雌激素受體對心腦血管保護作用的研究進展

王 杰,陳 瑛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100070)

目前,包括中國在內(nèi)的世界許多國家和地區(qū)都面臨著人口老齡化的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。對于女性而言,絕經(jīng)后的時期占生命的1/3以上。心腦血管疾病是女性絕經(jīng)后最重要的死亡原因之一。為實現(xiàn)對女性全生命周期的健康管理,應(yīng)重視絕經(jīng)后女性心腦血管疾病的發(fā)病狀況。

腦血管疾病在我國老年人死因中位居首位。腦血管疾病是由各種腦血循環(huán)障礙病因引起的腦部疾病的總稱。廣義上的腦血管疾病指病損累及腦、脊髓、視網(wǎng)膜及周圍視神經(jīng)的疾病,狹義上的腦血管疾病病損主要累及腦。根據(jù)病理結(jié)果可以將腦血管疾病分為缺血性、出血性、占位性(如動靜脈畸形、動脈瘤壓迫等)及無癥狀腦血管疾病(即無神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病,如未引起缺血性卒中的動脈粥樣硬化性腦血管疾病);根據(jù)神經(jīng)功能缺損發(fā)生的急緩將腦血管疾病分為急性腦血管疾病(又稱為卒中)和慢性腦血管疾病(如血管性癡呆、慢性腦缺血等)。

與男性相比,絕經(jīng)前女性的心血管疾病發(fā)病率較低[1]。心腦血管疾病發(fā)病的性別和年齡差異現(xiàn)象提示,在年輕女性中可能存在心腦血管系統(tǒng)的保護因子,由于女性多在50歲左右絕經(jīng),絕經(jīng)后雌激素水平顯著下降,提示雌激素可能保護女性以減少心腦血管疾病的發(fā)生。雌激素兼具有神經(jīng)保護功能,雌激素作為一種抗氧化劑,能夠促進DNA修復(fù),誘導(dǎo)生長因子表達(dá),并調(diào)節(jié)腦血流量[2]。雌激素通過與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用。多種心腦血管調(diào)控過程中都有雌激素受體的參與。現(xiàn)將雌激素受體對心腦血管的保護作用進行綜述。

1 雌激素受體的分類及在體內(nèi)的分布

1.1 雌激素受體的分類

迄今為止,已知的雌激素受體(estrogen receptor,ER)有3種亞型:雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER);其中ERα和ERβ為核受體,GPER為膜受體。

1.2 雌激素受體在體內(nèi)的分布

雌激素受體在體內(nèi)廣泛分布,控制著生殖、心血管、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。雌激素作用于ER,在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、肝臟、胰腺、骨骼、大腦和免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[4]。ERα主要在生殖組織(如子宮和卵巢)、骨骼、白色脂肪組織、腎臟、肝臟和乳房中表達(dá),在心臟、腦組織中亦有一定程度的表達(dá)。ERβ主要在男性生殖器官、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng),以及肺、免疫系統(tǒng)、結(jié)腸和腎臟中表達(dá)[4]。GPER在骨骼肌、神經(jīng)元、血管內(nèi)皮、各種免疫細(xì)胞和靶效應(yīng)器官中的分布和表達(dá)更為廣泛。ERα和ERβ在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜上均有表達(dá)[5],而GPER僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)[2]。

1.3 雌激素受體在心腦血管組織中的分布

ERα、ERβ和GPER在心腦血管組織中均有表達(dá)。在雌激素受體分布的人群層面,不同年齡段的人群組織細(xì)胞中的雌激素受體分布存在差異,ERα和ERβ在新生兒和成人心肌細(xì)胞中均有表達(dá),而GPER僅在成人心肌細(xì)胞中有表達(dá)[6]。ERα在整個心臟內(nèi)的分布也存在差異,與心房相比,ERα更多地表達(dá)于心室組織中[7]。GPER主要定位于心肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜。GPER廣泛分布于心血管系統(tǒng)。GPER在幾種心肌細(xì)胞類型中均有表達(dá),包括心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、心血管內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞[8]。雌激素受體在腦組織中分布廣泛。ERα和ERβ存在于多種神經(jīng)元的軸突末端和樹突棘中[9],在小腦和下丘腦中也發(fā)現(xiàn)了雌激素受體[10]。嚙齒類動物試驗表明,ERα在小鼠大腦中普遍呈現(xiàn)低水平分布態(tài)勢,而在杏仁核和下丘腦中表達(dá)相對較高[11]。ERα主要存在于椎體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元中。ERβ廣泛分布和表達(dá)于海馬和大腦皮層、外側(cè)隔、內(nèi)側(cè)和基底外側(cè)杏仁核。海馬中ERβ表達(dá)水平高于ERα。GPER主要在大腦皮層、海馬、下丘腦、紋狀體和黑質(zhì)中表達(dá),并定位于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。男性與女性雌激素受體在心臟的分布和豐度未見差異。

1.4 更年期女性雌激素受體數(shù)目的變化

心肌組織中ERα及ERβ的數(shù)目與線粒體解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)的表達(dá)高度相關(guān)[12]。UCP1能夠引導(dǎo)質(zhì)子穿過線粒體內(nèi)膜,將線粒體呼吸與三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的產(chǎn)生相連結(jié),從而將質(zhì)子的電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)化為熱量。在不同性別及年齡段人群中,根據(jù)機體所需能量的多寡,激活的雌激素受體可調(diào)節(jié)UCP1的表達(dá)量,因此雌激素受體數(shù)目可因機體所需UCP1的表達(dá)量而發(fā)生變化。在絕經(jīng)前后的健康女性中,隨著年齡的增加,機體所需的熱量減少,組織中表達(dá)的雌激素受體數(shù)目呈下降趨勢[13]。研究人員在動物實驗中發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)早期小鼠主動脈ERα的表達(dá)高于絕經(jīng)晚期小鼠,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而ERβ的表達(dá)與絕經(jīng)晚期小鼠差別相對不明顯[14]。

2 雌激素受體對心腦血管的保護作用

ERα、ERβ和GPER的激活具有非基因組(急性)和基因組(慢性)效應(yīng),因此,描述雌激素激活各雌激素受體亞型及其下游信號通路的傳導(dǎo)機制是否及在何種程度上與缺血性心腦血管疾病中觀察到的性別差異有關(guān)是很重要的。

2.1 ERα對心腦血管的保護作用

ERα通過以下途徑保護心血管:

①預(yù)防或降低動脈粥樣硬化的程度:a.ERα的急性激活能夠以非基因方式,通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)依賴的途徑快速激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶(一種抗凋亡蛋白)(endothelial nitric oxide synthase,eNOS);b.ERα的急性激活使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)通路的非基因組激活,導(dǎo)致eNOS信號的下游激活;c.雌激素通過激活ERα介導(dǎo)的自噬,減輕內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而預(yù)防動脈粥樣硬化。②刺激心肌再生和血管生成,改善抗氧化機制和心臟功能:a.在ERα的介導(dǎo)下,雌激素作用于骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs),能夠增強EPCs的遷移,使EPCs更能參與到血管形成過程中,增強細(xì)胞之間相互黏附及提高EPCs基因轉(zhuǎn)錄活性;b.雌激素通過ER-α/apelin信號傳導(dǎo)軸介導(dǎo)對心臟的保護作用;c.ERα的激活介導(dǎo)活性氧(reactive oxygen species,ROS)合成酶的蛋白水平降低,減少ROS的生成,改善抗氧化機制。

ERα在肺動脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)和血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)中高表達(dá),ERα能夠促進冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)心功能恢復(fù)。雌激素作用于ERα,可通過多種途徑降低血清膽固醇水平,降低VSMCs的增殖,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬,增加血管的抗氧化能力和減少血管內(nèi)脂質(zhì)積累[15],從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的特性,降低動脈粥樣硬化的發(fā)生概率,起到對心腦血管的保護作用。

ERα活化所產(chǎn)生的非基因組(急性)和基因組(慢性)效應(yīng)并非均對心臟缺血損傷具有保護作用。ERα的快速活化對心臟缺血損傷有保護作用,而ERα的慢速活化對心臟缺血損傷則無保護作用。快速活化的ERα以非基因方式,通過MAPK依賴的途徑快速激活eNOS,介導(dǎo)雌激素對血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速一氧化氮(nitric oxide,NO)釋放效應(yīng),改善血管功能,減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,預(yù)防或降低動脈粥樣硬化的程度。在絕經(jīng)后女性中,口服雌激素具有抗血脂異常、內(nèi)皮依賴性血管舒張和潛在的抗動脈粥樣硬化作用[16],可能來源于ERα的調(diào)控。

絕經(jīng)后女性的細(xì)胞自噬及ERα表達(dá)下降會導(dǎo)致升主動脈過度損傷。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明,雌激素通過上調(diào)ERα的表達(dá),誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬來減少炎癥和凋亡,從而預(yù)防動脈粥樣硬化[17]。

有研究發(fā)現(xiàn),較正常的雌性小鼠,在敲除ERα基因的雌性小鼠中,心肌更容易受到損傷,提示了ERα對心肌保護的重要性[16]。對去卵巢大鼠進行體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),ERα可以介導(dǎo)雌激素對缺血再灌注后的心血管產(chǎn)生急性保護作用[18]。有研究發(fā)現(xiàn),雌激素的快速心肌保護作用可以被特異性ERα激動劑丙基吡唑三醇(propyl pyrazole triol,PPT)模擬[19]。骨髓來源的EPCs可浸潤梗死心肌,促進血管生成,在雌性去卵巢-心肌梗死(ovariectomized-myocardial infarction,OVX-MI)小鼠模型中,雌激素通過激活EPCs,刺激心肌再生和血管生成,改善抗氧化機制和心臟功能,降低VSMCs鈣化、冠狀動脈緊張、心肌細(xì)胞纖維化和心肌梗死后的死亡率,發(fā)揮對心血管的保護作用[3]。ERα除了能夠介導(dǎo)EPCs對雌激素的反應(yīng)性遷移,參與血管形成、黏附和基因轉(zhuǎn)錄活性的增強外,雌激素激活ERα還可增加心肌細(xì)胞的存活能力。人右心室中存在對其具有保護作用的ER-α/apelin信號傳導(dǎo)軸,在發(fā)生右心衰時,ER-α、apelin的表達(dá)均降低[20]。雌激素治療可減輕載脂蛋白E基因缺失(ovariectomy apolipoprotein E-/-,OVX ApoE-/-)小鼠由于雙側(cè)卵巢切除后體內(nèi)所產(chǎn)生的炎性物質(zhì)對血管內(nèi)皮的損傷,并改善心臟主動脈細(xì)胞凋亡,對心功能的維持可起到積極作用;體外同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)誘導(dǎo)可造成人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)不同程度的損傷,而雌激素對損傷的HUVECs的活性有保護作用,并可抑制其凋亡[17]。ERα的表達(dá)通過降低ROS合成酶的蛋白水平抑制細(xì)胞凋亡[21],消除細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生,改善抗氧化機制,并阻止過氧化氫(H2O2)刺激人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的激活,達(dá)到改善心肌功能的作用。

雌激素對ERα的急性刺激可誘導(dǎo)ERα轉(zhuǎn)位到PI3K調(diào)控域,并導(dǎo)致eNOS的激活,從而發(fā)揮對腦血管的保護作用[22]。與嚙齒類動物相似,人類ERα在大腦中的表達(dá)量較少。

2.2 ERβ對心腦血管的保護作用

ERβ主要通過基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控,減少炎癥因子的釋放,減輕VSMCs的損傷及抑制損傷后的增殖反應(yīng),調(diào)控產(chǎn)生更多的NO,降低缺血再灌注損傷的發(fā)生概率,發(fā)揮對心腦血管的保護作用。

ERβ通過以下途徑對心腦血管產(chǎn)生保護作用:①ERβ的慢速激活能夠增加PI3K/Akt通路的激活,增加NO的產(chǎn)生;②ERβ誘導(dǎo)與血管張力控制相關(guān)蛋白[eNOS和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)]的上調(diào),并下調(diào)促炎和促纖維化基因程序;③膜ERβ介導(dǎo)eNOS磷酸化和抑制RhoA相關(guān)激酶(rho-associated coiled-coil containing kinase protein,ROCK),促進NO的產(chǎn)生;④膜ERβ通過eNOS增加蛋白S-亞硝基化(S-nitrosothiol,SNO),改善NO的產(chǎn)生;⑤ERβ可抑制血管損傷后的VSMCs增殖反應(yīng)。

ERβ的激活能夠刺激新血管生成、抑制炎癥、減輕心肌纖維化和右心室的肥大,可恢復(fù)嚴(yán)重肺動脈高壓中肺和右心室結(jié)構(gòu)的改變。ERβ在血管內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs中表達(dá);ERβ能夠改善心臟功能,減少纖維化、炎癥、血管收縮和右心室肥厚[23]。與ERα主要存在于肌膜相比,ERβ主要存在于心肌細(xì)胞的細(xì)胞核和胞漿中,這提示ERβ介導(dǎo)的心臟保護作用可能依賴于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控[24]。與心室內(nèi)含有較多的ERα不同,ERβ均勻分布在心房內(nèi)[25]。有研究發(fā)現(xiàn),雌激素的快速心肌保護作用可以被特異性ERα激動劑PPT模擬,但不能被特異性ERβ激動劑2,3-雙(4-羥基苯基)丙腈(diarylpropionitrile,DPN)模擬,這提示ERβ的急性激活可能對心肌不具有保護作用[19]。由于ERβ能夠加強脂肪酸代謝,增加NO的產(chǎn)生,以及增加PI3K/Akt通路的激活,所以敲除ERβ的雌性小鼠比未敲除ERβ的對照組雌性小鼠有更多的缺血再灌注損傷發(fā)生的概率。與ERα的急性激活能對心血管產(chǎn)生保護作用不同,雌激素通過慢性激活ERβ,使去卵巢雌性小鼠心肌梗死的面積變小,提示雌激素通過慢性激活ERβ對缺血再灌注損傷起到保護作用?；贓Rβ慢性激活能夠?qū)π呐K產(chǎn)生保護作用,Iorga等[23]發(fā)現(xiàn),ERβ激動劑DPN能夠通過刺激心臟血管生成、抑制纖維化和恢復(fù)血流動力學(xué)參數(shù)改善小鼠的心功能。ERβ上調(diào)與血管張力控制相關(guān)蛋白(eNOS和COX-2)的表達(dá),并下調(diào)促炎和促纖維化相關(guān)基因程序。膜ERα和ERβ通過eNOS磷酸化和抑制ROCK的活性促進NO的產(chǎn)生。蛋白SNO是保護女性心臟的重要因素,膜ERβ也通過eNOS增加了蛋白SNO[3]。內(nèi)皮細(xì)胞ERβ的表達(dá)可改善再灌注過程中NO的釋放,減輕心肌梗死和血管損傷[26]。采用雌激素和特異性ERβ激動劑DPN對心臟缺血再灌注損傷治療2周,可以激活蛋白SNO及其心臟保護作用,而蛋白SNO的激活和ERβ的激活所產(chǎn)生心臟保護作用均可隨著eNOS被抑制而阻斷,這提示長期(慢性)的雌激素暴露主要通過激活ERβ和NO信號來保護心臟[27]。

ERβ能夠促進腦神經(jīng)元的存活和分化。存在于細(xì)胞膜上的ERβ參與介導(dǎo)了雌激素對腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的快速NO釋放效應(yīng)。反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,RT-PCR)分析顯示,存在于細(xì)胞膜表面的ERβ介導(dǎo)雌激素對腦血管壁的快速效應(yīng),生理濃度的雌激素即能夠刺激腦動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞在數(shù)秒之內(nèi)釋放NO,這種作用是呈劑量依賴性的。

ERβ在VSMCs中的分布占優(yōu)勢。雌激素對VSMCs的保護效應(yīng)主要是通過ERβ介導(dǎo)的。實驗性去除內(nèi)皮細(xì)胞層引發(fā)VSMCs增殖,可觀察到ERβ表達(dá)上調(diào)約40倍,而ERα表達(dá)基本不變,給予雌激素后,VSMCs的增殖受到抑制,這可能與ERβ介導(dǎo)雌激素對VSMCs增殖的抑制作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),在ERα基因敲除鼠和野生鼠中,雌激素同樣抑制了血管損傷后的VSMCs增殖反應(yīng)[28],進一步印證了ERβ介導(dǎo)雌激素對VSMCs的保護效應(yīng)。

2.3 GPER對心腦血管的保護作用

動脈粥樣硬化是一種慢性血管炎癥過程,也是心肌梗死和外周卒中的危險因素,當(dāng)給予致動脈粥樣硬化飲食時,GPER的缺失會加速動脈粥樣硬化的進程,使總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和炎癥標(biāo)志物水平升高,血管對NO反應(yīng)降低。雌激素的耗竭進一步加速了動脈粥樣硬化的發(fā)展,而GPER激動劑G-1的治療可減少動脈粥樣硬化和炎癥,且無子宮生長作用,GPER激動劑G-1能夠誘導(dǎo)冠狀動脈舒張,提示GPER可作為抑制動脈粥樣硬化、促進冠脈舒張、降低心肌梗死治療風(fēng)險的靶點。雌激素對心臟的保護作用可以被GPER阻斷劑G-15所阻斷。GPER能夠降低血壓,刺激血管舒張,抑制成纖維細(xì)胞的增殖,降低VSMCs增殖和遷移[29]。

GPER通過以下途徑對心腦血管產(chǎn)生保護作用:①GPER的活化能夠通過下調(diào)前蛋白轉(zhuǎn)化酶蛋白酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)來降低LDL-C;②雌激素作用于GPER可激活磷脂酰肌醇3-激酶/絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(PI3K/MEK/ERK)及其下游信號通路,減少心肌梗死灶的延伸;③GPER激活后可介導(dǎo)糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的失活;④GPER的激活可抑制線粒體通透性過渡孔(mPTP)的開放;⑤GPER通過G蛋白-cAMP-蛋白激酶A(PKA)途徑來發(fā)揮作用;⑥GPER能夠通過抑制Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥來減輕缺血性損傷;⑦GPER的激活可阻止NF-κB的表達(dá),顯著抑制炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生;⑧GPER的激活可以抑制心臟的重構(gòu),改善心臟功能和心肌細(xì)胞收縮力,減少纖維化;⑨GPER的心臟保護能力與心室肌細(xì)胞中腎上腺素能受體的表達(dá)存在某種關(guān)聯(lián);⑩GPER的激活可能通過抑制cyclin、cyclin B1和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)來限制成纖維細(xì)胞的增殖。

GPEE能夠改善心功能的恢復(fù)并降低成纖維細(xì)胞和VSMCs增殖[30]。GPER介導(dǎo)雌激素對心血管產(chǎn)生某些有益的作用,如預(yù)防動脈粥樣硬化和高血壓[31-32]。GPER的激活也可通過正向調(diào)節(jié)OVX-MI大鼠LDL-C受體的表達(dá)來降低LDL-C,這可能是通過下調(diào)PCSK9實現(xiàn)的[33]。在促炎條件下,GPER的激活能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞中血管收縮性前列腺素的生成[34]。GPER的激活能夠通過激活PI3K/ERK信號通路抑制雄性小鼠mPTP開放,從而改善心功能,減少兩性小鼠的梗死延伸。在3種敲除雌激素受體(ESR1-/-,ESR2-/-e,GPER-/-)的小鼠模型中,只有GPER-/-未表現(xiàn)出雌激素誘導(dǎo)的心肌保護作用,這與心臟功能、梗死面積和線粒體鈣離子超載有關(guān),提示通過GSK-3β激活PI3K/MEK/ERK通路可能是有益的作用[35]。Wang等[36]研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激影響卵巢雌激素喪失后的心臟重構(gòu),GPER缺乏可通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心臟重構(gòu)。有研究顯示,GPER可以減少心肌細(xì)胞纖維化,改善心肌舒張功能[37]。GPER激動劑G-1能夠降低雌性小鼠因異丙腎上腺素誘導(dǎo)所產(chǎn)生心力衰竭的風(fēng)險[38]。采用GPER激動劑G-1治療可以改善心功能和心肌細(xì)胞收縮力,減少纖維化。因此,GPER的心臟保護能力與心室肌細(xì)胞中腎上腺素能受體的表達(dá)可能存在某種關(guān)聯(lián)。

GPER能夠增加海馬的樹突棘密度并保護神經(jīng)。雌激素介導(dǎo)的腦血管保護作用與GPER激活后所啟動的PI3K/MEK/ERK的激活、GSK-3β的失活和mPTP開放的延遲有關(guān)。雌激素在多種組織中,與膜受體GPER結(jié)合,從而激活G蛋白偶聯(lián)通路。目前認(rèn)為,G蛋白偶聯(lián)受體的活化可以通過兩種方式介導(dǎo)。一種方式是通過Ca2+結(jié)合蛋白介導(dǎo)而發(fā)揮其效應(yīng),導(dǎo)致Ca2+轉(zhuǎn)運和磷脂酰肌醇的合成,屬于Ca2+依賴性蛋白激酶途徑;另一種方式是雌激素通過與膜受體GPER-1相互作用,使cAMP水平升高,通過G蛋白-cAMP-PKA途徑來發(fā)揮作用。Evans等[39]研究觀察到,在神經(jīng)元和心肌細(xì)胞中,GPER會啟動c-Src和腺苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致cAMP水平的增加和促存活MAPK、PI3K/Akt和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic-AMP response binding protein,CREB)通路的激活。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中,GPER的激活與通過激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC)途徑和細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高的細(xì)胞死亡有關(guān)。雌激素與GPER結(jié)合后,可直接或通過激活MEK1/2/ERK1/2途徑引起蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的轉(zhuǎn)位,從而增加GSK-3β的磷酸化。mPTP開放受到GSK-3β的調(diào)節(jié),GSK-3β的激活與mPTP的開放關(guān)系密切[40],而mPTP的開放又在缺血再灌注后細(xì)胞死亡的機制中起著至關(guān)重要的作用[41]。雌激素與GPER結(jié)合后可能通過調(diào)節(jié)炎癥整合免疫機制而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。GPER在免疫循環(huán)中具有強大的抗炎作用[42]。Zhang等[43]研究觀察到,GPER能夠通過抑制TLR4介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥來減輕缺血性損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞中的GPER通過抑制TLR4介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥來發(fā)揮急性神經(jīng)保護作用,GPER的激活緩解了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,降低了Iba1和TLR4蛋白表達(dá)及TLR4 mRNA水平;GPER能夠抑制炎性細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)活性。MMPs介導(dǎo)的血-腦屏障破壞是缺血性腦卒中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。GPER的激活能夠抑制NF-κB的活化[43],阻止NF-κB的表達(dá),顯著抑制炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生,從而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

3 總結(jié)與展望

女性絕經(jīng)后心腦血管疾病患病率增加[44],體現(xiàn)了雌激素的缺乏在女性心腦血管疾病發(fā)展中的重要性。雌激素與3種雌激素受體亞型結(jié)合,激活雌激素受體,可增加下游NO的合成,減少血管細(xì)胞的增殖,通過抗炎和抗凋亡作用調(diào)節(jié)心腦血管,防止心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死,發(fā)揮對心腦血管的保護作用。特定的雌激素受體調(diào)節(jié)劑,可能成為預(yù)防或治療絕經(jīng)后女性心腦血管疾病的藥物新靶點;同時為絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy,MHT)與心腦血管疾病的關(guān)系提供新的證據(jù),在達(dá)到療效的同時,實現(xiàn)MHT利益最大化。