基于“治中焦如衡”探討胃癌前免疫失衡的中醫(yī)治療*

王海強(qiáng)，吳思雨，鄭麗紅，張楊

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院，哈爾濱 150001）

目前，胃癌是全球第5 大惡性腫瘤，其病死率居第3 位，每年新發(fā)病例超過100 萬，死亡病例超過80 萬。中國胃癌新發(fā)病例數(shù)約占全球50%，當(dāng)前發(fā)病人群呈現(xiàn)年輕化趨勢，發(fā)病率、病死率逐年上升[1]。研究表明，早期胃癌5年生存率高于90%，晚期胃癌生存率不足20%[2]。由此可見，胃癌前病變階段的盡早診斷和干預(yù)，對于延長患者生命至關(guān)重要。胃癌前病變是胃部炎癥反復(fù)發(fā)作及具有癌變傾向的胃黏膜病理學(xué)變化。根據(jù)國際廣泛認(rèn)可的Correa 模式[3]：正常胃黏膜→慢性非萎縮性胃炎→慢性萎縮性胃炎→胃黏膜腸上皮化生→胃黏膜異型增生→侵襲性胃癌，可見胃癌的發(fā)生發(fā)展具有一定過程，因此干預(yù)胃癌前的病理變化作為胃癌的預(yù)防和治療政策，被各醫(yī)家所重視。

西醫(yī)針對胃癌前病變，多采用手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療及靶向藥物作為常規(guī)診療手段，但胃癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期，已喪失最佳手術(shù)時機(jī)，且放射治療、化學(xué)治療、靶向藥物等具有一定毒副作用及耐藥現(xiàn)象，療效欠佳，目前臨床缺乏從根本上逆轉(zhuǎn)黏膜病理分級的方法?！爸沃薪谷绾狻背鲎郧宕t(yī)家吳鞠通所著《溫病條辨》，后人根據(jù)脾胃的生理病理特點，將其總結(jié)為脾胃病的治療總則[4]。所謂“中焦”，即脾胃同居之處，兩者生理相通、病理相關(guān)、陰陽相助、升降相因、納運相得、燥濕相濟(jì)，滋生萬象為氣血生化之源，斡旋氣機(jī)為氣機(jī)升降樞紐，共同維持人體正常生命活動。故中焦平衡則游溢精氣，水精四布，濡養(yǎng)四肢百??；中焦失衡則氣化失司，津液輸布失常，水濕成痰，日久致瘀，氣血痰瘀攻伐脾胃，邪滯胃腑，胃黏膜失去濡養(yǎng)，變證作焉，胃腺體萎縮逐步發(fā)展為胃癌。所謂“衡”，以“和”為要，以“平”為綱，治法治則中正平和，遣方用藥不偏不倚，以求中焦脾胃協(xié)調(diào)平和。因此在胃癌前病變的預(yù)防和治療中，堅持“治中焦如衡”原則，使陰平陽秘，氣血通暢，臟腑平和，療效顯著。

西醫(yī)對于胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制尚不明確，但免疫系統(tǒng)失衡無疑是其重要環(huán)節(jié)，各種免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子及其參與的信號通路發(fā)生異常，免疫微環(huán)境紊亂，誘導(dǎo)胃部炎癥發(fā)生發(fā)展及組織癌變[5]，這與中醫(yī)對胃癌前病變的認(rèn)識有異曲同工之妙。因此，本文基于中醫(yī)“治中焦如衡”學(xué)說，探討關(guān)于胃癌前免疫系統(tǒng)失衡的中醫(yī)藥治療。

1 扶陽存正，抑陰消壅，陰平陽秘免疫自衡

《素問·生氣通天論》論述“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離決，精氣乃絕”，《素問·調(diào)經(jīng)論》亦云“陰陽勻平，以充其形”。陰陽平衡是維持生命健康的內(nèi)在根本，“陰陽失衡”則會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。免疫系統(tǒng)作為機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制，能夠識別清除異己物質(zhì)，是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要防線，“免疫失衡”則是疾病發(fā)生的關(guān)鍵。可見中醫(yī)的陰陽學(xué)說與現(xiàn)代免疫理論相輔相成[6]。

歷代中醫(yī)學(xué)者對胃癌發(fā)生發(fā)展的病因病機(jī)認(rèn)識各有側(cè)重，但皆歸屬“正虛”“邪盛”兩個方面。根據(jù)陰陽理論，正虛即陽虛，邪盛即陰盛，“陰盛則陽病”，所以對于胃癌前的預(yù)防與干預(yù)，基于“治中焦如衡”的總原則，“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”，扶陽以存正氣，抑陰以消陰翳，糾正陰陽失衡狀態(tài)，陰平陽秘從而維持免疫微環(huán)境的平衡。

1.1 扶陽以存正氣，邪不可干 《醫(yī)宗必讀·積聚》論述“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，《素問·評熱病論》有云“邪之所湊，其氣必虛”。中醫(yī)所述的“正氣”即抵抗病邪的能力，相應(yīng)于免疫理論中的免疫自穩(wěn)、免疫防御和免疫監(jiān)視。正氣清除內(nèi)邪，維持陰陽平衡，機(jī)體穩(wěn)定，相當(dāng)于免疫自穩(wěn)功能，免疫系統(tǒng)清除自身抗原，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；正氣抵御外邪，“正氣存內(nèi)，邪不可干”，相當(dāng)于免疫防御功能，能夠抵制致病菌和外源微生物的感染；正氣調(diào)暢氣機(jī)，調(diào)節(jié)臟腑功能，臟腑調(diào)和，氣血通暢，避免致病因素的產(chǎn)生，相當(dāng)于免疫監(jiān)視功能，免疫系統(tǒng)能夠防止機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子發(fā)生突變，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生突變時通過免疫排斥反應(yīng)將突變細(xì)胞清除[7]。因此，扶陽以存正氣，正氣存內(nèi)，可以維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定。

扶陽存正氣，就要增強(qiáng)機(jī)體的固有免疫，就要增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷能力。多項研究表明，扶正類中藥能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高免疫細(xì)胞殺傷力。首先，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群，抗腫瘤細(xì)胞免疫的核心便是T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)，T 細(xì)胞增殖起到滅殺腫瘤細(xì)胞的作用。裴俊文等[8]發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)化學(xué)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯加減治療，胃癌患者免疫功能明顯提高，其中補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合化療組可明顯提高1 型輔助性T 細(xì)胞（Th1）因子的表達(dá)，降低2 型輔助性T 細(xì)胞（Th2）因子的表達(dá)，升高Th1/Th2 比值，表明補(bǔ)中益氣湯對胃癌患者Th1、Th2 及其平衡具有很好的調(diào)節(jié)作用。譚灝[9]通過比較荷瘤小鼠的免疫器官，發(fā)現(xiàn)扶正固本顆粒能夠提高荷瘤小鼠CD4+、胸腺指數(shù)，降低CD8+，對動物體內(nèi)T 細(xì)胞亞群具有增殖作用，其中高劑量組顯著提高Th1/Th2、17 型輔助性T 細(xì)胞（Th17）/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）比值，更能提高機(jī)體T 細(xì)胞的免疫功能。其次，提高自然殺傷（NK）細(xì)胞活性及數(shù)量，被稱為“抵抗腫瘤的第1 道防線”的NK 細(xì)胞，不僅具備直接殺傷腫瘤的能力，且可通過重塑腫瘤微環(huán)境，維持和發(fā)揮其抗腫瘤能力[10]。苑偉等[11]將小鼠分為多個實驗組，采用人胃癌細(xì)胞株MKN-45 裸小鼠皮下移植瘤生長，其中中藥組NK 細(xì)胞殺傷活性、NK細(xì)胞表面的凝集素樣活化性受體明顯升高，說明以健脾為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方具有抑制腫瘤生長和增強(qiáng)宿主非特異性免疫的作用。最后，還可以提高樹突狀細(xì)胞的抗腫瘤活性及抗原呈遞能力，通過非特異性免疫與特異性免疫識別并直接或間接殺滅腫瘤細(xì)胞。研究表明，黃芪可以通過調(diào)節(jié)Toll 樣受體4（TLR4）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)來促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤作用[12]。

1.2 抑陰以消陰翳，壅邪漸去 中醫(yī)認(rèn)為脾虛致“陰陽氣不相順接”，熱、痰、瘀、毒相互交織，積聚成塊形成胃癌?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中云“陰成形，陽化氣”，《靈樞·百病始生》中論述“積之始生，得寒乃生”，張景岳總結(jié)“陽動而散，故化氣，陰靜而凝，故成形”。癌瘤質(zhì)地堅硬，固定不移，潛伏隱匿，黏滯不化，損耗陽氣，多由“陰寒”匯聚凝結(jié)而來。中西醫(yī)兩種理論相輔相成，相互促進(jìn)，相互滲透，“陰盛陽病”對應(yīng)免疫學(xué)的免疫逃逸階段，腫瘤細(xì)胞通過持續(xù)性基因突變，免疫原性不斷降低，阻斷或逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別清除，從而得以在體內(nèi)長期存活，并持續(xù)增殖及進(jìn)一步侵襲、轉(zhuǎn)移、積累、繁殖，最終形成腫瘤狀態(tài)。因此，要抑“陰”以消陰翳，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，維持免疫微環(huán)境平衡[6]。

抑陰以消陰翳，就要抑制腫瘤細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸。首先，可以減少Treg 的表達(dá)，通過抑制效應(yīng)T 細(xì)胞功能來進(jìn)行負(fù)性的免疫調(diào)控。金津津等[13]納入100 例胃癌前病變患者進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示益胃化瘀湯可有效改善胃癌前病變患者胃鏡下病理組織學(xué)評分及臨床癥狀，認(rèn)為其治療胃癌前病變的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)患者Th1/Th2 平衡、改善Th1/Th2 免疫漂移、抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸發(fā)生有關(guān)。其次，可以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可以促進(jìn)腫瘤血管的生長，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)物質(zhì)，因此有必要抑制血管生成。田芳[14]觀察復(fù)方化濁解毒湯聯(lián)合化學(xué)藥物治療方案治療中晚期胃癌患者，治療組患者血清VEGF 及環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)水平明顯低于對照組，證實復(fù)方化濁解毒湯可以提高化療的臨床療效，改善患者免疫狀態(tài)，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移，抑制血管生成，延長患者生存周期。滕曉晶[15]觀察發(fā)現(xiàn)扶正康復(fù)合劑聯(lián)合順鉑可以降低VEGF 的表達(dá)，抑制胃癌微血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長。除此之外，炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此需要抑制炎癥因子。研究表明，芪參益胃湯可以有效改善臨床癥狀，緩解胃黏膜炎癥，阻斷和逆轉(zhuǎn)腸上皮化生、異型增生，在治療萎縮性胃炎合并胃癌前病變領(lǐng)域療效顯著[16]，其作用機(jī)制主要是通過降低白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-6 的表達(dá)水平，上調(diào)IL-2 的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫平衡，控制炎癥的發(fā)生和發(fā)展，最終逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎的“炎-癌轉(zhuǎn)化”進(jìn)程。莊昆海等[17]研究發(fā)現(xiàn)，胃萎清可以降低慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜腫瘤壞死因子-α（TNF-α）蛋白的表達(dá)，抑制炎癥因子水平，間接調(diào)控炎癥發(fā)生。

2 調(diào)和氣血，充盈宣暢，以平為期免疫自衡

《素問·調(diào)經(jīng)論》記載：“人之所有者，血與氣耳?！睔庋菢?gòu)成人體和維持人體生命活動的基本物質(zhì)?！鹅`樞·口問》云：“夫百病之始生也……血氣分離?！奔膊〉陌l(fā)生發(fā)展都可歸咎于“血氣不次，乃失其?！??！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“定其血氣，各守其鄉(xiāng)?！奔膊〉闹委煟家笆杵溲獨?，令其調(diào)達(dá)”。由此可見，氣血是生命之根本，貫穿于生命發(fā)展的始末，與疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，也是治療的準(zhǔn)則和方向，這與現(xiàn)代免疫學(xué)中“免疫系統(tǒng)”的作用有異曲同工之妙。《素問·靈蘭秘典論》指出：“至道在微，變化無窮?！敝恋涝谟谖⑿〉淖兓?，其中“道”可以理解為“氣血”[18]。免疫細(xì)胞和免疫分子是執(zhí)行免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，細(xì)胞和分子是微小的，是生物結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。因此，用氣血理論來詮釋現(xiàn)代免疫是合理的。

《景岳全書·脅痛》有云“凡人之氣血猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛則無有不滯者”；《諸病源候論》八痞候中論述“血氣窒塞不通而成痞也”。故氣虛血少，氣血瘀滯是胃癌前病變發(fā)生及發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，中醫(yī)重視氣血的動態(tài)平衡，這就要求調(diào)氣和血，氣血充盈，氣血通暢，免疫穩(wěn)態(tài)，疾病自除。

2.1 氣血充盈，百病不生

2.1.1 補(bǔ)氣以奉周身 《素問·寶命全形論》云“天地合氣，命之曰人”，氣是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，中醫(yī)之“氣”根據(jù)其來源和功能的不同可以分為“精氣”“元氣”“衛(wèi)氣”等。腎為先天之本，藏精氣，精氣稟受于父母，具有遺傳特性，免疫器官的先天發(fā)育、衰老和萎縮與精氣密切相關(guān)。元氣是生命活動的原動力，由腎精所化生，賴后天以滋養(yǎng)，其功能類似于下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，在免疫調(diào)節(jié)、維持免疫穩(wěn)定等方面具有重要作用。肺和衛(wèi)氣是抵御外邪內(nèi)侵的第1 道防線，類似于機(jī)體皮膚和黏膜的機(jī)械屏障，有護(hù)衛(wèi)肌表、抗御外邪、安康五臟的防御作用，這與免疫系統(tǒng)執(zhí)行免疫應(yīng)答、防衛(wèi)病原微生物、監(jiān)控體內(nèi)“非己”成分、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能相似。由此可見，中醫(yī)“氣”的功能與免疫功能息息相關(guān)，氣充以奉周身，維持免疫穩(wěn)定。研究表明許多補(bǔ)氣類藥物可以增強(qiáng)免疫，對胃癌前病變的治療發(fā)揮重要作用。

補(bǔ)氣類中藥可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有抗腫瘤、抗炎活性的調(diào)節(jié)作用，適用于胃癌各個階段?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，素有“補(bǔ)氣第一要藥”的白術(shù)具有保護(hù)胃黏膜、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，其有效成分白術(shù)揮發(fā)油可以提高巨噬細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能。白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ可以通過減少巨噬細(xì)胞內(nèi)磷酸化磷脂酰肌醇3 激酶（P-PI3K）表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1 型極化，從而抑制胃癌增殖與遷移[19]。黃芪能夠活化T 細(xì)胞，增強(qiáng)LAK 細(xì)胞活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。其中黃芪多糖誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟，抑制人胃癌MKN45、MGC-803 細(xì)胞生長，進(jìn)而防止胃癌發(fā)生；黃芪甲苷可以有效激活全身免疫系統(tǒng)，加強(qiáng)NK 細(xì)胞的免疫應(yīng)答，增加對腫瘤的殺傷力，發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。四君子湯作為補(bǔ)氣類方劑的首要代表，可以增強(qiáng)細(xì)胞免疫、體液免疫功能和吞噬細(xì)胞的吞噬能力，抑制胃癌細(xì)胞的增生、侵襲，增加機(jī)體免疫力?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四君子湯有效成分可以促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的遷移與增殖，維持細(xì)胞間的緊密連接，抑制細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)/抑制黏膜免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而減少胃癌發(fā)生概率[21]。孫玉彰等[22]認(rèn)為控制胃癌前病變“炎癌轉(zhuǎn)化”應(yīng)以健脾補(bǔ)氣為本，胃氣恢復(fù)，氣血充足，方能運化水谷，從而為損傷的胃黏膜提供營養(yǎng)物質(zhì)，控制炎癥惡變，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯可以調(diào)節(jié)胃癌患者的腸道菌群及免疫通路，降低血清腎上腺素水平，抑制腫瘤發(fā)展，緩解焦慮狀態(tài)。

2.1.2 養(yǎng)血以榮機(jī)體“血主濡之”，循行灌注，濡養(yǎng)四肢百骸，是維持生命活動的基本物質(zhì)。免疫系統(tǒng)的生長發(fā)育均依靠血的營養(yǎng)作用，血盛則形盛，血衰則形衰。血液中的紅細(xì)胞、白細(xì)胞均是重要的免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞相互協(xié)調(diào)，消除突變細(xì)胞共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，阻止腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。紅細(xì)胞數(shù)量龐大，其天然免疫反應(yīng)是機(jī)體防御系統(tǒng)中重要的免疫功能，不僅具有識別、黏附、殺傷抗原、清除免疫復(fù)合物、參與機(jī)體免疫調(diào)控的作用，而且其自身存在完整的自我調(diào)節(jié)控制系統(tǒng)。白細(xì)胞具有活躍的移動能力，通過滲出與趨化，識別、吞噬、消滅、清除或降解病原體及組織碎片。IL 由白細(xì)胞產(chǎn)生而得名，IL 參與免疫細(xì)胞的激活與調(diào)節(jié)，T 細(xì)胞及B 細(xì)胞的增殖、分化和炎癥反應(yīng)在胃癌前病變過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)代研究表明，中醫(yī)藥可以通過影響血液中的免疫細(xì)胞參與各種信號通路的表達(dá)，發(fā)揮延緩或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用。

首先，中藥可以通過修復(fù)和增加血液中的紅細(xì)胞，改善外周血成分，進(jìn)而遏止胃黏膜病變。四物湯可以修復(fù)受損紅細(xì)胞，增加紅細(xì)胞計數(shù)；改善外周血指標(biāo)，增加血紅蛋白濃度；改變血液流變學(xué)指標(biāo)，增加胃黏膜血流量，改善局部微循環(huán)；可以抵抗免疫介導(dǎo)，減輕黏膜損傷，抑制胃黏膜的病理改變，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，有利于胃功能的恢復(fù)[23]。另一方面，中藥可以通過影響IL，調(diào)節(jié)免疫，減輕炎癥，延緩或逆轉(zhuǎn)胃癌前病變。吳婷婷等[24]通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)運用中藥方劑可以下調(diào)IL-6、IL-8、IL-10，下調(diào)癌基因表達(dá)，改善炎癥，提高機(jī)體免疫力，延緩胃癌細(xì)胞增殖，遏制胃癌前病變進(jìn)程。張藝瓊[25]發(fā)現(xiàn)升陽益胃湯可以調(diào)節(jié)免疫功能的動態(tài)平衡，經(jīng)中藥聯(lián)合治療后，大鼠IL-4、IL-6 的表達(dá)水平降低，IL-2的表達(dá)上調(diào)，由此可見中藥可以減輕炎癥反應(yīng)，抑制胃組織的異常增生，逆轉(zhuǎn)萎縮的病理狀況。

2.2 氣暢血宣，治病宜決 《素問·六微旨大論》云：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。”升降出入是氣運動的基本形式，氣的升降出入相互協(xié)調(diào)，處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境穩(wěn)態(tài)；免疫系統(tǒng)相互作用，在內(nèi)維系免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，在外維持神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)。由此可見兩者生理情況相似，皆通過穩(wěn)內(nèi)固外維持機(jī)體生命活動。肝主情志，肝氣不暢則情志失遂，抑制免疫功能，降低免疫細(xì)胞活性，減弱免疫監(jiān)視能力，造成免疫力低下，導(dǎo)致疾病發(fā)生，氣機(jī)的順暢與免疫強(qiáng)弱聯(lián)系密切。肝失疏泄，升降失衡，氣機(jī)郁滯，橫逆犯胃，可見氣滯是胃病發(fā)生的病理基礎(chǔ)；“病初氣結(jié)在經(jīng)，病久則血傷入絡(luò)”，氣滯日久，營衛(wèi)行澀，入絡(luò)成瘀。研究表明，胃癌前病變多伴有血液的高黏滯、高凝聚狀態(tài)，血液流變學(xué)異常改變與腺體萎縮程度呈正相關(guān)；淤血會導(dǎo)致胃黏膜微循環(huán)障礙，循環(huán)灌注差，局部缺血缺氧，促使腺體的萎縮和化生。中醫(yī)認(rèn)為瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，破壞人體免疫平衡，影響機(jī)體免疫重建。氣滯血瘀因素貫穿于胃癌前病變始終，中醫(yī)“行氣”“活血”類藥物相須配伍，調(diào)暢氣血，在免疫調(diào)節(jié)和免疫重建方面發(fā)揮重要作用，對治療和逆轉(zhuǎn)胃癌前病變有顯著療效。

行氣活血藥物相互配伍，改善黏膜血流變狀態(tài)，促進(jìn)黏膜修復(fù)和腺體再生，降低血管通透性，促進(jìn)炎癥消散，抑制胃癌細(xì)胞增殖和癌變進(jìn)展，增強(qiáng)局部免疫力，促進(jìn)免疫重建。曲婷婷等[26]應(yīng)用中藥血清藥理學(xué)研究方法，以人胃癌SGC-7901 細(xì)胞株為實驗對象，發(fā)現(xiàn)活血行氣方中的藥物通過上調(diào)促凋亡基因P53 表達(dá)，下調(diào)癌基因B 淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2），降低人胃癌SGC-7901 細(xì)胞株鎂離子（Mg2+）-ATP 酶、葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-P 酶）活性，對胃癌細(xì)胞株具有誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖的作用。消痞顆粒行氣活血化瘀，可以通過抑制胃黏膜組織microRNA-21 的異常表達(dá)來調(diào)控蛋白酪氨酸磷酸酶（PTEN）基因及磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路，以調(diào)節(jié)胃黏膜細(xì)胞增殖凋亡穩(wěn)態(tài)[27]。丹芪祛瘀止痛顆粒理氣活血，能夠降低患者血清中腫瘤壞死因子（TNF）-α 及其受體TNF-RI 的表達(dá)，下調(diào)表皮生長因子（EGF）水平，阻斷癌前病變細(xì)胞的惡性增殖，從而達(dá)到延緩胃癌前病變進(jìn)程的目的[28]。趙航等[29]認(rèn)為炎性相關(guān)黏附因子在血瘀證患者體內(nèi)表達(dá)較正常人升高，表明炎癥反應(yīng)與瘀血的形成有關(guān)，認(rèn)為瘀血是促進(jìn)炎癥向腫瘤惡變的關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)活血行氣化瘀類中藥能夠改善腫瘤微環(huán)境，降低腫瘤相關(guān)標(biāo)志物含量，緩解胃癌患者的臨床癥狀。

3 益胃固本，解毒祛邪，邪去正安免疫自衡

《醫(yī)宗必讀》云“正氣不足，邪氣踞之”，《素問·評熱病論》也論及“邪之所湊，其氣必虛”，正邪學(xué)說是中醫(yī)闡釋疾病發(fā)生發(fā)展的主要病因病機(jī)。中醫(yī)始終堅持證候參合，以“扶正固本，祛邪清源”為治療原則?！肮瘫眷钚啊斌w現(xiàn)了中醫(yī)治療中的動態(tài)平衡和整體觀念，與現(xiàn)代免疫理論相輔相成，免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視即“固本”與“祛邪”，可以精確地分辨“自己”和“非己”，清除外來微生物，排斥同種異體移植物，消滅機(jī)體內(nèi)突變的細(xì)胞，維持免疫微環(huán)境的穩(wěn)定，防止癌變。

中醫(yī)認(rèn)為胃癌前病變是本虛和邪實長期相互作用的結(jié)果，胃體虧虛為本虛，濕毒盤踞為邪實，因此滋養(yǎng)胃陰以固本，清熱解毒以祛邪，此乃治療胃癌前病變的重要原則，這與免疫增強(qiáng)和免疫調(diào)節(jié)相契合。

3.1 益胃養(yǎng)陰以固本 胃為水谷之海，主受納腐熟水谷，與脾納運協(xié)調(diào)，“居中央而灌四旁”，充盈氣血，灑陳六腑，和調(diào)五臟，濡養(yǎng)四肢九竅，固護(hù)經(jīng)脈百骸，抵抗病邪侵襲，維持機(jī)體正常的生理活動，類似于人體免疫自穩(wěn)與免疫防御。“百病皆由脾胃衰而生也”，又根據(jù)胃為“陽明燥土”的生理特性，胃陰易虧，胃絡(luò)失養(yǎng)，萎而不用，黏膜腺組織出現(xiàn)萎縮與生化，發(fā)展為胃癌前病變。因此胃陰不足，胃體失養(yǎng)是胃癌前病變的重要因素，扶正固本便要養(yǎng)陰生津以固護(hù)胃體。胃鏡下常表現(xiàn)為黏膜表面凹凸不平，皺襞變細(xì)或消失，黏液分泌減少、缺少光澤、腺體萎縮等“胃陰虛微觀征象”，也在一定程度上佐證了“胃體陰虛致病”的理論基礎(chǔ)，并為應(yīng)用益胃養(yǎng)陰法治療胃癌前病變提供了臨床依據(jù)。中醫(yī)治療胃癌前病變通過益胃養(yǎng)陰，固護(hù)胃體來維持免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，增加免疫自穩(wěn)，增強(qiáng)免疫防御功能，以阻斷癌變進(jìn)程。

隨著藥理學(xué)的深入研究，益胃養(yǎng)陰類方藥多含有多糖和糖復(fù)合藥物，多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化及保護(hù)免疫細(xì)胞等作用，還能夠通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及自噬，對抗腫瘤細(xì)胞毒性，干擾細(xì)胞周期和信號通路達(dá)到抑制癌變進(jìn)程[30]。沙參麥冬湯是益胃養(yǎng)陰的經(jīng)典方劑，它可以促進(jìn)抗炎，提高機(jī)體免疫力，通過抑制胃酸分泌、胃蛋白酶活性及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)胃黏膜的作用[31]。研究表明，沙參麥冬湯可以抑制瘤體組織中鼠類肉瘤病毒癌（K-ras）基因的表達(dá)，干預(yù)K-ras 的突變或穩(wěn)定Kras 基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控胃癌進(jìn)展。萎胃康益胃養(yǎng)陰，能夠通過下調(diào)Smoothened（Smo）蛋白、Sonic Hedgehog（Shh）蛋白和突變?nèi)诤系鞍滓种苿⊿uFu）蛋白的表達(dá)，對Hedgehog 信號通路進(jìn)行調(diào)控，從而達(dá)到治療胃癌前病變的目的[32]。另有對慢性萎縮性胃炎大鼠的實驗研究表明，養(yǎng)陰益胃湯能夠改善和逆轉(zhuǎn)大鼠的胃黏膜萎縮，其機(jī)制是養(yǎng)陰益胃湯可以顯著升高免疫細(xì)胞活性，增加黏膜血流量，提高屏障功能，增加抗自由基損傷，發(fā)揮保護(hù)和修復(fù)胃黏膜的作用[33]。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，益胃養(yǎng)陰類方藥能夠通過調(diào)控胃癌的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、缺氧應(yīng)激、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活、參與細(xì)胞凋亡和衰老等過程阻滯細(xì)胞周期和分化，維持免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)來防止胃癌前病變向胃癌的進(jìn)展[34]。

3.2 祛邪清源以安正 《金匱要略心典》云：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂。”胃癌的發(fā)生是由于脾胃虛損，邪氣內(nèi)結(jié)，病理產(chǎn)物交錯盤踞而成，因此對于胃癌的預(yù)防需要祛邪以清源，邪去則正安。幽門螺桿菌（Hp）被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為胃癌的Ⅰ類致癌物質(zhì)，Hp 感染后黏附于胃黏膜，使胃內(nèi)菌群失調(diào)，胃免疫微環(huán)境失衡，胃黏膜免疫屏障遭到破壞，炎性細(xì)胞長期慢性浸潤，胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生增殖與凋亡，引發(fā)“炎癌轉(zhuǎn)化”，可使胃癌的發(fā)病率增加約10 倍。Hp 致病在中醫(yī)理論中屬于“外邪”，多屬“濕熱”之邪，濕邪重濁黏滯，這與Hp 的黏附定植過程及胃鏡下表現(xiàn)的胃黏膜黏液渾濁相符?！皾裥盀椴。彾y知”，這與Hp 感染病程反復(fù)，纏綿難愈相符。熱邪“燔灼炎上，易致腫瘍”，這與Hp 所導(dǎo)致的胃黏膜炎癥，如“充血、水腫、糜爛”等病理現(xiàn)象相符。因此，中醫(yī)藥以清熱解毒祛濕為治療原則根除Hp，邪去源清，則免疫平衡。

研究表明，清熱解毒祛濕類方藥對Hp 具有直接殺滅和間接抑殺作用，還可以消炎，調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，提高Hp 根除率，在胃癌前病變的預(yù)防和治療中發(fā)揮積極作用。藥理學(xué)研究表明，單味中藥及其有效成分對于根除Hp 療效顯著，代表藥物黃連、黃芩皆可清熱解毒[35-36]，其有效成分黃連素通過活性氧（ROS）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2 通路，降低胃黏膜的N 蛋白含量，增加超氧化物歧化酶（SOD）含量，可以抑制Hp 引起的氧化過程，發(fā)揮抗菌消炎、調(diào)節(jié)胃腸道菌群的作用。黃芩中的黃芩乙醇提取物及黃芩苷，對拮抗Hp 體外抗菌活性的作用顯著。中藥復(fù)方在根除Hp、減輕炎癥、保護(hù)胃黏膜方面療效確切。陳飛朋等[37]觀察清中湯聯(lián)合三聯(lián)療法對濕熱中阻型胃炎合并Hp 患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)清中湯可以提高Hp 根除率，降低患者血清中TNF、IL-6 及IL-8 等炎性細(xì)胞因子水平，恢復(fù)胃腸黏膜和胃微環(huán)境平衡。胃腸安方清熱祛濕，可根除Hp，提高CD3+和CD4+等T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視和免疫清除能力，預(yù)防和治療胃癌前病變[38]。李思怡等[39]通過體內(nèi)外實驗探究化瘀解毒方對胃癌前病變上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響，結(jié)果表明健脾化瘀解毒方可以下調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)錄因子Snail 蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)E-鈣黏蛋白轉(zhuǎn)錄，抑制N-鈣黏蛋白、Snail、大鼠肉瘤（Ras）同源基因家族成員A、基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9 的表達(dá)，還可以抑制Ki67、p53 的表達(dá)，抑制胃癌前病變進(jìn)一步惡化。

4 小結(jié)

經(jīng)典的“Correa 模式”在指出胃癌演化規(guī)律的同時，也揭示了干預(yù)胃癌前病變的意義?，F(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為免疫系統(tǒng)失衡是疾病發(fā)生的根本原因，免疫治療也得到了廣泛認(rèn)可，而中醫(yī)無不滲透著免疫學(xué)思想。病機(jī)方面，陰陽消長、氣血盛衰、邪正交爭是中醫(yī)闡釋疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律的重要理論基礎(chǔ)，也是對“免疫失衡”的高度概括，對于胃癌前病變的干預(yù)和治療具有重要指導(dǎo)意義。治療方面，中醫(yī)基于“治中焦如衡”，堅持以“衡”為要，以“平”為綱的總原則，通過調(diào)節(jié)陰陽，扶陽以存正氣，抑陰以消陰翳，陰平陽秘則免疫自衡；通過調(diào)暢氣血，氣血充盈以奉周身，氣血調(diào)暢則百病不生，進(jìn)而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，達(dá)到免疫平衡；通過固本祛邪，益胃養(yǎng)陰生津以固本，清濕熱解濁毒以祛邪，正本清源，邪去正安，免疫自穩(wěn)維持平衡，免疫監(jiān)視排除異己。綜上所述，中醫(yī)藥基于“治中焦如衡”對胃癌前免疫失衡的治療頗有建樹，值得學(xué)習(xí)。