整合評(píng)分法（aCTA評(píng)分）對(duì)肝癌切除術(shù)后肝功能衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值

朱明強(qiáng)，廖啟成，李瑩，王小華，何曉，丁佑銘，謝星

（1.贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，江西 贛州 341000；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科，湖北 武漢 430060）

方法：回顧性收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2020年1月—2023年2月236例行肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。根據(jù)患者術(shù)后1周是否出現(xiàn)肝功能衰竭，分為PHLF組（19例）和非PHLF組（217例）。通過(guò)單變量分析和多變量Logistic回歸篩選PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能。通過(guò)Framingham研究中心Logistic模型建立積分系統(tǒng)的方法構(gòu)建PHLF的加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。采用一致性指數(shù)（C指數(shù)）、ROC曲線和校準(zhǔn)曲線進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證；采用決策曲線分析（DCA）評(píng)價(jià)該評(píng)分的臨床實(shí)用性。

結(jié)果：236例肝癌肝切除患者中19例（8.1%）發(fā)生PHLF。Logistc多變量分析結(jié)果顯示，aCCI（OR=1.557，95% CI=1.014～2.391，P=0.043）、TBS（OR=1.214，95% CI=1.022～1.442，P=0.027）、ALBI（OR=5.387，95% CI=1.844～15.733，P=0.002）是肝癌患者PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。aCCI、TBS、ALBI及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)PHLF的ROC曲線下面積（AUC）分別是0.662、0.733、0.768、0.822。以aCCI、TBS、ALBI為基礎(chǔ)，聯(lián)合構(gòu)建的aCTA評(píng)分系統(tǒng)（最高分為10分）的C指數(shù)為0.828（95% CI=0.732～0.925）；AUC為0.809（P<0.05），表明該評(píng)分的區(qū)分度較好。該評(píng)分的校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值接近，表明該評(píng)分預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較好；DCA顯示，患者均能從aCTA評(píng)分模型中產(chǎn)生凈收益，表明該評(píng)分具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

結(jié)論：aCCI、TBS、ALBI是肝癌患者PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此建立的aCTA評(píng)分對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值和臨床指導(dǎo)意義。

肝癌是全球發(fā)病率第6位，病死率第3位的常見(jiàn)惡性腫瘤，70%以上為肝細(xì)胞癌，發(fā)病率約為10/100 000人[1-2]。肝癌治療方法多樣，但外科手術(shù)仍是最常見(jiàn)和最有效的治療手段。肝切除術(shù)后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF）是肝切除術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，但尚無(wú)統(tǒng)一的PHLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病率1%～32.0%不等，一般在1.2%～9.0%[3-4]。PHLF與肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，術(shù)前早期識(shí)別PHLF高危人群對(duì)降低PHLF發(fā)生率和改善預(yù)后具有重要意義[5]。肝功能Child-Pugh評(píng)分是評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能常用模型，可評(píng)估能否耐受手術(shù)和預(yù)后；腹水以及肝性腦病評(píng)分存在主觀性，腹水易受利尿劑治療影響，且跟白蛋白之間存在相關(guān)性[6]。終末期肝病模型（model for endstage liver disease，MELD）評(píng)分能較可靠地預(yù)測(cè)終末期肝病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而，該評(píng)分在應(yīng)用于早期肝癌時(shí)存在局限性[7]。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評(píng)分是一種較為可靠的肝功能儲(chǔ)備功能評(píng)分模型。此外，年齡校正的查爾森合并癥指數(shù)（age-adjusted Charlson complication index，aCCI）與腫瘤負(fù)荷評(píng)分（tumor burden score，TBS）對(duì)包括肝癌在內(nèi)多種腫瘤的預(yù)后指標(biāo)評(píng)估均有一定的預(yù)測(cè)效能。由于以上評(píng)分系統(tǒng)都有各自的優(yōu)勢(shì)和局限性，因此，本研究探討由aCCI、TBS和ALBI聯(lián)合構(gòu)建的評(píng)分系統(tǒng)（以下稱aCTA評(píng)分）對(duì)肝癌患者PHLF的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年1月—2023年2月期間武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科行原發(fā)性肝癌肝切除患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 病理診斷為原發(fā)性肝癌且臨床資料完整；⑵ 年齡>18歲；⑶ 首次行肝切除術(shù)患者；⑷ 肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 肝癌復(fù)發(fā)患者；⑵ 圍手術(shù)期死亡患者；⑶ 行二步肝切除術(shù)、聯(lián)合其他器官的肝癌患者；⑷ 資料不完整者。

1.2 PHLF診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對(duì)于肝癌肝切除患者PHLF的診斷尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。主要包括“50-50標(biāo)準(zhǔn)”[9]：即術(shù)后第5天凝血酶原時(shí)間（PT）活動(dòng)度小于50%且血清膽紅素>50 μmol/L；國(guó)際肝臟外科研究小組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）[10]標(biāo)準(zhǔn)：即術(shù)后第5天或其以后出現(xiàn)高膽紅素血癥及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）升高即可診斷PHLF，同時(shí)按嚴(yán)重程度將PHLF分為3級(jí)：A級(jí)（無(wú)需特殊處理）；B級(jí)（需輸注新鮮冷凍血漿及凝血因子等非侵入性的常規(guī)治療）；C級(jí)（需侵入性治療，如應(yīng)用呼吸機(jī)、血液透析，人工肝支持和肝移植等）。本研究采用“50-50標(biāo)準(zhǔn)”。

1.3 相關(guān)變量的收集與計(jì)算

1.3.1 收集指標(biāo) 患者性別、年齡、既往史（糖尿病、乙肝、肝硬化）、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、Edmondson分級(jí)、吲哚菁綠15 min潴留率（ICG-R15）、aCCI、TBS、肝功能Child-Pugh評(píng)分、ALBI、BCLC分期、TNM分期、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血小板（platelet，PLT）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、總膽固醇、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、肝門(mén)阻斷時(shí)間、術(shù)中失血量、總住院時(shí)間等。

1.3.2 相關(guān)指標(biāo)的計(jì)算 ⑴ aCCI=共患疾病評(píng)分+對(duì)應(yīng)年齡分組評(píng)分。對(duì)于伴有心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍血管病、癡呆、腦血管疾病、結(jié)締組織疾病、消化性潰瘍疾病、糖尿病、慢性肺病、輕度肝病的患者計(jì)1分：對(duì)伴有偏癱、中度至重度慢性腎臟病、終末期糖尿病、實(shí)體瘤、白血病、淋巴瘤患者計(jì)2分：對(duì)伴有中重度肝臟疾病患者計(jì)3分：對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤和艾滋病患者計(jì)6分；年齡<50歲計(jì)0分，50～59歲計(jì)1分，60～69歲計(jì)2分，70～79歲計(jì)3分，≥80歲計(jì)4分；⑵ TBS=⑶ ALBI=0.66×log10[膽紅素（μmol/L）]-0.085×白蛋白（g/L）；ALBI分為3級(jí)，≤-2.60分為1級(jí)，>-2.6～-1.39分為2級(jí)，>-1.39分為3級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（IQR）]表示，兩組間的比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)有顯著性差異的單因素進(jìn)行Logistic回歸多變量分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用R軟件Bootstrap法（抽樣1 000次）對(duì)該評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，采用一致性指數(shù)（C指數(shù)）、ROC曲線和校準(zhǔn)曲線進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證；應(yīng)用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評(píng)價(jià)該評(píng)分系統(tǒng)的臨床適用性。

2 結(jié) 果

2.1 肝癌患者PHLF的發(fā)生情況

本研究納入236例肝癌肝切除術(shù)患者，其中男性183例，女性53例；年齡范圍19～79歲，平均（58.7±11.8）歲，共有19例（8.1%）發(fā)生PHLF。

2.2 肝癌患者PHLF的影響因素分析

比較肝癌患者PHLF和非PHLF的臨床資料，篩選PHLF的影響因素。兩者在aCCI、TBS、ALBI評(píng)分、ALT、AST、TBIL、肝段切除范圍、總住院時(shí)間方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），其他變量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（表1）。以肝切除患者是否發(fā)生PHLF作為因變量，將單變量分析中P<0.05的變量作為自變量進(jìn)行非條件二元Logistic回歸分析。Logistc多變量分析結(jié)果顯示，aCCI（OR=1.557, 95%CI=1.014～2.391，P=0.043）、TBS（OR=1.214，95%CI=1.022～1.442，P=0.027）、ALBI（OR=5.387，95%CI=1.844～15.733，P=0.002）是肝癌患者PHLF的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）（表2）。

表1 肝癌患者PHLF影響因素的單變量分析Table 1 Univariate analysis of factors for PHLF in liver cancer patients

表2 肝癌患者PHLF影響因素的多變量分析Table 2 Multivariate analysis of factors for PHLF in liver cancer patients

2.3 最佳臨界值與聯(lián)合預(yù)測(cè)

aCCI、TBS、ALBI以及aCCI+TBS+ALBI三者聯(lián)合的ROC曲線下面積（AUC）分別是0.662、0.733、0.768、0.822（圖1）。以AUC、敏感度、特異度、Youden指數(shù)、95%CI分別評(píng)估aCCI、TBS、ALBI三者聯(lián)合對(duì)肝癌患者發(fā)生PHLF的效果，提示aCCI+TBS+ALBI三者聯(lián)合對(duì)肝癌患者PHLF有良好的診斷價(jià)值（表3）。

圖1 aCCI、TBS、ALBI預(yù)測(cè)肝癌患者PHLF的ROC曲線Figure 1 ROC curves of aCCI, TBS and ALBI to predict PHLF in patients with liver cancer

2.4 aCTA評(píng)分構(gòu)建

本研究采取Framingham研究中心Logistic模型建立積分系統(tǒng)的方法，以TBS每增加5單位計(jì)為1分，此時(shí)常數(shù)為1.005，以此為基礎(chǔ)計(jì)算aCCI、TBS、ALBI各分類所對(duì)應(yīng)的分值，建立肝癌患者PHLF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，該預(yù)測(cè)模型最高分為10分，分值越高，風(fēng)險(xiǎn)越高（表4）。

表4 aCTA評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型Table 4 aCTA score model for risk prediction

2.5 aCTA評(píng)分的驗(yàn)證

運(yùn)用bootstrap法（抽樣1 000次）對(duì)該預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，其C指數(shù)為0.828（95%CI=0.732～0.925）。AUC為0.809（P<0.05），表明該評(píng)分的區(qū)分度較好（圖2A）；該評(píng)分的校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值接近，表明列線圖模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較好（圖2B）；DCA顯示大部分患者均能從aCTA評(píng)分模型中產(chǎn)生凈收益，表明該評(píng)分具有良好的臨床實(shí)用性（圖2C）。根據(jù)最佳Youden指數(shù)，選擇6分為截?cái)嘀担瑢L(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)一步劃分為低風(fēng)險(xiǎn)組（<6分，n=169），高風(fēng)險(xiǎn)組（≥6分，n=67），結(jié)果顯示，低風(fēng)險(xiǎn)組、高風(fēng)險(xiǎn)組PHLF的發(fā)生率分別為3.0%、20.9%，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.852，P=0.001）。低風(fēng)險(xiǎn)組、高風(fēng)險(xiǎn)組中位總住院時(shí)間分別為17 d和20 d，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表5）。

表5 兩組患者術(shù)后PHLF發(fā)生情況的比較Table 5 Comparison of PHLF in patients in two groups

3 討 論

目前，外科手術(shù)切除仍是治療肝癌最有效的方法，而PHLF將嚴(yán)重影響肝癌患者術(shù)后生存[11-12]。PHLF與患者個(gè)體因素，肝功能儲(chǔ)備，手術(shù)相關(guān)因素（手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、切除肝體積）等因素密切相關(guān)[13-14]。術(shù)前準(zhǔn)確的肝功能儲(chǔ)備評(píng)估有助于預(yù)測(cè)PHLF和術(shù)后生存。目前常用的術(shù)前肝功能評(píng)估有Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分、血小板-白蛋白-膽紅素（PALBI）評(píng)分、FIB4指數(shù)、AST和血小板比率指數(shù)（APRI）等[15-16]。本研究中，由aCCI、TBS和ALBI聯(lián)合構(gòu)建的aCTA評(píng)分整合了合并癥情況、形態(tài)學(xué)特征、肝功能三大要素，且無(wú)創(chuàng)、易于獲取和實(shí)施，對(duì)預(yù)測(cè)PHLF和改善預(yù)后具有重要預(yù)測(cè)作用。

aCCI通過(guò)對(duì)年齡及合并癥進(jìn)行量化整合，可用于胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤圍手術(shù)期并發(fā)癥和預(yù)后生存的評(píng)估[17-19]。本研究結(jié)果顯示，aCCI是肝癌患者發(fā)生PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究相似[20]。高aCCI患者多伴有內(nèi)分泌代謝和免疫系統(tǒng)紊亂，術(shù)前合并心腦血管疾病、肝腎疾病、血液疾病、慢性肺病、糖尿病和實(shí)體瘤時(shí)，手術(shù)應(yīng)激損傷的耐受和修復(fù)能力減弱，易導(dǎo)致PHLF的發(fā)生[21]。TBS是通過(guò)腫瘤最大直徑和數(shù)目計(jì)算而來(lái)，在原發(fā)和繼發(fā)性肝癌患者中具有較好的預(yù)測(cè)效能[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn)TBS是肝癌患者發(fā)生PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤直徑和數(shù)量增加是瘤灶侵襲的表現(xiàn)，與肝癌患者預(yù)后生存密切相關(guān)[24-25]。ALBI評(píng)分提供了一種簡(jiǎn)單、客觀的方法評(píng)估肝癌患者肝功能，與Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分比較，其更能反映肝臟儲(chǔ)備功能及更準(zhǔn)確篩選術(shù)前高?；颊遊26-27]。本研究亦發(fā)現(xiàn)PHLF組術(shù)前ALBI評(píng)分更高，ALBI是肝癌患者發(fā)生PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

常規(guī)肝功能檢查的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素指標(biāo)在單變量分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因是單一指標(biāo)判斷肝功能較為片面，易受到多種因素的影響。隨著肝癌患者的增多和手術(shù)技術(shù)提升，行半肝或三段以上肝切除患者增加，肝切除范圍是PHLF的重要影響因素[28]。如果殘肝體積不足或功能無(wú)法代償，PHLF會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命。正常肝臟、脂肪肝/膽汁淤積、肝硬化患者的殘肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積的下限分別為25%、30%、40%[29-30]。對(duì)于殘肝體積不足患者可術(shù)前通過(guò)門(mén)靜脈結(jié)扎、門(mén)靜脈栓塞、ALPPS等方法增大肝體積后再行手術(shù)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)組PHLF的發(fā)生率顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組（3.0%vs.20.9%，P<0.05），這意味著高風(fēng)險(xiǎn)組與肝癌肝切除患者的不良預(yù)后相關(guān)。同時(shí)，本研究也存在一定的局限性，該預(yù)測(cè)模型屬于回顧性研究，可能存在選擇偏倚，有待進(jìn)行多中心外部驗(yàn)證。其次，未獲得關(guān)于PHLF的長(zhǎng)期詳細(xì)信息，無(wú)法分析aCTA評(píng)分對(duì)患者長(zhǎng)期生存的影響。

綜上所述，aCCI、TBS、ALBI是肝癌患者PHLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此建立的aCTA評(píng)分對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值和臨床指導(dǎo)意義。

倫理學(xué)聲明：本研究屬于回顧性研究，未加干預(yù)性試驗(yàn)，故未行醫(yī)院倫理委員會(huì)審批程序。

利益沖突：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱明強(qiáng)負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；廖啟成、李瑩參與數(shù)據(jù)分析；謝星、王小華負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路并指導(dǎo)撰寫(xiě)論文；何曉、丁佑銘負(fù)責(zé)最后定稿。