11種中成藥治療小兒厭食癥的網(wǎng)狀Meta分析*

陳路路，鐘成梁，許晨霞，張旭

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

小兒厭食癥為兒科臨床常見疾病，多發(fā)于1～6 歲兒童，臨床以較長時期厭惡進(jìn)食、食量減少為特征，屬于中醫(yī)“不思食”“不嗜食”“不饑不納”“惡食”的范疇[1]。近年來，小兒厭食癥的發(fā)病率逐年上升，研究表明，小兒厭食癥的發(fā)病率高達(dá)12%～34%，且城市高于農(nóng)村，本病可發(fā)生于任何季節(jié)，但夏季暑濕當(dāng)令時癥狀加重[2]。

中醫(yī)治療小兒厭食癥的方法包括針灸、推拿、穴位貼敷、中成藥、中藥湯劑等，中成藥以其療效顯著、服用簡便以及依從性較好的特點在臨床應(yīng)用愈加廣泛。目前臨床上治療小兒厭食癥的中成藥種類較多，相對療效不明確，本研究首次采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析的方法評估不同中成藥的療效并對其進(jìn)行概率排序，以期為臨床用藥選擇提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1） 研究類型：隨機(jī)對照試驗（RCT）。2）研究對象：受試者為明確診斷為厭食癥的兒童[3-4]，年齡＜18 歲，性別、種族不限。3）干預(yù)措施：試驗組為中成藥治療，對照組為另一種中成藥或常規(guī)西藥治療。4）結(jié)局指標(biāo)：總有效率。疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]或《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（包含數(shù)據(jù)相同而文章類型或語言不同，選擇質(zhì)量較高的納入）。2）試驗組或?qū)φ战M為聯(lián)合治療的文獻(xiàn)。3）試驗設(shè)計或數(shù)據(jù)有明顯錯誤的文獻(xiàn)。4）涉及同一種中成藥的文獻(xiàn)數(shù)量＜3 篇的研究。5）試驗藥物為院內(nèi)制劑或未經(jīng)批準(zhǔn)上市的中成藥。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：“小兒”“兒童”“嬰幼兒”“學(xué)齡前”“厭食”“臨床*”“隨機(jī)”“中成藥”“中藥”“片”“膠囊”“顆?！薄吧ⅰ薄巴琛薄昂蟿薄翱诜骸?，英文檢索詞：“anorexia”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”“random”“RCT”，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年5月5日，語言限中文及英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略獨立檢索和篩選，最終進(jìn)行交叉核對，出現(xiàn)分歧時通過協(xié)商或由第3 方裁定。使用Excel 進(jìn)行文獻(xiàn)資料提取，提取內(nèi)容包括標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、樣本量、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用RevMan 5.3 軟件根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。評價內(nèi)容涵蓋以下7 個方面：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對研究者和受試者盲法、研究結(jié)局評價者盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性、選擇性報告結(jié)果和其他可能的偏倚風(fēng)險。

1.5 數(shù)據(jù)分析 本文采用GeMTC 0.14.3 軟件構(gòu)建一致性模型、不一致性模型和點分法模型并進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析，軟件模型的參數(shù)設(shè)置為：Number of chain 為4，Initial values scaling 為2.5，Tuning iterations 為20 000，Simulation iterations 為50 000，Thinning interval 為10。采用Brooks-Gelman-Rubin 診斷圖評估模型的收斂性，規(guī)模縮減因子（PSRF）結(jié)果穩(wěn)定于1.00～1.05 提示模型收斂滿意[7]。點分法模型結(jié)果P＞0.05 表明納入研究的一致性較好，可以使用一致性模型進(jìn)行結(jié)果合并。采用RevMan 5.3 軟件對存在直接比較且研究數(shù)量≥2 的兩種干預(yù)措施進(jìn)行傳統(tǒng)Meta 分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）進(jìn)行效應(yīng)量合并，并計算對應(yīng)效應(yīng)量95%置信區(qū)間（95%CI）。根據(jù)森林圖中的Q檢驗和I2檢驗評估研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2＜50%時，表示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%，且使用敏感性分析和亞組分析不能降低異質(zhì)性時，則放棄對效應(yīng)值的合并，只進(jìn)行一般的描述性分析[8-9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果中英文數(shù)據(jù)庫共檢索到1 854 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過多次篩選最終納入48 篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 納入的48 篇文獻(xiàn)[10-57]均來自中文數(shù)據(jù)庫，共涉及11 種中成藥，納入7 113 名受試者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果如圖2所示。納入的48 項研究中有2 項[33，40]未使用正確的隨機(jī)方法，評為“高風(fēng)險”，12 項[11，24，27-28，34，43-45，51-52，54-55]研究詳細(xì)描述了隨機(jī)序列的生成方法，評為“低風(fēng)險”，剩余研究隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式不詳，評為“不清楚”；所有研究均無明確信息判斷是否進(jìn)行了分配隱藏，評為“不清楚”；2 項[43，45]研究采用了受試者和結(jié)果評價者盲法，評為“低風(fēng)險”；所有研究均未出現(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性、選擇性報告結(jié)果及其他可能的偏倚風(fēng)險，評為“低風(fēng)險”。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 總有效率的傳統(tǒng)Meta 分析 由網(wǎng)狀證據(jù)圖可知，納入研究間的直接比較主要為中成藥對比常規(guī)西藥，以及腸胃康顆粒與健胃消食口服液、腸胃康顆粒與健胃消食片、芪斛楂顆粒與健胃消食片、沙棘干乳劑與醒脾養(yǎng)兒顆粒、沙棘干乳劑與健胃消食片、沙棘干乳劑與健胃消食口服液、山麥健脾口服液與兒康寧、山麥健脾口服液與健胃消食片、小兒脾胃樂顆粒與健身消導(dǎo)顆粒等中成藥之間的直接比較。對直接比較間研究數(shù)量≥2 的RCT 進(jìn)行傳統(tǒng)Meta 分析，結(jié)果見表2。兒康寧和山麥健脾口服液與常規(guī)西藥、沙棘干乳劑與醒脾養(yǎng)兒顆粒比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果均大于50%，敏感性分析和亞組分析不能降低其異質(zhì)性，因此放棄效應(yīng)量合并，只進(jìn)行一般描述性分析。其余干預(yù)措施間I2均小于50%，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，健胃消食口服液、芪斛楂顆粒、沙棘干乳劑、小兒健脾丸、小兒脾胃樂顆粒及醒脾養(yǎng)兒顆粒的臨床總有效率均優(yōu)于單獨使用常規(guī)西藥治療；腸胃康顆粒治療小兒厭食癥療效優(yōu)于健胃消食口服液，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），臨床療效顯著。小兒脾胃樂顆粒的臨床總有效率與健身消導(dǎo)顆粒比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 總有效率的傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果

2.5 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 使用Stata 14.0 軟件繪制臨床總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖3。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中的各個節(jié)點代表每種干預(yù)措施，節(jié)點的大小代表該干預(yù)措施的樣本量，節(jié)點之間的連線表示有直接比較證據(jù)，節(jié)點間線條粗細(xì)代表納入研究的數(shù)量。

圖3 總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5.2 一致性檢驗結(jié)果 一致性模型、不一致性模型和點分法模型的PSRF 值均穩(wěn)定于1.00～1.01，表明模型的收斂性滿意，可以進(jìn)行效應(yīng)量合并。點分法模型顯示直接比較與間接比較結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表3，提示一致性檢驗結(jié)果良好，可以選擇一致性模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

表3 一致性檢驗結(jié)果

2.5.3 總有效率的網(wǎng)狀Meta 分析 48 項研究均報告了治療后的臨床總有效率，分析結(jié)果見表4。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，腸胃康顆粒[OR=16.66，95%CI（5.16，58.22）]、兒康寧[OR=6.24，95%CI（3.45，11.01）]、健胃消食口服液[OR=3.41，95%CI（1.69，6.78）]、芪斛楂顆粒[OR=6.98，95%CI（2.72，18.93）]、沙棘干乳劑[OR=4.99，95%CI（2.69，9.46）]、山麥健脾口服液[OR=10.94，95%CI（4.64，27.43）]、小兒健脾丸[OR=4.57，95%CI（1.97，11.05）]、小兒脾胃樂顆粒[OR=8.24，95%CI（2.43，31.37）]、醒脾養(yǎng)兒顆粒[OR=4.81，95%CI（2.96，7.84）]、健身消導(dǎo)顆粒[OR=5.22，95%CI（1.05，26.27）]的臨床總有效率均顯著優(yōu)于常規(guī)西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腸胃康顆粒[OR=10.52，95%CI（3.20，36.31）]、兒康寧[OR=3.96，95%CI（1.32，11.52）]、芪斛楂顆粒[OR=4.41，95%CI（1.47，13.31）]、沙棘干乳劑[OR=3.16，95%CI（1.20，8.17）]、山麥健脾口服液[OR=6.92，95%CI（2.27，21.86）]、小兒脾胃樂顆粒[OR=5.23，95%CI（1.11，26.09）]、醒脾養(yǎng)兒顆粒[OR=3.04，95%CI（1.09，8.32）]治療小兒厭食癥的臨床總有效率均優(yōu)于健胃消食片，腸胃康顆粒治療的臨床總有效率優(yōu)于健胃消食口服液[OR=4.85，95%CI（1.66，15.98）]，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），臨床療效顯著。其余干預(yù)措施兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對所有干預(yù)措施的臨床總有效率進(jìn)行概率排序，結(jié)果見圖4，可知不同干預(yù)措施的排序結(jié)果為：腸胃康顆粒＞山麥健脾口服液＞芪斛楂顆粒＞小兒脾胃樂顆粒＞兒康寧＞沙棘干乳劑＞醒脾養(yǎng)兒顆粒＞健身消導(dǎo)顆粒＞小兒健脾丸＞健胃消食口服液＞健胃消食片＞常規(guī)西藥。

表4 總有效率的網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

圖4 臨床總有效率排序概率圖

2.6 發(fā)表偏倚 使用Stata 14.0 軟件繪制臨床總有效率的比較-校正漏斗圖，見圖5。圖中散點大多對稱分布于圖片中上部，少數(shù)散在分布于漏斗圖底部，提示存在小樣本效應(yīng)的可能性，3 個點位于漏斗圖外面，提示納入研究可能存在異質(zhì)性。

圖5 總有效率比較-校正漏斗圖

2.7 安全性分析 納入的48 項研究中，僅有11 項（22.92%）[10，20，23-24，38，43-46，48，50]報道了試驗過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，無明確信息判斷其余研究是否發(fā)生了不良反應(yīng)。11 項研究中有8 項[10，20，23-24，38，46，48，50]顯示未發(fā)生不良反應(yīng)，剩余3 項[43-45]研究僅1 項[45]詳細(xì)描述了不良反應(yīng)的發(fā)生情況（治療組出現(xiàn)惡心2 例，腹痛1 例；對照組出現(xiàn)嘔吐3 例，腹痛2 例），且3 項研究中試驗組與對照組不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。11 項研究均未報道嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為小兒厭食癥的產(chǎn)生主要由于先天胎稟不足，脾胃薄弱加之后天喂養(yǎng)不當(dāng)、飲食不節(jié)所致。該病病因十分復(fù)雜，涉及到社會、心理和生理等多方面因素的共同影響。西醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與攝食調(diào)控機(jī)制紊亂、血清瘦素減少、鋅缺乏、甲狀腺激素水平下降等有關(guān)[58]。中醫(yī)治療小兒厭食癥以運脾開胃為主，遵循“脾健不在補，貴在運”的原則[59]，以健脾和胃、恢復(fù)脾胃運化功能為切入點，同時結(jié)合臨床辨證論治進(jìn)行治療。本研究納入的中成藥均具有運脾和中、開胃增食功效，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療疾病的獨特優(yōu)勢，能有效改善厭食患兒的臨床癥狀。本病長期發(fā)展易對小兒的營養(yǎng)狀況、生長發(fā)育和智力發(fā)展產(chǎn)生不同程度的影響，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)營養(yǎng)不良、貧血、佝僂病及免疫力低下、反復(fù)呼吸道感染等。因此，對本病的及早預(yù)防和治療具有十分積極的作用與意義。

本研究首次采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析對治療小兒厭食癥的11 種中成藥進(jìn)行療效評估，以臨床總有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，分析結(jié)果如下：在臨床總有效率方面，腸胃康顆粒、兒康寧、健胃消食口服液、芪斛楂顆粒、沙棘干乳劑、山麥健脾口服液、小兒健脾丸、小兒脾胃樂顆粒、醒脾養(yǎng)兒顆粒和健身消導(dǎo)顆粒10 種干預(yù)措施優(yōu)于常規(guī)西藥，腸胃康顆粒、兒康寧、芪斛楂顆粒、沙棘干乳劑、山麥健脾口服液、小兒脾胃樂顆粒和醒脾養(yǎng)兒顆粒7 種干預(yù)措施優(yōu)于健胃消食片，腸胃康顆粒優(yōu)于兒康寧，其余干預(yù)措施間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果與傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果一致，研究結(jié)果值得肯定。在藥物安全性方面，所有研究均未報道嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且發(fā)生的不良反應(yīng)程度均較輕，患者可以耐受，經(jīng)停藥、調(diào)整藥物用量或?qū)ΠY處理后能夠緩解或消失，提示中成藥治療小兒厭食癥的安全性良好。網(wǎng)狀Meta 分析臨床總有效率概率排序圖顯示，排名前3 位的是腸胃康顆粒、山麥健脾口服液和芪斛楂顆粒，提示其成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，臨床可結(jié)合病情與患者意愿優(yōu)先考慮。

本研究的局限性：1）納入的研究僅有極少數(shù)采用了盲法，且所有研究均未進(jìn)行分配隱藏，可能會增加研究的選擇、測量和實施偏倚風(fēng)險，從而造成研究結(jié)果的夸大。2）受原始研究數(shù)據(jù)的影響，無法對其余結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，不能從不同方面評估藥物的臨床作用。3）部分干預(yù)措施納入研究的數(shù)量較少，無法對年齡、性別、療程等因素分亞組或進(jìn)行敏感性分析以降低其異質(zhì)性。鑒于以上局限性，未來應(yīng)開展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的相關(guān)RCT 對本研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗證，并為后期全面評價中成藥對小兒厭食癥的治療作用及安全性證據(jù)總結(jié)提供更多證據(jù)來源。

綜上，本研究認(rèn)為腸胃康顆粒、芪斛楂顆粒、小兒脾胃樂顆粒為本病最佳干預(yù)措施的可能性最大，建議臨床將本研究結(jié)果與臨床實際情況相結(jié)合，綜合考慮選擇對患者最有利的干預(yù)措施進(jìn)行治療。