng)量、痛經(jīng)程度及痛經(jīng)時(shí)間等;③疾病的管理情況,如術(shù)前疾病近1年和近3年的管理等;④生育情況,如孕產(chǎn)次和初次分娩年齡等;⑤婦科檢查、影像學(xué)檢查及術(shù)前腫瘤標(biāo)記物CA125檢查等。

1.2.2相關(guān)指標(biāo)的判定

EAOC的診斷需滿足以下條件之一,且排除其他組織來(lái)源的繼發(fā)性卵巢癌:①內(nèi)異癥與卵巢惡性腫瘤發(fā)生于同側(cè),不考慮是否存在病理連續(xù)性;②內(nèi)異癥與卵巢惡性腫瘤發(fā)生于對(duì)側(cè),或是子宮、輸卵管、腸道等性腺外器官。

圍絕經(jīng)期:40歲以上女性在10個(gè)月內(nèi)發(fā)生2次或以上相鄰月經(jīng)周期長(zhǎng)度的變化≥7天即為圍絕經(jīng)期開(kāi)始,至絕經(jīng)后1年。

采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)[7]評(píng)估患者的痛經(jīng)程度,0分為無(wú)、1～3分為輕度、4～6分為中度、7～10分為重度。

月經(jīng)失血圖法[8]評(píng)估經(jīng)量:日用衛(wèi)生巾血染面積≤1/3記1分,面積占1/3～3/5記5分,基本占整個(gè)日用衛(wèi)生巾面積記20分;有血凝塊面積<1元硬幣加1分,有血凝塊面積≥1元硬幣加5分;經(jīng)期總評(píng)分≥100分為月經(jīng)過(guò)多。依據(jù)美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)對(duì)內(nèi)異癥病變嚴(yán)重程度的分期[1],對(duì)內(nèi)異癥的部位、數(shù)目、大小、粘連程度等進(jìn)行評(píng)估,總分≥40分稱為重型內(nèi)異癥。

不孕:夫妻雙方未采取避孕措施,有規(guī)律性生活至少1年未能獲得臨床妊娠[9]。

OE分型:Ⅰ型,囊腫直徑多<2cm,囊壁多有粘連、層次不清、手術(shù)不易剝離;ⅡA型,卵巢表面內(nèi)異癥病灶較小且合并生理性囊腫,如黃體囊腫,手術(shù)易剝離;ⅡB型,囊壁有輕度浸潤(rùn),層次較清楚,手術(shù)較易剝離;ⅡC型,囊腫有明顯浸潤(rùn)或多房,體積大,手術(shù)不易剝離[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 建模集和驗(yàn)證集各組臨床資料的對(duì)比

在建模集中,建模集OE組與建模集EAOC組的絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧囊剝除史、合并自身癌癥、直系親屬癌癥、痛經(jīng)時(shí)間5年及以上、進(jìn)行性痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂、術(shù)前疾病管理3年以上、不孕、包塊壓痛觸痛、OE分型、重型內(nèi)異癥、超聲下病變側(cè)別、超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)、磁共振成像下乳頭狀結(jié)構(gòu)、磁共振成像下結(jié)合帶完整的分布,以及初次性生活年齡、孕次、初次妊娠年齡、初次分娩年齡比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1);在驗(yàn)證集中,驗(yàn)證集OE組與驗(yàn)證集EAOC組的絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧囊剝除史、月經(jīng)量多、伴發(fā)痛經(jīng)、痛經(jīng)時(shí)間5年及以上、進(jìn)行性痛經(jīng)、術(shù)前疾病管理3年以上、不孕、包塊固定不動(dòng)、OE分型、重型內(nèi)異癥、超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)、磁共振成像下囊壁增厚、磁共振成像下乳頭狀結(jié)構(gòu)的分布比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1),見(jiàn)表1。

表1 建模集和驗(yàn)證集中的OE組與EAOC組臨床資料的比較

建模集和驗(yàn)證集中OE組與EAOC組在絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧囊剝除史、痛經(jīng)時(shí)間5年及以上、進(jìn)行性痛經(jīng)、術(shù)前疾病管理3年以上、不孕、OE分型、重型內(nèi)異癥、超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)、磁共振成像下乳頭狀結(jié)構(gòu)的分布方面比較差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1),見(jiàn)表1。

2.2 建模集的分析情況

基于建模集,以絕經(jīng)狀態(tài)、既往巧囊剝除史、痛經(jīng)時(shí)間5年及以上、進(jìn)行性痛經(jīng)、術(shù)前疾病管理3年以上、不孕、OE分型、重型內(nèi)異癥、超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)、磁共振成像下乳頭狀結(jié)構(gòu)為自變量,以O(shè)E惡變?yōu)橐蜃兞?進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:絕經(jīng)狀態(tài)、進(jìn)行性痛經(jīng)、不孕、重型內(nèi)異癥、超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)均是圍絕經(jīng)期OE惡變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.1),見(jiàn)表2。

表2 EAOC的多因素Logistic回歸分析

根據(jù)圍絕經(jīng)期OE惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖模型,處于絕經(jīng)狀態(tài)賦值61分,不孕賦值100分,重度內(nèi)異癥賦值46,進(jìn)行性痛經(jīng)賦值55分,超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)賦值35分,總分為各賦值分?jǐn)?shù)相加,總分對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)值即為OE患者發(fā)生惡變的風(fēng)險(xiǎn),見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期OE惡變風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

2.3 列線圖模型的評(píng)價(jià)及驗(yàn)證

繪制列線圖模型的ROC曲線,結(jié)果顯示,建模集AUC為0.848(95%CI:0.769～0.928),驗(yàn)證集AUC為0.880(95%CI:0.725～0.941),見(jiàn)圖2A、2B;列線圖具有很強(qiáng)的區(qū)分能力及辨別能力。

注:A為建模集ROC曲線;B為驗(yàn)證集ROC曲線;C為建模集校正曲線;D為驗(yàn)證集校正曲線。

建模集的校正曲線與理想曲線擬合良好,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示,χ2=3.691,P=0.884,見(jiàn)圖2C;驗(yàn)證集的校正曲線與理想曲線擬合良好,Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示,χ2=4.166,P=0.842,見(jiàn)圖2D。

以高風(fēng)險(xiǎn)閾概率為橫坐標(biāo),凈獲利率為縱坐標(biāo),基于建模集數(shù)據(jù)繪制臨床決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評(píng)估列線圖模型,當(dāng)閾值率為0.03～1.00時(shí),列線圖預(yù)測(cè)的臨床凈獲利率大于“全干預(yù)”和“不干預(yù)”,提示模型具有較好的適用性,見(jiàn)圖3。

3 討論

3.1 內(nèi)異癥與卵巢癌癌前病變的分析

內(nèi)異癥是一類極具有侵襲性和復(fù)發(fā)性的良性疾病,臨床上形象地將其稱為“不死的癌癥”。流行病學(xué)顯示,隨著宮腔操作[10]、紅肉飲食及飽和脂肪酸攝入增加[11]等各種高危因素的影響,內(nèi)異癥發(fā)病率隨之上升,而內(nèi)異癥惡變的問(wèn)題也越發(fā)引起臨床工作者及患者的關(guān)注[12]。Veena等[13]和Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)異癥患者體內(nèi)存在異常甲基化DNA,引起表觀遺傳學(xué)表達(dá)異常,從而導(dǎo)致惡性腫瘤或加快癌癥的進(jìn)展。EAOC被認(rèn)為獨(dú)立于輸卵管上皮起源,它是由內(nèi)異癥向非典型內(nèi)異癥過(guò)渡,最終轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤[15];且近年來(lái)深入的分子生物學(xué)研究已驗(yàn)證內(nèi)異癥與卵巢癌之間的這種關(guān)聯(lián),認(rèn)為內(nèi)異癥是卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和卵巢透明細(xì)胞癌的癌前病變[16-18]。

3.2 圍絕經(jīng)期OE惡變風(fēng)險(xiǎn)的分析

本研究對(duì)277名患者回訪發(fā)現(xiàn),OE患者術(shù)前規(guī)范治療持續(xù)3年以上者僅占40.6%,提示在臨床上圍絕經(jīng)期OE患者普遍存在對(duì)疾病治療的忽視問(wèn)題。郭紅燕等[4]和He等[19]學(xué)者也強(qiáng)調(diào),孕齡后自然過(guò)渡到絕經(jīng)期的這部分內(nèi)異癥患者的治療關(guān)注度較低、圍絕經(jīng)期內(nèi)異癥往往被忽視。近年來(lái),為了區(qū)分內(nèi)異癥的惡性轉(zhuǎn)化,探索了越來(lái)越多的鑒別方法,如使用磁共振松弛測(cè)量法[20]、哥本哈根指數(shù)(Copenhagen index,CPH)、羅馬指數(shù)(Roma index,ROMA)、磁共振成像T2倒數(shù)(reciprocal magnetic resonance imaging-T2,R2)預(yù)測(cè)指數(shù)評(píng)估OE的惡性轉(zhuǎn)化[21],利用囊腫液的鐵相關(guān)化合物和膽紅素水平區(qū)分EAOC[22]。此外,矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(runt-related transcription factor-3,RUNX3)、微小核糖核酸(micro ribonucleic acid,miR)-16、miR-21和miR-191也可能代表了EAOC的特征[14,23]。然而,這些研究因受高成本及醫(yī)療水平的影響,臨床實(shí)用性受限,因此仍需要探索更為實(shí)用的預(yù)測(cè)方法。

有專家共識(shí)提出,年齡、不孕、OE是普通內(nèi)異癥群體患者發(fā)生惡變風(fēng)險(xiǎn)的高危特征[24]。也有研究中心對(duì)1 000余名45歲以上患者進(jìn)行OE惡變高危因素的初步探索,發(fā)現(xiàn)OE惡變風(fēng)險(xiǎn)因素包括絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤直徑>8cm和并存的子宮內(nèi)膜疾病[19]。本研究通過(guò)收集臨床常見(jiàn)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)建立預(yù)測(cè)模型,經(jīng)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示:處于絕經(jīng)狀態(tài)、進(jìn)行性痛經(jīng)、不孕、重型內(nèi)異癥、超聲下包塊呈現(xiàn)血流信號(hào)均是圍絕經(jīng)期OE惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究構(gòu)建了一個(gè)可以協(xié)助預(yù)測(cè)圍絕經(jīng)期OE患者最有可能出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化的列線圖模型,并對(duì)該模型進(jìn)行了良好的外部驗(yàn)證,其能夠幫助醫(yī)生識(shí)別及監(jiān)測(cè)存在圍絕經(jīng)期OE惡變潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者。

3.3 局限性

本研究不足之處在于所采用的回顧性研究和橫斷面分析方法中固有的偏差帶來(lái)了額外的局限性。多數(shù)研究通常取檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,本研究為納入更多變量進(jìn)入預(yù)測(cè)模型,取α=0.1,即以P<0.1為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能造成假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率增加。該模型仍需通過(guò)多地域的、前瞻性的、更全面的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步補(bǔ)充及驗(yàn)證。