肝移植圍手術(shù)期甲狀腺功能變化與影響的研究進展

楊漢文，王強，張朋朋，成柯，趙于軍

（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 器官移植科，湖南 長沙 410006）

肝移植（liver transplantation，LT）是肝細胞癌、肝硬化、肝衰竭等終末期肝臟疾病最有效的治療方式[1-2]。LT圍手術(shù)期伴隨多種激素的變化。甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）是其中的一種重要激素，其主要包括甲狀腺素（thyroxine，T4），三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和反三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine，rT3）。T4和T3的作用相似，但T3的活性更強。rT3則與T3的作用相反，rT3可抑制5'-單脫碘酶（5'-monodeiodinase，5-MDI），從而抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化[3-6]。TH對包括肝細胞在內(nèi)的所有細胞的正常代謝率調(diào)節(jié)至關(guān)重要[7]。肝臟可合成并分泌T4球蛋白，并在5-MDI的作用下促使T4向T3轉(zhuǎn)化[8]。因此，甲狀腺功能的變化與LT患者的預(yù)后密切相關(guān)[9-10]，了解LT圍手術(shù)期的甲狀腺功能的意義顯得尤為重要，本文對LT圍手術(shù)期甲狀腺功能相關(guān)研究作一綜述，以期為臨床與后續(xù)的研究提供參考。

1 TH的合成及作用機制

TH的合成主要由下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)。TH的水平下降引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH），進而刺激垂體釋放促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），TSH促進甲狀腺分泌TH。同時，TSH是甲狀腺功能變化的最敏感因素，TH水平的下降也可直接促進TSH的分泌增多。這類調(diào)節(jié)稱為甲狀腺功能的負反饋[11]。TH的合成通常包括以下幾步：⑴ 通過鈉/碘轉(zhuǎn)運體主動吸收碘；⑵ 甲狀腺過氧化物酶將進入細胞內(nèi)的碘氧化為活性碘；⑶ 活性碘使甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基碘化，并在過氧化物酶催下生成T3和T4[12]。T3和T4通過血漿蛋白運輸至靶器官，從而對靶器官起作用。T3和T4對組織的再生和基礎(chǔ)代謝的調(diào)節(jié)起重要作用[8,13-14]。T3和T4分別可以轉(zhuǎn)化為游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）。FT3和FT4可進入胞內(nèi)與甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptors，TRs）結(jié)合。TRs包括TRα和TRβ。TRα主要存在于心臟，腎臟和骨骼。TRα的結(jié)合會加重上述器官的損傷。TRβ受體部分存在于肝臟，TRβ的結(jié)合促進肝細胞的再生[15-16]。由于FT3與TRα的結(jié)合力是T4的7倍，與TRβ的結(jié)合力是T4的70倍，因此其效應(yīng)遠高于FT4[17]。

2 TH與肝細胞增殖

TH對肝臟功能的維持具有重要意義。T3可以促進完整肝臟的有絲分裂，還可以促進肝切除術(shù)后的肝臟再生[18-20]。Szydlowska等[21]發(fā)現(xiàn)，一種擬甲狀腺藥KB2115，可促進肝細胞的有絲分裂，進而促進再生。且相比T3，此藥無明顯的肝外副作用，未來可用于LT術(shù)后肝臟的恢復(fù)，但具體機制需要進一步探討。Perra等[22]發(fā)現(xiàn)，TG68和IS25可結(jié)合TRβ受體，促進肝細胞的增殖。但是主要機制與肝臟損傷無關(guān)，是使靜止的肝細胞重新進入細胞周期。Alvarado等[23]則發(fā)現(xiàn)T3可通過結(jié)合TRβ受體，進而激活β-catenin通路，最終促進肝細胞的增殖。凌林等[24]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）可通過促進肝細胞增殖分化最終促進肝臟的再生，未來需要進一步探究T3是否與TGF-β有關(guān)聯(lián)。

3 TH與終末期肝臟疾病

終末期肝臟疾病包括失代償性肝硬化和肝衰竭等，LT具有較好的療效，且是唯一的治愈方法。多位學(xué)者[25-26]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3可反映肝衰竭患者的預(yù)后。程燕等[27]研究發(fā)現(xiàn)，用恩替卡韋治療的乙肝失代償性肝硬化患者，TH及肝功能的水平顯著高于對照組。Li等[28]進一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3<3.03 pmol/L時，肝硬化患者的體質(zhì)較差。TH是判斷終末期肝病肝功能的重要指標，TH水平的提高可以改善患者移植前的肝功能，可以減輕移植器官短缺的壓力。

4 LT圍手術(shù)期甲狀腺功能

4.1 LT術(shù)前甲狀腺功能

雷聯(lián)會等[29]發(fā)現(xiàn)，LT受者術(shù)前總T3、T4水平低于正常對照者，且TH與肝功能水平正相關(guān)。移植后隨著肝功能的恢復(fù)，TH也回歸正常水平。TH恢復(fù)者的病死率顯著低于未恢復(fù)者，因此，TH可作為反映LT預(yù)后的重要指標。對于TH水平較低的患者，可使用外源性TH，但過量使用可破壞甲狀腺的負反饋機制，如何取得平衡值得進一步探究。van Thiel等[30]發(fā)現(xiàn)，相比T3、T4水平，受者術(shù)前rT3更能反映LT的預(yù)后，即rT3與預(yù)后負相關(guān)。但未對術(shù)后rT3水平與預(yù)后關(guān)系進行進一步探討。Fernández等[31]將T4、n-3長鏈多不飽和脂肪酸和鐵劑的低劑量混合試劑對肝臟進行缺血預(yù)處理，可減輕肝臟的缺血再灌注損傷。后續(xù)需要進一步在人體LT中驗證。Novitzky等[32]發(fā)現(xiàn)，對供體進行T3/T4預(yù)處理可顯著增加肝臟和受者的存活率。其主要機制分為兩步：⑴ 呼吸鏈成分增加，細胞色素C氧化酶的激活和輕度的氧化應(yīng)激的產(chǎn)生；⑵ 轉(zhuǎn)錄因子的激活促進肝細胞和Kupffer細胞增殖，最終發(fā)揮抗氧化應(yīng)激，抗凋亡的作用[31,33]。而Peled等[34]則發(fā)現(xiàn)對供體進行TH的預(yù)處理增加了早期器官功能不全和心血管病的風(fēng)險。其主要機制則是TH促進ATP的消耗，加重了心肌的氧化應(yīng)激。進一步研究發(fā)現(xiàn)，再灌注期間對供體注射TH可以抵消這種有害作用[35]。因此，在手術(shù)前應(yīng)及時監(jiān)測TH水平，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及時補充。

4.2 LT術(shù)中甲狀腺功能

無肝期是指LT手術(shù)中病變肝臟已取下而供體肝臟植入前的一段時間。顧健騰等[36]發(fā)現(xiàn)，無肝期30 min、1 h的FT4血清水平明顯高于無肝期前，而1 h的FT4顯著高于30 min。無肝期FT4的水平可影響麻醉藥物的代謝，但具體聯(lián)系有待進一步探究。

4.3 LT術(shù)后甲狀腺功能

張柏等[37]發(fā)現(xiàn)，大鼠LT術(shù)后T4水平較術(shù)前有明顯變化，死亡組與存活組的T4水平又有所不同。死亡組的T4、T3水平均較低。存活組中因冷缺血再灌注損傷，肝細胞釋放出大量甲狀腺結(jié)合蛋白，因此T4水平未見明顯下降。移植肝的T3受體不高，因5-MDI活性正常，T4向T3轉(zhuǎn)化增多。因此LT術(shù)后TH水平可評價LT的預(yù)后。終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分是評價終末期肝病的有效指標，MELD評分的大小與病死率呈正相關(guān)[38]。Penteado等[39]發(fā)現(xiàn)MELD評分<18和MELD評分>18兩組LT術(shù)后的TSH、FT4相比術(shù)前均未有明顯改變，MELD評分<18組術(shù)前術(shù)后的總T4、T3未見明顯改變，但MELD評分>18組術(shù)后的總T4、T3顯著升高。因此，LT可顯著提高高?；颊叩腡H水平。

5 LT與甲狀腺功能減退

甲狀腺功能減退指TH合成與分泌減少（低于正常值），導(dǎo)致機體代謝降低的一種疾病。D'Ambrosio等[40]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退可能參與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病，但與脂肪變性的程度和肝纖維化無明顯聯(lián)系。因此當(dāng)脂肪供LT時，除了關(guān)注肝功能的重要指標，還要密切關(guān)注TH水平[41]。Huang等[42]發(fā)現(xiàn)，74例未接受TH的遺傳性甲狀腺轉(zhuǎn)運蛋白淀粉樣變性患者中，有13例（18%）出現(xiàn)甲狀腺功能減退。其中的女性患者多于男性患者。與未接受TH的患者相比，接受LT患者的甲狀腺淀粉樣沉積中含有野生遺傳性轉(zhuǎn)T4的比例相對較高。在接受LT的患者中，從發(fā)病到LT的時間和LT時的年齡與血清FT3和TSH水平明顯相關(guān)。LT可預(yù)防遺傳性甲狀腺轉(zhuǎn)運蛋白淀粉樣變患者的甲狀腺功能障礙，并可以抑制疾病進展。馬景勝等[43]發(fā)現(xiàn)慢性重型肝炎患者LT圍手術(shù)期甲狀腺功能減退，且術(shù)前血總膽紅素越高，TH水平則越低，因此對于膽紅素較高的患者，需要重點關(guān)注其TH水平。Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退可以減少肝癌LT術(shù)后的生存率，其機制可能與促進癌的復(fù)發(fā)有關(guān)。Salman等[45]指出甲狀腺功能減退是影響肝細胞癌LT術(shù)后恢復(fù)的重要因素，可顯著影響無病生存期。在肝癌LT的圍手術(shù)期，需定期檢查甲狀腺功能，根據(jù)情況適當(dāng)補充TH。田秉璋等[46]發(fā)現(xiàn)，白細胞介素34（interleukin 34，IL-34）與肝癌LT的預(yù)后正相關(guān)，作用機制主要是抑制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。甲狀腺功能減退是否可通過IL-34發(fā)揮作用則需進一步探討。因此在供體或受體伴有相關(guān)臟器慢性疾病，需要著重關(guān)注甲狀腺功能，如合并甲狀腺功能減退，需及時補充TH。

6 LT與甲狀腺功能亢進

甲狀腺功能亢進是指TH合成與分泌增多（高于正常值），導(dǎo)致機體代謝增加的一種疾病。Graves病又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，臨床上表現(xiàn)為手抖，心悸等甲狀腺功能亢進癥狀。Moura Neto等[47]發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者在LT術(shù)后患Graves病的概率增加，主要原因是干擾素和免疫抑制劑的使用。因此在LT前后需加大對男性糖尿病患者甲狀腺功能的篩查。免疫抑制劑環(huán)孢素可通過抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而抑制調(diào)節(jié)性T細胞的活化，最終加重Graves病。又有學(xué)者[48-50]發(fā)現(xiàn)大劑量的環(huán)孢素可降低血漿中的T4含量。環(huán)孢素的使用給移植界帶來難題，即較低的劑量可引起排斥反應(yīng)，而較高的劑量則可能通過降低T4含量，增加了感染的風(fēng)險，嚴重影響患者的預(yù)后。因此免疫抑制劑的不同劑量對甲狀腺的具體機制值得后續(xù)進一步探討。

7 展望與小結(jié)

甲狀腺功能是LT圍手術(shù)期的重要指標，其既反映機體的基本狀況也反映病變肝臟和供體肝臟的功能。因此要進行實時監(jiān)測，并根據(jù)甲狀腺功能情況適當(dāng)干預(yù)。TH對供體肝臟的預(yù)處理具有爭議。TH一方面可抑制肝臟細胞的凋亡，減輕肝臟的氧化應(yīng)激，一方面又可增加心肌的氧化應(yīng)激。對于脂肪供肝、術(shù)前膽紅素較高的患者，更需要密切關(guān)注其甲狀腺功能?？傊琇T圍手術(shù)期不同時段甲狀腺功能指標的意義發(fā)生的相關(guān)機制仍不十分清楚，未來需要大量的實驗研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊漢文負責(zé)選題，寫作和收集文獻；王強，張朋朋，成柯負責(zé)文章修改；趙于軍負責(zé)選題，收集文獻和文章修改。