肝癌術前肝臟儲備功能評估方法的應用與研究進展

姜樹森，姚紅兵，譚李軍

（桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院 1.肝膽胰外科 2.護理部，廣西 桂林 541199）

原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內膽管癌與混合細胞型肝癌，而HCC是最為普遍的原發(fā)性肝癌類型[1]。肝臟是人體中至關重要的器官之一，它承擔著多項重要而復雜的功能。肝臟儲備功能是指機體在肝臟受損后以某種方式修復肝臟損傷和代償肝臟功能的多重能力，其不僅成為評估肝臟手術耐受性和治療方案選擇的重要參數，更被廣泛應用于理解疾病進展和評估患者長期預后。高估殘余肝功能可導致危及生命的肝切除術后肝功能衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF），低估可導致患者失去潛在治愈性手術的機會。因此，術前精確評估肝臟儲備功能，準確把握手術適應證，確定肝臟切除范圍，對于提高手術的安全性和降低PHLF的發(fā)生率至關重要。常見的肝臟儲備功能評估方法主要包括臨床綜合評分系統(tǒng)、實驗室血清學、吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）清除試驗、影像學以及核醫(yī)學肝膽閃爍顯像（HBS）等，評價方式種類繁多，各有利弊。當前臨床實踐中，常以肝功能Child-Pugh評分為主要依據來選擇手術患者，同時結合定量肝功能分析、影像學分析和常規(guī)生化檢查等多種方法來進行綜合評估，從而做出更準確的手術決策。本文就肝癌術前肝臟儲備功能評估方法的研究進展進行綜述，以期為提高肝切除術的安全性提供新思考，為臨床實踐提供科學依據和指導。

1 臨床綜合評分系統(tǒng)

1.1 肝功能Child-Pugh評分

肝功能Child-Pugh評分是一種經典的肝臟儲備功能評估方法，綜合考慮白蛋白（albumin，ALB）、腹水、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、肝性腦病等五項指標，并將患者分為A（5～6分）、B（7～9分）、C（10～15分）三個等級。肝功能Child-Pugh評分不僅可反映現有肝臟功能的受損狀況，還可評估肝臟代償能力，常作為肝切除可行性判斷標準之一。目前認為肝功能Child-Pugh評分A級患者行肝切除手術較安全；肝功能Child-Pugh評分B級患者經護肝等對癥處理后評分接近A級，適合小范圍的肝切除；而肝功能Child-Pugh評分C級患者是肝切除術的絕對禁忌證[2]。肝功能Child-Pugh評分以其簡單、經濟的優(yōu)勢得以在臨床實踐中廣泛應用，但其無法確定肝切除術的安全范圍。Watanabe等[3]對接受腹腔鏡下肝切除的357例肝硬化HCC患者進行回顧性研究，結果顯示肝功能Child-Pugh評分B8/9組的并發(fā)癥發(fā)生率顯著較高，但肝功能Child-Pugh評分B7組和肝功能Child-Pugh評分A組的并發(fā)癥發(fā)生率相近（肝功能Child-Pugh評分A組、B7組與B8/9組并發(fā)癥發(fā)生率分別為8.2%、9.6%、26%，P=0.01），結果表明，即使同一評分等級的患者，評估結果也存在明顯差異性。因此，肝功能Child-Pugh評分存在一些明顯的局限性：首先，分層精度較低，個體預后差異大；其次，評估具有主觀性和經驗依賴性；同時，血清學指標易受外界因素干擾，指標權重分配不均，缺乏連續(xù)性；最后，ALB與腹水之間缺乏獨立性，藥物治療對分級結果的影響尚未明確；此外，不同實驗室條件下存在測量誤差，無肝硬化患者的分級效果不佳。

1.2 終末期肝病模型（model of end stage liver disease，MELD）評分

MELD評分是通過綜合考慮患者的血清肌酐水平（serum creatinine，SCr）、TBIL和國際標準化比值（international normalized ratio，INR）等指標進行量化評估。MELD評分已被證明是終末期肝病患者短期生存期的可靠預測指標[4]，在嚴重肝病患者管理中發(fā)揮著關鍵的作用。Emenena等[5]招募了110例失代償性肝硬化的患者進行縱向研究，使用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析MELD評分對1個月病死率的預測準確性，結果顯示MELD評分對失代償性肝硬化患者全因死亡率的預測敏感度為72.2%，陽性預測值為93.6%，ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）為0.926，表明MELD評分是失代償期肝硬化患者短期內病死率的良好預測指標。此外，MELD評分決定終末期肝病患者的肝移植可行性以及在美國肝移植肝源分配方面扮演著重要的角色[2]。相關研究[6]表明術前MELD評分<9分，術后PHLF發(fā)生率較低；術前MELD評分>11分，PHLF的發(fā)生率較高。相較于肝功能Child-Pugh評分，MELD評分具有顯著優(yōu)勢，如評估指標較為客觀，各變量權重的分配更具合理性。然而，SCr水平容易受多種因素（如肌肉質量、飲食等）影響，評分計算較為復雜，不易于臨床床旁應用。其次，患有血栓或Budd-Chiari綜合征的患者，口服抗凝劑可能直接影響INR評估結果；同時該評分缺乏直接反映門靜脈高壓相關指標。另外，在評估早期肝硬化或其他肝病病因引起的肝功能損害方面，MELD評分的預測能力尚需要加強。

1.3 白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評分

近來，ALBI評分系統(tǒng)的臨床價值逐步被發(fā)掘且備受關注，在肝病治療、疾病進展監(jiān)測及預后評估等方面具有廣闊的應用前景。盡管ALBI評分僅基于兩種血清學指標，根據文獻報道，其在預測PHLF的鑒別能力方面相較于肝功能Child-Pugh評分更為準確。然而，在預測術后生存方面，肝功能Child-Pugh評分可能具有更顯著的優(yōu)勢[7-8]。ALBI評分已經成為所有HCC治療預后指標的重要參考，相較于肝功能Child-Pugh評分及MELD評分具有更為精細的分層能力[9]。為了優(yōu)化ALBI評分的分層準確性，Takahashi等[10]將ALBI評分與肝切除百分比結合，研發(fā)出一種實用的分級系統(tǒng)，有助于預防PHLF的發(fā)生并實現更佳的手術后結局。Demirtas等[8]基于眾多研究證據綜合表明，ALBI分級已成為HCC患者肝功能儲備的替代、可重復和客觀測量方法，能夠識別不同巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統(tǒng)和肝功能Child-Pugh評分中具有不同預后的不同患者亞組，使其成為一種具有顯著臨床預測價值的工具。目前關于ALBI評分能否替代肝功能Child-Pugh評分的爭議之處，暫無統(tǒng)一標準，還需開展大規(guī)模、多中心的研究進一步驗證。關于ALBI分級相關治療策略，Toyoda等[11]提出了重要建議：ALBI 1級患者適合接受肝切除術，而ALBI 2級患者適合肝移植或侵入性較小的治愈性消融療法。此外，BCLC、日本肝病學會等實用指南及分期系統(tǒng)已將ALBI評分作為其最新版本的重要組成部分，對于指導肝癌患者的治療決策和預后評估方面具備巨大的臨床重要性[12-13]。然而，該評分易受人血白蛋白、支鏈氨基酸類藥物的攝入以及膽道通暢性的影響。此外，其觀察信息不足，算法復雜，難以在臨床上推廣。為了簡化其運算，Kariyama等[14]開發(fā)了簡易的白蛋白-膽紅素（EZ-ALBI）模型，經驗證顯示其與ALBI評分具有相似的分層能力，并成功彌補了肝功能Child-Pugh評分和MELD評分的不足。Liao等[15]對4 431例HCC患者進行了前瞻性入組和回顧性分析，也肯定了EZ-ALBI評分在評估肝功能儲備方面具備良好的分層能力。然而，該簡易評分僅在日本患者背景下進行了驗證。此外，ALBI和EZ-ALBI分級的一個潛在缺陷是不包含任何提示肝硬化門靜脈高壓的參數[16]。

1.4 血小板-白蛋白-膽紅素（platelet-albuminbilirubin，PALBI）評分

PALBI評分系統(tǒng)以ALBI評分為基礎，進一步納入血小板計數，旨在更為準確地反映肝硬化和門靜脈高壓的嚴重程度。Liu等[17]連續(xù)招募3 182例HCC患者，對其生存狀況進行長期跟蹤。研究顯示，PALBI評分在輕度肝功能下降、接受不同積極治療的HCC患者，以及普遍HCC患者群體中均展現出卓越的預測力。這一發(fā)現為PALBI評分系統(tǒng)在預測HCC患者肝功能方面的有效性提供了有力支持與證實。Guo等[18]為了深入研究ALBI評分、PALBI評分以及其他3種肝功能儲備模型在預測PHLF方面的實際效能，選擇并納入了745例接受肝切除術的HCC患者進行多中心研究。研究結果顯示，無論患者是否存在肝硬化，ALBI評分在預測PHLF方面的AUC值均最高，表明該模型具備優(yōu)良的評估性能。Ho等[16]選擇1 038例接受經動脈化療栓塞術治療的HCC患者作為研究對象，對比分析了4種基于ALB的預測模型與MELD評分的預測效能，研究結果顯示，PALBI評分在所有模型中具有最高的同質性和最低的校正赤池信息準則值，因此，研究結論認為PALBI評分是評估肝臟儲備功能方面的最佳模型。對于上述不同研究成果的差異性，可能是由于HCC患者肝功能有所區(qū)別并接受了不同的治療方案。門靜脈高壓與肝癌患者術后并發(fā)癥發(fā)生率和生存率密切相關，但并非肝癌患者都合并有門靜脈高壓癥?；诖耍琗u等[19]開發(fā)一項基于PALBI評分預測PHLF的改良評分系統(tǒng)，使用血小板壓積替代血小板發(fā)展為新的血小板-白蛋白-膽紅素（I-PALBI）評分。I-PALBI評分是較ALBI評分、MELD評分和PALBI評分預測PHLF更準確的新體系。然而，PALBI評分評估的準確性易受非肝內因素以及檢測方法不一等所干擾。肝硬化的相關指標和臨床表現更多地反映了該疾病的狀態(tài)，有時僅憑血小板計數無法全面、準確地反映肝硬化實際情況。由于該評分缺乏學者的關注，模型的臨床價值與穩(wěn)定性還需要進一步驗證。

2 實驗室血清學檢查

常規(guī)血清學生化檢查是評估肝功能最常用、簡單的手段。不同的血清學指標可從不同方向反映肝臟功能。其中TBIL常用于肝臟攝取、代謝和排泄功能的評估，數值升高可作為肝功能喪失的特異性標志物之一。但是TBIL評估肝功能的準確性也易受膽道梗阻、溶血等肝外因素的影響。ALB和前白蛋白是反映肝臟合成功能的重要指標，ALB的半衰期約為3～4周，無法實時反映肝功能狀況，存在一定的滯后性[20]。前白蛋白的半衰期相對較短，僅約1.9 d，受靜脈補給的影響最小，使其成為近期營養(yǎng)狀況和肝功能的敏感度和特異度指標[21]。但是，ALB和前白蛋白都易受肝外因素干擾。PT、INR也是目前常用的肝功能指標，常聯(lián)合其他指標用于肝癌預后的評估或作為評分系統(tǒng)中的量化項目[4]。丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶作為肝細胞損傷或壞死的重要標志物，但會因劇烈運動或肌病等因素而升高。血清膽汁酸是評估肝功能障礙的敏感但非特異度指標，對肝功能儲備可進行量化評估。圍術期乳酸動力學作為PHLF和相關發(fā)病率的重要評估工具，國際大型單位進行的一項針對接受肝切除術的991例患者的多中心觀察性研究[22]，驗證了該標志物的有效性。此研究結果顯示，探究性隊列（n=509）中術后24 h內的最大乳酸值預測PHLF B/C級的AUC為0.829（95%CI=0.770～0.888）；而在驗證隊列（n=482）中的AUC為0.812（95%CI=0.753～0.870）。研究表明術后早期乳酸值是PHLF B/C級和肝切除術后相關并發(fā)癥的重要標志物。另一項對于接受肝切除術的215例患者進行回顧性隊列研究[23]，結果發(fā)現術前Ⅳ型膠原7S水平是與早期PHLF相關的顯著獨立因素（OR=1.543，95%CI=1.258～1.892，P<0.001）。

血清學指標是為確定肝病嚴重程度而開發(fā)的各種評分系統(tǒng)的組成部分，并且通常用作肝功能的重要替代參數[24]。精準肝切除術專家共識[25]指出行血清生化學檢測可以初步大體判斷出肝組織的損傷以及程度，但不能作為術前精確評估肝臟儲備功能和預測PHLF的可靠指標，生化指標的異常程度與肝臟疾病嚴重程度并非完全一致。

3 ICG清除試驗

術前對肝臟儲備功能進行定量評估，旨在判斷肝功能是否受損以及受損嚴重程度，可客觀反映肝臟的合成、灌注和排泄等功能特征。ICG是一種無毒的水溶性熒光染料，經靜脈注入后與血漿蛋白結合，通過血液循環(huán)廣泛分布。它具有被肝細胞特異性攝取的特性，并以原始形式通過膽汁排泄，而不參與肝腸循環(huán)。由于這種獨特的肝臟清除過程，ICG清除試驗已成為術前肝功能評估的常規(guī)檢查[26]。血液中消除ICG的能力主要取決于肝血流量、肝細胞攝取和膽汁排泄能力[27]。吲哚菁綠15 min滯留率（indocyanine green retention rate at 15 min，ICG-R15）和ICG血漿清除率是常用的評估指標。Imamura等[28]早期就提出：在無腹水和膽紅素水平正常的患者中，ICG-R15是肝切除術的主要決定因素?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[29]納入ICG-R15作為判斷肝切除術可行性的重要依據之一，肯定了ICG清除試驗對肝臟儲備功能的評估價值，可定量檢測肝功能儲備狀況。PHLF是肝切除術后可能致死的嚴重并發(fā)癥，而ICG清除試驗是術前評估肝功能的常用檢測方法之一。盡管就該主題已發(fā)表了大量證據，但關于ICG清除試驗在預測PHLF中的準確性和可靠性仍存在爭議。為了探究ICG清除試驗預測PHLF發(fā)生的準確度，Granieri等[30]進行了一項大規(guī)模的Meta分析，系統(tǒng)總結了17項研究并涵蓋了4 852例患者的數據。結果顯示ICG清除試驗的AUC為0.673（95%CI=0.632～0.713），敏感度范圍為25%～83%，特異度范圍為66.1%～93.8%。僅依靠術前ICG清除試驗可能不足以可靠地預測，應盡可能結合臨床信息和影像學特征等多種參數進行綜合評估。

ICG清除試驗僅能對肝功能進行整體評估，無法進一步評價區(qū)域肝功能儲備情況。其次，其易受肝臟有效血流量、側支循環(huán)、膽道通暢性等混雜因素所影響，適用范圍相對有限。此外，相關報道[31]稱術前ICG清除試驗對預測非肝硬化患者PHLF的價值不明顯。光聲成像是一種非侵入性和非電離技術，基于光學吸收可提供具有高空間分辨率的結構和功能信息。近來，基于光聲成像的ICG清除試驗初入臨床研究，有望成為人類肝功能儲備評估的無創(chuàng)、準確的診斷性新工具[32]。

4 影像學評估

4.1 釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強MRI

Gd-EOB-DTPA是肝膽特異性MRI對比劑，肝細胞通過細胞膜上的有機陰離子轉運多肽對其進行攝取，隨后經膽道和腎臟排泄，不經過任何生物轉化[33]。Gd-EOB-DTPA增強MRI允許獲取肝臟解剖信息和局部肝功能量化[34]。相關研究[35]報道，接受肝切除術的HCC患者中，普美顯增強MRI比ICG清除試驗能更好地預測PHLF。Gd-EOB-DTPA增強MRI多模態(tài)參數與肝儲備功能有關，包括表觀擴散系數、真擴散系數、灌注相關擴散系數、灌注分數在內的多參數均可用于評估肝臟儲備功能，有助于臨床上評估肝癌患者手術風險，指導制定安全有效的治療方案，改善患者預后[33]。Gd-EOBDTPA增強MRI的主要不足之處在于其評估準確性易受膽道梗阻、高膽紅素血癥、腎功能障礙等干擾。此外，由于其成本高、檢查時間長、各種掃描系列參數調節(jié)復雜及圖像判斷主觀性等因素，限制了臨床上應用與推廣。

為了改善和提高Gd-EOB-DTPA增強MRI評估的精準度，Zhu等[36]基于Gd-EOB-DTPA增強MRI或增強CT圖像構建了機器學習模型，利用ROC的準確性（ACC）和AUC對模型性能評估。結果顯示ACC和AUC值分別高達0.965、0.938，模型表現出優(yōu)異的預測效能，證明該模型是評估肝功能儲備有價值的無創(chuàng)方法。此外，MELIF評分是一種全新的基于Gd-EOB-DTPA T1弛豫測量法的人工智能（artificial intelligence，AI）全自動可計算的肝功能評分。MELIF評分能通過空間分辨率來確定肝功能并顯示出與ALBI評分相似甚至更好的評估效能，有望成為肝病治療指南的新標準[34]。

4.2 電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）

4.2.1 AI與三維成像技術 肝臟解剖結構復雜多變，病變又與肝臟血管及膽道密切聯(lián)系，從而對基于精準的手術結局帶來了重大挑戰(zhàn)。然而，隨著三維成像技術的興起，肝切除術正逐步邁向精準醫(yī)學理念的前沿。肝切除術后殘肝體積和功能不足是PHLF發(fā)生的決定因素。三維成像技術借助計算機對CT/MRI的檢查圖像進行三維立體重建，可直觀、清晰地呈現肝臟、膽道、血管及病變的形態(tài)和空間分布情況，并利用三維模擬軟件進行術前虛擬肝切除，這對于明確肝臟脈管系統(tǒng)的解剖變異、準確計算殘余肝體積以及規(guī)劃手術入路具有重要的意義[37]。原發(fā)性肝癌診療指南[29]明確指出預期保留肝臟組織體積不足時，可采用CT、MRI或三維重建測量余肝體積，并將余肝體積占比測量作為肝切除術前考量因素之一。相關Meta分析結果[38-39]顯示，應用三維成像技術對于指導手術精細操作、提高手術精確度和安全性具有重要的臨床價值，可減少術中出血、術后并發(fā)癥和復發(fā)率。另外，三維成像技術也在HCC手術的預后評估中逐漸扮演著關鍵角色。張勢域等[37]回歸分析了接受手術治療的CNLC分期Ⅱ～Ⅲa期HCC患者的臨床資料，研究結果顯示三維可視化技術輔助的肝切除術能顯著改善中晚期HCC患者的預后，在中晚期HCC外科治療中具有良好的應用價值。

目前該技術的實施尚有不足：費用較高，重建耗時，以及CT或MRI的原始數據質量影響三維重建的準確性。近來，基于健康肝臟計算機斷層掃描圖像的深度學習算法的AI已被開發(fā)。Takamoto等[40]使用AI輔助法對肝臟腫瘤患者進行三維重建，發(fā)現AI輔助組較手動組重建處理時間明顯縮短（2.1 minvs.35.0 min，P<0.001），一定程度上提高了肝臟容積測量的準確性和減少患者的CT輻射暴露。Kazami等[41]開發(fā)了一種基于AI算法的肝臟分割方法，可以自動執(zhí)行解剖學虛擬肝切除術，這種自動化的肝臟分割方法有望提高手術準確性和效率。基于AI的醫(yī)學技術為臨床實踐中的肝切除手術帶來更多可能性。值得注意的是，三維成像技術是基于肝臟容積的整體評估，因各肝段功能隨慢性肝病的進展而變化，導致肝段功能分布不均，殘肝體積和殘肝功能并未完全對應，常需要聯(lián)合其他評估方法來提高預測的準確性[2]。

4.2.2 CT灌注成像技術 CT灌注成像技術通過靜脈注射對比劑，選擇感興趣區(qū)域進行同層動態(tài)增強掃描，獲取該區(qū)域的時間-密度曲線，利用不同數學模型和曲線計算，可以獲得各種灌注參數，并進行色階賦值和圖像重建，生成灌注偽彩圖，直觀而全面地顯示病灶和器官的血流動力學變化情況[42]。該技術具有廣泛的掃描范圍、高空間分辨率以及準確的血流測量能力，在肝癌的診斷及肝儲備功能的評估方面具有重要意義。杜福川等[43]通過測量肝動脈灌注量、門脈灌注量等4種灌注參數，分析肝癌CT灌注成像特點和肝功能儲備預測性能，結果顯示各參數AUC分別為0.869、0.772、0.835、0.846（P=0.000 1）。表明肝癌術前行CT灌注成像能夠有效評估肝臟儲備功能和手術耐受性。賈晨星等[44]研究顯示，在肝癌患者肝動脈化療栓塞介入術前采用CT全灌注成像檢測能夠對肝癌瘤體的血液供應特點與灌注情況獲得準確反映，有效地評估其肝儲備功能。Li等[45]選取疑似肝纖維化的320例患者探究CT灌注成像在肝纖維化診斷方面的臨床應用價值，結果發(fā)現CT灌注成像準確率為95.63%（306/325）、AUC值為0.833。CT灌注成像在肝纖維化的臨床診斷中具有較高的準確性，值得推廣運用。

CT灌注圖像具有快速成像和減少患者不適的優(yōu)點，但處理過程復雜，易受多種因素干擾，包括掃描技術、血管變異、造影劑使用量和操作者技術水平。此外，輻射劑量、造影劑注射速率和患者合作程度也會影響成像質量。CT灌注成像僅反映血流相關性肝儲備功能，不應取代常規(guī)成像，但可以作為一種重要的補充工具。

4.3 彈性成像

4.3.1 超聲彈性成像 及早識別和干預肝纖維化的進展可以有助于預防肝硬化和HCC的發(fā)生，并保護患者的肝功能和生命質量。肝組織硬度是纖維化沉積的替代生物標志物。超聲彈性成像是一種對組織硬度敏感的新穎成像技術，借助于測量肝組織變形和機械振動時的波轉換速度來量化肝臟硬度，從中獲取重要診斷信息。眾多研究[46-47]表明，肝臟硬度值升高是HCC發(fā)生的重要危險因素。超聲彈性成像提供了一種非侵入性、簡單易行的準確方法來量化肝纖維化和評估肝硬化的嚴重程度，可客觀反映肝臟儲備功能，并且能有效替代有創(chuàng)、昂貴的肝組織活檢[46,48]。其中瞬時彈性成像應用最為廣泛，能夠較準確地識別進展期肝纖維化和早期肝硬化；彈性成像技術還能夠無創(chuàng)地評估肝硬化患者門靜脈高壓的存在和相關并發(fā)癥的風險[49]。Han等[50]對HCC患者肝切除術前進行剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）前瞻性地識別和評估，結果顯示SWE值升高（P=0.002）和肝硬度值（P=0.003）是PHLF的獨立預測因子。研究表明SWE行肝硬度測量是預測HCC患者PHLF A/B級的有效可靠方法。Fu等[51]回顧性研究了215例接受肝切除術的HCC患者，結果顯示肝硬度值在PHLF預測方面的AUC值（0.795）高于ICG-R15（0.619）和ALBI評分（0.686）（均P<0.05）。相較于ICG-R15以及ALBI評分，使用二維橫波彈性成像測量肝硬度值對于預測PHLF顯示出更佳的預測效能。此外，慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[52-53]已經明確推薦將彈性成像技術用于肝纖維化程度的評估，從而進一步確認了這項技術在臨床應用方面的價值。不可否認的是，超聲彈性成像作為一項無創(chuàng)檢查技術，其對于肝纖維化具有較好的診斷效能，有助于指導治療、評估預后及動態(tài)監(jiān)測病情。當前技術主要不足之處在于診斷準確性和臨界值未確定以及肝臟硬度測量易受各混雜因素干擾。

4.3.2 磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE） MRE利用無創(chuàng)相位對比技術與序列定量方法，可準確估測體內組織的機械性能，是評估肝臟硬度一項準確、可靠的技術。此外，相較超聲彈性成像，MRE在肝纖維化的檢測和分期方面表現更為精確[52-54]。為了評估MRE在診斷肝纖維化方面的準確性，一項早期的Meta分析[55]涵蓋了12項回顧性研究，697例患者，結果顯示，MRE診斷1～3期纖維化和肝硬化的AUC分別為0.84（95%CI=0.76～0.92）、0.88（95%CI=0.84～0.91）、0.93（95%CI=0.90～0.95）和0.92（95%CI=0.90～0.94），表明MRE已經成為一種高準確性的無創(chuàng)成像方法，能夠有效檢測和定量肝纖維化的程度。Lee等[56]招募144例經肝切除術的BCLC A期HCC患者進行研究，旨在評估肝硬度的預后價值，結果發(fā)現MRE所測的肝硬度值是PHLF的關鍵預測因素（AUC=0.74，P=0.001）。MRE的肝硬度測量被視為預測PHLF更有效的生物標志物。另一涵蓋82項研究，14 609例患者的Meta分析[57]旨在評估MRE診斷肝纖維化的準確性，結果顯示MRE診斷顯著纖維化的AUC、敏感度和特異度分別為0.91、78%、89%；診斷晚期纖維化的AUC、敏感度和特異度分別為0.92、83%、89%；而診斷肝硬化的AUC、敏感度和特異度分別為0.90、81%、90%，MRE在肝纖維化的診斷方面展現出了優(yōu)異的效能和精確性。

MRE具有可重復性良好、數值穩(wěn)定、準確性高和適用于肥胖患者等優(yōu)勢，為肝病的早期篩查、治療監(jiān)測和預后評估提供了一種非侵入性且可靠的工具。但由于其技術、設備等成本昂貴，臨床難以常規(guī)開展，其次，重度鐵負荷引起的肝實質信號弱易導致檢測失敗[58]，而且MRE也無法區(qū)分纖維化導致的肝硬度增加與實質成分改變的其他病因，此時可結合臨床和實驗室檢查對其加以解釋。

5 核醫(yī)學肝膽功能閃爍顯像

5.1 99mTC甲溴苯寧肝膽閃爍顯像（hepatobiliary scintigraphy，HBS）

甲溴芬寧是一種亞氨基二乙酸類似物，以ALB結合的形式循環(huán)，被肝細胞吸收并直接排泄到膽小管中，無需進行任何生物轉化，具有肝臟攝取高、腎臟排泄少等特性，決定了其可作為一種理想的肝功能評估方法。早期Dinant等[59]使用HBS和CT容積法以評價術后并發(fā)癥發(fā)生率、肝衰竭和病死率風險評估的準確性，發(fā)現術前99mTC甲溴芬寧攝取率比CT下殘肝體積測量更有價值。Gupta等[60]綜合大量研究報道稱，99mTC甲溴芬寧HBS是一種用于計算整體及區(qū)域肝功能的獨特方法，并且考慮到肝臟段間功能差異性和潛在病理情況，是對肝功能Child-Pugh評分、MELD等評分更好的補充。一項針對547例接受大肝切除術的原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌患者的多中心隊列研究[61]中，旨在分析99mTC甲溴芬寧HBS在預測PHLF方面的實際價值，研究結果顯示，無論是HCC、繼發(fā)性轉移瘤還是膽道腫瘤患者，使用HBS進行術前肝功能評估對于預測PHLF仍具有良好的預測性。自常規(guī)實施以來，已證實該方法能夠降低PHLF發(fā)生風險，而且相較于體積評估，它的價值更為突出。但是，為了確保在不同中心之間能夠比較得出最佳并且可重復的結果，關鍵在于評估方法的標準化和確保該技術的實際適用性，以促進外部驗證和多中心試驗[62]。

該技術主要不足在于：不適用于鐵過載或血色素沉著癥的患者，因為鐵離子可能會對磁共振儀接收的信號產生噪聲。其次，顯像效果易受低白蛋白血癥、高膽紅素血癥以及膽道通暢性等因素所影響。盡管該技術在美國和歐洲已得到廣泛應用，但由于技術人才需求、設備成本等因素，國內臨床應用程度仍較低。

5.2 99mTC半乳糖基人血清白蛋白（galactosyl human serum albumin，GSA）閃爍顯像

GSA作為一種人工合成的唾液酸糖蛋白類似物，可與肝表面的唾液酸糖蛋白受體相結合而被肝細胞所攝取。由于該受體是肝細胞的天然表面抗原，99mTC-GSA的攝取獨立于生化過程，可以直接估計肝細胞功能。相較于傳統(tǒng)CT容積法，99mTC-GSA閃爍顯像不僅可以評估整體性肝功能，還能顯示肝臟不同區(qū)域對示蹤劑的攝取情況，從而實現對區(qū)域肝功能的評估[63]。Miki等[64]回顧分析了199例接受肝切除術的HCC患者以探究99mTCGSA對肝功能儲備的有效性，結果顯示99mTC-GSA肝臟清除率、15 min時肝臟與心臟加肝臟放射性比率和ALBI評分預測PHLF的AUC分別為0.868、0.629和0.655；預測主要并發(fā)癥的肝臟清除率、15 min時肝臟與心臟加肝臟放射性比率和ALBI評分AUC分別為0.758、0.594和0.647，表明99mTCGSA肝清除率可以有效預測PHLF和HCC患者切除術后的主要并發(fā)癥。另一項單中心回顧性研究[63]納入了152例經門靜脈栓塞術后行肝膽癌切除術患者，旨在比較99mTC-GSA閃爍顯像與CT容積法對門靜脈栓塞患者術后PHLF的預測能力，結果發(fā)現，門靜脈栓塞術后應用CT容積法測量殘余肝體積對PHLF的預測準確性高于99mTC-GSA未來殘肝攝取量（AUC分別為0.709、0.630，P=0.046）；多變量Logistic回歸分析顯示，未來殘肝體積是門靜脈栓塞術后PHLF的獨立預測因子，而99mTC-GSA殘肝攝取量則不具有獨立預測價值，表明在評估門靜脈栓塞術后行肝切除術的患者PHLF方面，99mTC-GSA顯像并不比CT容積法更為優(yōu)越。兩項研究結果的差異可能源于研究對象的異質性和治療方案的多樣性，這一發(fā)現凸顯了掌握各類評估方法適用范圍的重要性。

99mTC-GSA閃爍顯像是一種可用于膽汁淤積、膽管病變或肝內血管分流的患者，同時適用于存在全身性ICG排泄缺陷患者的方法，無疑是對ICG清除試驗和99mTC甲溴芬寧HBS的有效補充[65]。然而，目前該顯像方法僅在日本大量投入臨床應用，而且由于缺乏商定的采集和分析標準，此技術仍然受到限制。此外，HBS的空間和時間分辨率仍然有限[66]。

6 小 結

術前密切關注肝臟儲備功能，以此確定肝切除術的可行性及制定個體化手術方案，是預防圍手術期并發(fā)癥發(fā)生、降低病死率的必要步驟。肝切除術對于肝癌患者的長期生存至關重要，完整切除腫瘤并保留足夠的功能性殘余肝體積是降低PHLF發(fā)生率的重要因素。通常認為，肝功能Child-Pugh評分、ICG-R15以及剩余肝體積占比是肝切除術的必要條件。目前存在多種肝功能儲備評估方法，但尚無統(tǒng)一標準的評估方式，各自存在一定局限性?！对l(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[29]建議使用肝功能Child-Pugh評分、ICG-R15或瞬時彈性成像測定肝臟硬度等方法來評估肝臟儲備功能，并結合三維可視化技術測量肝臟體積和進行腫瘤狀態(tài)的影像學評估，以建立個體化肝切除安全性決策系統(tǒng)，旨在增進肝切除術的安全性和長期療效。當前，如何開發(fā)一種準確、易用、全面的肝功能儲備評估工具是預防PHLF的關鍵。隨著儀器設備的升級、AI技術的興起和新型造影劑的研發(fā)，以及加強基于基因組學、代謝組學和影像學等領域的深入研究，可以期待更準確的個體化肝功能儲備評估工具的出現，從而改進肝癌患者的管理和治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：文獻查閱與文章撰寫由姜樹森完成；校對和修改由姚紅兵完成；指導及審閱由譚李軍完成。