肝癌免疫治療后神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳衛(wèi)煌，岑海強(qiáng)，湯馥豪，康鐘杰，李作標(biāo)，韓煥欽，周海紅，律東，陳華林，楊永光

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 1.肝膽胰外科 2.感染內(nèi)科 3.神經(jīng)內(nèi)科 4.心理科 5.腫瘤中心，廣東 湛江 524001）

方法：收集并整理廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科收治的2例接受免疫治療后出現(xiàn)n-irAEs的肝細(xì)胞癌患者的診治經(jīng)過，并檢索、復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

結(jié)果：2例肝細(xì)胞癌患者均為男性，年齡分別為66歲與58歲。在行ICIs治療后分別出現(xiàn)手足顫抖、失語、驚厥及四肢痛覺過敏等相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的臨床癥狀，立即停藥并予以激素聯(lián)合丙種球蛋白等對(duì)癥治療，病例1停止免疫治療改為侖伐替尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，后接受肝中葉切除術(shù)。術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后病理證實(shí)肝細(xì)胞癌，有微血管侵犯（M1），術(shù)后行輔助性TACE 1次，口服甲磺酸侖伐替尼膠囊維持輔助治療，患者拒絕放療，行抗病毒聯(lián)合口服瑞戈非尼治療，患者現(xiàn)術(shù)后生存19個(gè)月，隨訪至今生活狀態(tài)良好，無免疫性腦炎復(fù)發(fā)。病例2接受治療20 d后肢體觸痛消失，疼痛、麻木、乏力等癥狀明顯減輕，出院前患者可自主站立約3～5 min，步行約30 m。出院后行電話隨訪，無n-irAEs復(fù)發(fā)，患者因腫瘤進(jìn)展于2023年1月死亡。

結(jié)論：n-irAEs在臨床十分少見，但致死率高，因其臨床癥狀與體征呈多樣性，且影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性征象，在肝癌的系統(tǒng)治療中需警惕該不良事件的發(fā)生，且一旦發(fā)生應(yīng)盡早診治。

近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）聯(lián)合抗血管生成藥物的靶免治療在晚期肝癌的治療中取得了令人矚目的療效。隨著ICIs治療癌癥的廣泛應(yīng)用，其可能引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）也越來越引起臨床關(guān)注。與皮膚、胃腸道不良反應(yīng)等常見的irAEs相比，神經(jīng)系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件（neurologic immune-related adverse events，n-irAEs）的發(fā)生更為少見，但臨床難預(yù)測(cè)，早期容易漏診，且不良后果嚴(yán)重。現(xiàn)總結(jié)2例n-irAEs患者的臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)過并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)現(xiàn)有的n-irAEs發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、診斷和處理進(jìn)行總結(jié)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該類疾病的早期診療能力。

1 病例報(bào)告

病例 1 男性，66歲。因“右上腹悶痛10 d”于2021年6月收治入廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科。入院檢查：血常規(guī)、凝血功能未見異常；生化檢查：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶81.7 U/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶453.6 U/L；總膽紅素13.2 μmol/L；直接膽紅素6.7 μmol/L；血清白蛋白31.4 g/L；甲胎蛋白（AFP）979.10 ng/mL；乙肝表面抗原（HbsAg）陽性，HBV-DNA 2.18×105IU/mL。上腹部MRI：肝右前葉-左內(nèi)葉118 mm×105 mm×112 mm異常信號(hào)影，邊界局部欠清，形狀不規(guī)則，呈分葉狀，內(nèi)可見片狀液化壞死，部分向肝外突出。增強(qiáng)掃描呈動(dòng)脈期不均勻輕度強(qiáng)化，靜脈期及延遲期持續(xù)強(qiáng)化，診斷：巨塊型肝癌（圖1）。入院診斷肝中葉巨塊型肝癌（BCLC分期：B期；CNLC分期：IB期）。經(jīng)MDT討論，行左三葉切除殘余肝體積不足，與患者及家屬溝通擬行系統(tǒng)治療。患者于2021年6月26日接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療，用藥7 d后，患者于2021年7月3日出現(xiàn)無誘因發(fā)熱，最高體溫39.3 ℃；血常規(guī)：白細(xì)胞5.0×109/L；中性粒細(xì)胞百分比65%；降鈣素原0.12 ng/mL；C-反應(yīng)蛋白80 mg/L；血培養(yǎng)陰性，予患者口服非甾體藥物及物理降溫，2021年7月11日患者體溫恢復(fù)正常，在無誘因情況下突然出現(xiàn)意識(shí)不清、失語、伴手足顫抖等癥狀；體格檢查：患者譫妄狀態(tài)、肌張力增高，其余檢查不能配合。頭顱MRI：雙額、顳、頂部顱內(nèi)板下見新月形T1WI低、T2WI高信號(hào)，考慮硬膜下積液，見鄰近腦組織受壓，腦溝、腦裂、腦池增寬、加深（圖2）。行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液檢查提示腦脊液壓力120 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）；白細(xì)胞4.0×106/L，以淋巴細(xì)胞為主；蛋白含量0.55 g/L。自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體檢測(cè)、抗核抗體檢測(cè)均為陰性。院內(nèi)MDT會(huì)診后診斷為免疫相關(guān)性腦炎，次日給予氫化潑尼松60 mg/d，靜脈注射，聯(lián)合丙種球蛋白（IVIG）2.5 g/d，靜脈滴注。用藥5 d后，患者手足顫抖、驚厥癥狀緩解，神志變清，語言表達(dá)逐漸清晰，改為氫化潑尼松30 mg/d，靜脈注射，持續(xù)10 d。再減量為氫化潑尼松10 mg/d，靜脈注射，繼續(xù)維持治療10 d，癥狀無復(fù)發(fā)。停止免疫治療改為侖伐替尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療，AFP 979.10 ng/mL；復(fù)查提示腫瘤最大徑縮小30%以上，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)估部分緩解，肝功能Child-Pugh分級(jí)達(dá)A級(jí)，患者于2021年10月20日行肝中葉切除術(shù)。術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后病理證實(shí)肝細(xì)胞癌，有微血管侵犯（M1），術(shù)后行輔助性TACE 1次，口服甲磺酸侖伐替尼膠囊維持輔助治療，2022年8月復(fù)查AFP 5 074 ng/mL，CT提示肝癌復(fù)發(fā)合并下腔靜脈合并心房癌栓、雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移；患者拒絕放療，行抗病毒聯(lián)合口服瑞戈非尼治療；2023年3月10日復(fù)查，AFP 3.5 ng/mL，CT提示：肝癌復(fù)發(fā)，心房癌栓及雙肺轉(zhuǎn)移灶較前縮小，患者現(xiàn)術(shù)后生存19個(gè)月。隨訪至今生活狀態(tài)良好，無免疫性腦炎復(fù)發(fā)。

圖1 上腹部MRI A：T2期；B：動(dòng)脈期；C：門脈期

圖2 頭顱MRI A：矢狀位；B：T1期；C：T2期

病例2 男性，58歲，因“四肢有觸痛1個(gè)月”于2021年10月入院?；颊?021年5月因右腹部不適在當(dāng)?shù)匦蠧T檢查診斷肝右葉癌合并門靜脈右支癌栓，伴肝門區(qū)胃小彎淋巴轉(zhuǎn)移。在外院行肝臟穿刺活組織檢查病理診斷肝細(xì)胞肝癌后行4周期的侖伐替尼、特瑞普利單抗及FOLFOX-HAIC系統(tǒng)治療。體格檢查：神清，觸覺、溫度覺正常對(duì)稱，四肢痛覺過敏，雙側(cè)病理征陰性，膝反射、跟腱反射未引出。入院血常規(guī)、生化正常；HbsAg陽性，AFP 63.02 ng/mL。上腹部增強(qiáng)CT提示肝右葉低密度影，大小約為67 mm×63 mm，邊界不清，內(nèi)見壞死有部分強(qiáng)化，門靜脈右支充盈缺損考慮癌栓，診斷肝右葉肝細(xì)胞癌合并門脈右支癌栓（圖3）。頭顱MRI可見少量缺血灶，余未見明顯異常（圖4）。免疫神經(jīng)學(xué)相關(guān)檢查：自身免疫性周圍神經(jīng)病24項(xiàng)提示抗GD1a抗體IgG弱陽性；抗Sulfatide抗體IgM、IgG弱陽性；肌炎譜26項(xiàng)檢查提示抗Ro-52陽性；副瘤綜合征抗體陰性；神經(jīng)絲輕鏈蛋白（Nfl）63.99 pg/mL；腦脊液檢查：呈黃色透明，潘迪氏試驗(yàn)（3+），細(xì)胞總數(shù)10×106/L，高于正常；白細(xì)胞數(shù)10×106/L，未見異常。腰穿腦脊液檢查：葡萄糖6.01 mmol/L、腦脊液微量白蛋白2 497.30 ng/L、腦脊液微量總蛋白3 855.10 ng/L，蛋白細(xì)胞分離。神經(jīng)肌電圖檢查提示：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)受損。綜合患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及相關(guān)檢查，院內(nèi)MDT會(huì)診后診斷為免疫相關(guān)性周圍神經(jīng)病變：吉蘭-巴雷綜合征可能性大。2021年11月2日起給予甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，聯(lián)合IVIG 2.5 g/d，靜脈滴注，持續(xù)5 d，患者觸痛癥狀減輕，后減為潑尼松30 mg/d口服，持續(xù)7 d，再減量為潑尼松10 mg/d口服，繼續(xù)維持治療7 d，癥狀持續(xù)改善。治療20 d后患者肢體觸痛消失，疼痛、麻木、乏力等癥狀明顯減輕，出院前患者可自主站立約3～5 min，步行約30 m。出院后行電話隨訪，無n-irAEs復(fù)發(fā)，患者因腫瘤進(jìn)展于2023年1月死亡。

圖3 上腹部CT A：平掃期；B：動(dòng)脈期；C：門脈期

圖4 頭顱MRI A：矢狀位；B：T1期；C：T2期

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并討論

原發(fā)性肝癌是第六大常見癌癥，也是2020年全球癌癥死亡的第三大原因，2020年新增病例約90.6萬例，死亡83萬例，其中中國新增病例41萬例，死亡39.1萬例，分別占總數(shù)的45%和47%，發(fā)病率及病死率均居世界首位，嚴(yán)重威脅人民的健康和生命[1-2]。由于肝癌起病隱匿及發(fā)展迅速，70%～80%患者確診時(shí)已是中晚期（BCLC B、C期），手術(shù)效果差或失去手術(shù)機(jī)會(huì)。即使是根治性手術(shù)治療，5年內(nèi)仍有60%～70%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，肝癌的高轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)特性是影響患者長期生存的主要原因[3-4]。

近年來ICIs在腫瘤領(lǐng)域取得了令人矚目的療效，肝癌治療進(jìn)入免疫治療的新時(shí)代，大量中晚期肝癌患者通過免疫治療使病情得到控制，甚至獲得了手術(shù)機(jī)會(huì)。在臨床取得良好療效的同時(shí)，irAEs的報(bào)告越來越多。臨床以胃腸道、內(nèi)分泌腺、皮膚、肝臟和肺臟等臟器較為多見[5]，3級(jí)或4級(jí)irAEs的發(fā)生率約為3%～14%[6]。n-irAEs臨床少見，發(fā)病率約為1.0%～2.8%，[6-7]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，n-irAEs在抗CTLA4抗體中占3.8%，在抗PD-1/PD-L1抗體中占6.1%，在兩者的聯(lián)合治療中占12.0%，這表明與單用抗PD-1抗體或抗CTLA-4抗體治療的患者相比，抗CTLA-4抗體與抗PD-1抗體聯(lián)合治療的患者更容易發(fā)生n-irAEs，這與影響其他器官系統(tǒng)的irAEs發(fā)病率不同，irAEs與抗PD-1抗體相關(guān)的頻率低于抗CTLA-4抗體[8-10]。n-irAEs可發(fā)生在多種惡性腫瘤中，但目前尚不清楚哪些特定癌癥類型的發(fā)病率較高。有文獻(xiàn)[11]報(bào)道，黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的n-irAEs報(bào)告更多。ICIs聯(lián)合治療增加了irAEs的風(fēng)險(xiǎn)，其確切發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前多個(gè)研究認(rèn)為與以下因素有關(guān)：⑴ 恢復(fù)和增強(qiáng)T細(xì)胞識(shí)別和殺傷與腫瘤細(xì)胞表達(dá)共同抗原的正常神經(jīng)系統(tǒng)組織；⑵ ICIs導(dǎo)致預(yù)先存在的自身抗體滴度升高、識(shí)別和影響正常神經(jīng)系統(tǒng)組織；⑶ 促炎細(xì)胞因子水平升高；⑷ 補(bǔ)體系統(tǒng)激活導(dǎo)致免疫性炎癥；⑸ 腸-腦軸相互關(guān)系等[12]。此外，一些細(xì)胞因子、宿主因素、腸道菌群、遺傳危險(xiǎn)因素和特異性抗原暴露可能都與irAEs有關(guān)[13]。

在irAEs中以n-irAEs最為嚴(yán)重，n-irAEs主要分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變與外周神經(jīng)系統(tǒng)病變[14-15]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括腦炎、無菌性腦膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、視神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病、橫斷性脊髓炎、副腫瘤綜合征、腦膜神經(jīng)根炎、后可逆性腦白質(zhì)病綜合征等[11]。外周神經(jīng)系統(tǒng)病變包括周圍神經(jīng)病變、顱神經(jīng)病變、肌無力樣綜合征、吉蘭-巴雷綜合征樣病變、肌炎和肌病。所以臨床n-irAEs患者的臨床癥狀及體征差異很大；周圍神經(jīng)病變是最常見的n-irAEs，占所有n-irAEs的1/3～2/3[16-17]，其主要臨床表現(xiàn)為感覺減退或喪失、不對(duì)稱性疼痛或肢體乏力、肌無力或顱神經(jīng)病變等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、意識(shí)水平下降和癲癇發(fā)作等。

n-irAEs診斷主要依據(jù)患者臨床癥狀、體征、生化及影像學(xué)檢查等，其中頭顱MRI、肌電圖、腦脊液檢查及相關(guān)抗體篩查均有助于疾病的診斷與鑒別[11,18]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同進(jìn)行針對(duì)性的相關(guān)檢查。對(duì)于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，顱腦MRI可以排除腦部或軟腦膜轉(zhuǎn)移。腦電圖可以排除亞臨床癲癇活動(dòng)。通過明確精神癥狀或頭痛的發(fā)作時(shí)間以及副腫瘤自身抗體的篩查來排除自身免疫性腦炎或副腫瘤綜合征。對(duì)于周圍感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的患者，可通過神經(jīng)傳導(dǎo)研究和/或肌電圖排查。腦脊液檢測(cè)亦是非常重要的一環(huán)[19-20]。

中樞性n-irAEs患者可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，腦炎可表現(xiàn)為精神狀態(tài)異常、行為和記憶的改變、意識(shí)水平下降和癲癇發(fā)作等[21-22]。無菌性腦膜炎常表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸部僵硬等非特異性癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病50%表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)體征，其他可表現(xiàn)為視覺障礙、疲勞和意識(shí)或認(rèn)知障礙。脊髓炎多表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)和感覺癥狀[23-24]；MRI可表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)彌散受限，亦可表現(xiàn)為大片病灶伴輕度強(qiáng)化，但部分患者的MRI表現(xiàn)為正常[25-26]；腦脊液檢查可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞及蛋白質(zhì)、葡萄糖水平的升高，也有助于n-irAEs的診斷[11,18]。神經(jīng)抗體的篩查有助于疾病的確診[21,27]，抗NMDAR腦炎最為常見[27-28]，其中NMDAR、LGI1、GABABR、CASPR2和AMPAR前抗抗體的相對(duì)頻率分別為79.7%、12.8%、5.6%、1.3%和0.6%。外周神經(jīng)系統(tǒng)病變有很大差異，肌炎可引起高鉀血癥和肌痛。重癥肌無力（MG）可表現(xiàn)出危及生命的呼吸肌受累的癥狀。上瞼下垂、復(fù)視、吞咽困難、構(gòu)音障礙和呼吸困難也很常見。感覺、運(yùn)動(dòng)或自主周圍神經(jīng)受累會(huì)出現(xiàn)疼痛、感覺異?；驘o力[20]。Vogrig等[28]調(diào)查統(tǒng)計(jì)了19例n-irAEs腦炎患者，其中有MRI未見異常7例，腦脊液檢查未見異常4例，免疫性腦炎相關(guān)抗體篩查未見異常4例。在本文考慮中樞性n-irAEs的患者自身免疫性腦炎抗體也均為陰性；另1例診斷外周性n-irAEs患者僅抗GD1a抗體IgG及肌炎譜抗Ro-52陽性。筆者認(rèn)為相關(guān)神經(jīng)抗體檢查有助于篩查、鑒別診斷n-irAEs，尚需結(jié)合臨床癥狀、體征及影像學(xué)綜合判斷。

疑似n-irAEs患者因病情危重不能完善相關(guān)檢查，或部分檢查結(jié)果陰性導(dǎo)致診斷依據(jù)不足是十分棘手的臨床問題。本研究中，病例1接受免疫治療1周后出現(xiàn)發(fā)熱、意識(shí)不清、失語、驚厥伴手足顫抖等疑似n-irAEs癥狀，但頭顱MRI掃描及自身免疫性抗體檢測(cè)正常，臨床高度懷疑但診斷尚不充分的情況下，筆者團(tuán)隊(duì)緊急給予氫化潑尼松+IVIG沖擊療法，診斷性治療后患者癥狀逐漸緩解并治愈?？偨Y(jié)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，急危重患者診斷性用藥在非典型n-irAEs的診療中具有一定的臨床價(jià)值。在發(fā)病中位時(shí)間上，病例1在免疫治療后第1周期出現(xiàn)癥狀，較n-irAEs的中位發(fā)病時(shí)間3周[18]較早。筆者結(jié)合文獻(xiàn)及本組病例提出n-irAEs的診斷流程圖（圖5）。

圖5 n-irAEs的診斷流程

目前，ICIs相關(guān)不良反應(yīng)的治療包括ICI停藥、對(duì)癥支持治療和激素聯(lián)合IVIG治療，必要時(shí)行血漿置換[14,29]。1～2級(jí)的不良反應(yīng)一般只需暫時(shí)停用ICIs，并使用激素與IVIG聯(lián)合治療可使病情得到有效緩解。3～4級(jí)的不良反應(yīng)則必須永久停用ICIs[30]。n-irAEs多為3級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)于免疫性腦炎患者，首先應(yīng)完善檢查，排除診斷，對(duì)輕度病例，暫停免疫治療，考慮試用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2 mg/kg/d。對(duì)于中、重度病例暫停免疫治療并密切觀察。如果癥狀進(jìn)展，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉/氫化潑尼松起始劑量0.5～1 mg/kg/d，對(duì)于中、重度病例除了給予IVIG，還應(yīng)考慮沖擊量激素（1次/d，3～5 d）。如果在1～2周后療效有限或未見改善，則考慮使用利妥昔單抗。對(duì)于外周神經(jīng)病變患者，輕、中度病例暫停免疫治療，密切觀察。如果癥狀進(jìn)展，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉/氫化潑尼松起始劑量0.5～1 mg/kg/d，如果進(jìn)一步惡化，將劑量增加至2～4 mg/kg/d，激素使用的總療程多在4～6周或以上[31]。n-irAEs總體復(fù)發(fā)率為12%，且多在激素減量或停藥后數(shù)周內(nèi)發(fā)生[16]。在預(yù)后方面，有文章[11,22]報(bào)道，臨床出現(xiàn)發(fā)熱、腦脊液呈炎癥變化的患者提示預(yù)后良好，抗神經(jīng)元自身抗體檢測(cè)陽性、表現(xiàn)為局灶綜合征、MRI提示異常的患者提示預(yù)后不良，而表現(xiàn)為副腫瘤性腦炎綜合征的患者預(yù)后最差。

ICIs給惡性腫瘤患者帶來了新的希望，n-irAEs在臨床十分少見，但致死率高。其臨床癥狀與體征呈多樣性，影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查常缺乏特異性征象，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，臨床醫(yī)師需熟練掌握n-irAEs的診斷、分級(jí)及治療等，做到早診斷、早治療，進(jìn)而提高其治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：本文由陳衛(wèi)煌、岑海強(qiáng)主要撰寫，楊永光進(jìn)行校對(duì)、修改，湯馥豪、康鐘杰、李作標(biāo)進(jìn)行病史、圖片的收集與處理，韓煥欽、周海紅、律東、陳華林提供?？浦笇?dǎo)意見。