世界首個(gè)CRISPR基因編輯治療艾滋病的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布

2023年10月25日，Excision Bio-Therapeutics在第30屆歐洲基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ESGCT）年會(huì)上上介紹了正在進(jìn)行EBT-101治療艾滋病的1/2期臨床試驗(yàn)的積極中期數(shù)據(jù)。

這是一款基于CRISPR-Cas9基因編輯的艾滋病療法，也是全球首個(gè)使用CRISPR基因編輯治療艾滋病的人體臨床試驗(yàn)，該療法于2021年底獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。

該公司表示，建立EBT-101的安全性和生物分布是臨床計(jì)劃中重要的第一步。在前三名臨床試驗(yàn)參與者中，使用EBT-101治療沒(méi)有導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件或劑量限制毒性，所有報(bào)告的不良事件都是輕微和可逆的。此外，所有參與者的血液中檢測(cè)到EBT-101，治療產(chǎn)生了積極的生物分布。這些初步觀察提供了重要的臨床數(shù)據(jù)，支持將該臨床試驗(yàn)推進(jìn)到下一個(gè)劑量水平（從9.0×10微克／千克提高到3.0×1012微克／千克）。

Excision公司首席執(zhí)行官DanielDombusch表示，Excision致力于為感染性疾病患者開(kāi)發(fā)基于CRISPR的治愈性療法。EBT-101是一種基于CRISPR的基因療法，正在測(cè)試作為艾滋病的功能性治愈的潛在療法。我們認(rèn)為，分享這一初步安全性和生物分布數(shù)據(jù)對(duì)艾滋病群體，以及正在開(kāi)發(fā)的其他適應(yīng)癥的基因療法來(lái)說(shuō)很重要。

艾滋病（AIDS）全稱是獲得性免疫缺陷綜合征，這是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性極大的傳染病。HIV病毒可以攻擊并嚴(yán)重破壞人體免疫系統(tǒng)，因此艾滋病患者常常因免疫能力不足而發(fā)生二次感染或罹患腫瘤，這也使得艾滋病患者的死亡率極高。

據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)HIV攜帶者和艾滋病患者人數(shù)從2013年末的3430萬(wàn)人增至2018年末的3800萬(wàn)人，且數(shù)量仍在快速增長(zhǎng)。

雖然抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的不斷進(jìn)步使得艾滋病患者的壽命和預(yù)后大大延長(zhǎng)，但也會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，以及出現(xiàn)耐藥性。

更重要的是，HIV作為一種反轉(zhuǎn)錄病毒，可以將其基因組整合到宿主細(xì)胞的染色體上，這意味著當(dāng)前的抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法只能抑制病毒，無(wú)法徹底清除體內(nèi)的HIV病毒，也就無(wú)法徹底治愈艾滋病。

Excision公司表示，現(xiàn)有的艾滋病標(biāo)準(zhǔn)治療方法是抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法，該療法可以防止HIV病毒在體內(nèi)的復(fù)制，但無(wú)法清除HIV病毒；患者需要長(zhǎng)期持續(xù)接受治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用并影響患者生活質(zhì)量。而基于CRISPR基因編輯技術(shù)的療法則有望取代當(dāng)前的抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法，實(shí)現(xiàn)對(duì)艾滋病的“徹底治愈”。

2020年11月，美國(guó)天普大學(xué)和內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在Nature Communications期刊上發(fā)表研究論文。成功地在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的基因組中編輯并清除了與HIV密切相關(guān)的SIV-a病毒，這在艾滋病研究中邁出了重要一步。這一突破也使得人類比以往任何時(shí)候都更接近于開(kāi)發(fā)出徹底治愈艾滋病的方法。

這項(xiàng)研究突破意味著人類已經(jīng)找到了有望徹底終結(jié)艾滋病噩夢(mèng)的新方法。Excision公司獲得了天普大學(xué)的授權(quán)進(jìn)行臨床研究開(kāi)發(fā)。

眾所周知，CRISPR-Cas9基因編輯能夠精準(zhǔn)地對(duì)DNA雙鏈進(jìn)行切割，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，基于這一原理，我們可以通過(guò)CRISPR-Cas9對(duì)已經(jīng)整合到人體染色體中的HIV病毒基因組進(jìn)行切割。

但是，如果只切割一個(gè)位點(diǎn)，那么它們很容易進(jìn)行修復(fù)，而且容易導(dǎo)致被切割位點(diǎn)附近發(fā)生基因變異。該療法則使用了多次切割，以徹底打碎HIV病毒基因組，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)HIV病毒的徹底清除。

此前在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行了測(cè)試表明，使用腺相關(guān)病毒（AAV9）載體遞送的CRISPR-Cas9系統(tǒng)可以到達(dá)廣泛到達(dá)骨髓、淋巴結(jié)，脾臟等病毒所在的組織，尤其是HIV病毒的重要宿主細(xì)胞CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而清除其中的病毒。

除了基于CRISPR的艾滋病療法之外，該公司的研發(fā)管線還包括使用CRISPR技術(shù)清除乙肝病毒（HBV）、單純皰疹病毒（HSV）、乳頭多瘤空泡病毒（JCV）。