喜炎平注射液致57例不良反應(yīng)/不良事件文獻(xiàn)分析*

杜雪晨，金鑫瑤，王春洋，曹璐佳，鄭文科，2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室，天津 301617）

喜炎平注射液為穿心蓮內(nèi)酯磺酸鹽水溶液注射劑，是小兒病毒性肺炎（2011年）、兒童肺炎支原體肺炎（2017年）等14 項(xiàng)指南或共識(shí)的推薦用藥，臨床上廣泛應(yīng)用于治療成人及兒童的急性支氣管炎、流行性感冒、肺炎、急性扁桃體炎等呼吸道感染性疾病[1-2]。

根據(jù)大規(guī)模前瞻性主動(dòng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析，喜炎平注射液的不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率較低，屬于罕見級(jí)別[3]。但有關(guān)喜炎平ADR 的研究多為回顧性研究或ADR 中心報(bào)告的群案報(bào)道，相關(guān)個(gè)案報(bào)道較少，其安全性方面仍有探討價(jià)值，臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)值得進(jìn)一步研究[4]。相對(duì)來(lái)講，個(gè)案報(bào)道更能詳細(xì)描述出患者的ADR 發(fā)病過程、用藥情況等細(xì)節(jié)，利于分析臨床用藥方案，為安全用藥提供參考。本研究檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，全面收集喜炎平ADR 發(fā)生的個(gè)案報(bào)道，探究喜炎平ADR 發(fā)生及用藥規(guī)律，旨在完善相關(guān)信息，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來(lái)源與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（中文庫(kù)），以檢索詞“喜炎平”為常用字段或主題詞，檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年12月31日，納入各醫(yī)學(xué)期刊的有關(guān)臨床使用喜炎平注射液導(dǎo)致的ADR 單病例報(bào)道，剔除各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)的文獻(xiàn)，下載全文并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）使用喜炎平注射劑發(fā)生ADR 的單病例研究。2）患者年齡、性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)。2）無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 利用Excel 軟件制定數(shù)據(jù)提取表，主要提取內(nèi)容包括ADR 報(bào)道所涉及的患者年齡、性別、藥物過敏史、患者原發(fā)病、喜炎平使用劑量、給藥途徑、合并用藥、溶媒使用情況、ADR 發(fā)生時(shí)間、類型及臨床表現(xiàn)、處理措施、預(yù)后，并進(jìn)行匯總、統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)及病例情況 共納入相關(guān)文獻(xiàn)52 篇，其中5 篇文獻(xiàn)均包含2 個(gè)獨(dú)立ADR/不良事件（AE）病例，其余47 篇文獻(xiàn)各包含1 個(gè)ADR/AE 病例，共計(jì)57 例。首篇關(guān)于喜炎平注射液ADR 的個(gè)案發(fā)表于2002年，報(bào)道最多的年份為2013年與2016年，各有7 篇。見圖1。

圖1 喜炎平歷年ADR/AE 個(gè)案報(bào)道發(fā)表數(shù)量分布

2.2 患者基本情況

2.2.1 患者年齡與性別 57 例ADR/AE 中，男28 例（49.12%），女29 例（50.88%）?；颊吣挲g在8 個(gè)月～80 歲，中位年齡為10 歲?；颊吣挲g與性別分布情況見表1。

表1 發(fā)生ADR/AE 患者的年齡與性別分布情況

2.2.2 患者原發(fā)病 原發(fā)病為呼吸道感染疾病的患者共39 例（68.42%），未報(bào)告原發(fā)病的有11 例（19.30%）。各患者原發(fā)病分布情況見表2。

表2 發(fā)生ADR/AE 患者的原發(fā)病情況

2.2.3 患者過敏史 ADR/AE 報(bào)告中明確提及患者無(wú)食物及藥物過敏史的患者29 例（50.88%），未提及過敏史的患者21 例（36.84%），藥物過敏患者7 例（12.28%），具體藥物過敏情況見表3。

表3 發(fā)生ADR/AE 患者的藥物過敏史分布情況

2.3 藥物使用情況

2.3.1 藥物劑量 喜炎平注射液的處方均為每日1 次，患者單次用藥最大劑量為500 mg，＜10 歲的兒童單次用藥最大劑量為200 mg，均屬安全范圍，劑量明細(xì)見開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）。

2.3.2 溶媒使用情況 發(fā)生ADR/AE 的患者均為靜脈滴注，除11 例無(wú)詳細(xì)報(bào)道外，42 例患者選擇的稀釋溶媒均與說明書一致，即0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，其余患者選擇10%葡萄糖氯化鈉鉀注射液或10%葡萄糖注射液作為溶媒，具體見表4。

表4 溶媒使用情況

2.3.3 注射前后用藥情況 在注射喜炎平前，46 例（80.70%）發(fā)生ADR/AE 的患者無(wú)其他藥物使用情況。在前期使用過其他藥物的患者中，5 例使用頭孢類藥物，4 例使用營(yíng)養(yǎng)劑，4 例使用抗過敏類藥物，3 例使用抗病毒類藥物，2 例使用青霉素類藥物，1 例使用蛋白質(zhì)酶激活劑，1 例使用黏液溶解劑。

注射喜炎平后沒有使用其他藥物的患者居多，共54 例（94.74%）。其余患者使用營(yíng)養(yǎng)劑、靜脈滴注醒腦注射液、擴(kuò)張支氣管藥物合并抗生素各1 例（1.75%）。具體用藥情況見表5 及表6。

表5 患者注射喜炎平前的藥物使用情況

表6 患者注射喜炎平后的藥物使用情況

2.3.4 合并用藥情況 在靜脈滴注期間，患者同一時(shí)間段均未使用其他注射劑，其中54 例患者未口服藥物，剩余3 例分別給予抗病毒治療、口服復(fù)方甘草合劑、口服華法林合并抗凝藥物。

2.4 ADR/AE 情況分析 本研究中，患者表現(xiàn)為過敏反應(yīng)的有54 例（其中過敏性休克20 例、過敏致急性喉頭水腫1 例、過敏致皮疹17 例、其他過敏表現(xiàn)16 例），其余3 例分別為驚厥、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）異常、呃逆。過敏反應(yīng)以過敏性休克最為嚴(yán)重，包括1 例死亡及1 例植物人狀態(tài)，其余55 例在停藥并采取相應(yīng)治療措施后逐漸恢復(fù)，無(wú)后遺癥發(fā)生。所有患者均未見肝腎損傷報(bào)道。

所有患者中出現(xiàn)ADR/AE 的最短時(shí)間為首次靜脈滴注結(jié)束后0.5 min，最遲為連續(xù)給藥5 d 后（出現(xiàn)過敏反應(yīng)）?；颊甙l(fā)生ADR/AE 后均立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)治療，具體ADR/AE 特征及治療措施見OSID。

3 討論

3.1 ADR/AE 與患者基本情況分析

3.1.1 ADR/AE 與患者性別、年齡的關(guān)系 本研究主要納入個(gè)案報(bào)道，著重對(duì)患者個(gè)人信息及其用藥過程進(jìn)行分析。對(duì)57 例發(fā)生ADR/AE 的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液引起的ADR/AE 事件與性別比例無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。喜炎平注射劑引起的ADR/AE多集中發(fā)生在年齡＜10 歲的患者，其次為＞50 歲的人群，這一表現(xiàn)可能與喜炎平注射液的適用對(duì)象有關(guān)。目前喜炎平作為具有抗菌作用的中成藥注射劑，被廣泛用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療，尤為在兒科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[2]。但兒童年齡較小，身體尚未發(fā)育完全，可能對(duì)藥物的敏感性及耐受性較差，藥物容易在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而引起ADR 的發(fā)生[5]。另一方面，年齡＞50 歲的老年患者，其臟器生理功能較弱，各器官的功能趨于減退，致使對(duì)藥物的敏感性和耐受性降低，較青壯年而言更易發(fā)生ADR[6]。在臨床用藥時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)觀察較可能發(fā)生ADR 的人群，及時(shí)監(jiān)測(cè)患者體征。

3.1.2 ADR/AE 與患者原發(fā)病的關(guān)系 據(jù)喜炎平藥品說明書表述，該藥功能為清熱解毒，止咳止痢，適應(yīng)癥為支氣管炎等。本研究57 例發(fā)生ADR/AE 的患者中，僅有2 例為不符合說明書用藥（原發(fā)病為口腔或足部燙傷），其中1 例搶救無(wú)效后死亡。死亡患者相關(guān)報(bào)道中，原發(fā)病的中醫(yī)辨證不明確，且非說明書中的適應(yīng)癥范疇，故不符合說明書用藥可能是導(dǎo)致患者死亡的原因之一。臨床醫(yī)師用藥時(shí)應(yīng)仔細(xì)辨證，盡量避免危險(xiǎn)因素，減少嚴(yán)重ADR 的出現(xiàn)。

3.1.3 ADR/AE 與患者藥物過敏史的關(guān)系 結(jié)果表明，ADR 的發(fā)生與患者的過敏史并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。相關(guān)共識(shí)建議有家族過敏史、過敏體質(zhì)的患者在使用喜炎平注射液前可先進(jìn)行皮試處理，或先嘗試小劑量用藥，如無(wú)異常再酌情用藥[2]。

3.2 ADR/AE 與給藥方案的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，除未詳述給藥方案的報(bào)道外，絕大多數(shù)患者為靜脈滴注給藥，患者的處方皆為每日1 次，單次用藥最大劑量均在安全范圍內(nèi)。經(jīng)溶媒稀釋后的濃度未達(dá)到出現(xiàn)不溶性微粒的上限[7]。其中28.07%的病例選擇10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液作為溶媒，喜炎平注射液的主要作用成分為穿心蓮內(nèi)酯，作用環(huán)境pH 值需維持在4～7[8]，10%葡萄糖注射液的pH 值在3.5～4.0[9]，葡萄糖氯化鈉注射液的pH 值在3.5～5.5，過酸環(huán)境可能會(huì)影響其藥物穩(wěn)定性，引起過敏反應(yīng)的發(fā)生。相關(guān)報(bào)道中提示臨床使用時(shí)應(yīng)慎重選擇溶媒，提高用藥安全性[10]。

3.3 ADR/AE 情況分析

3.3.1 變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)在喜炎平注射液所致ADR/AE 中占比最多，包括過敏性休克、過敏致皮疹、過敏致喉頭水腫等。分析結(jié)果表明，患者發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)，ADR/AE 發(fā)生時(shí)間短，臨床表現(xiàn)相似，隨時(shí)間推移發(fā)生次數(shù)較多的有咳嗽、呼吸困難、肢冷、口唇發(fā)紺等，主要作用于呼吸系統(tǒng)，報(bào)道中一般在處理時(shí)采用及時(shí)吸氧并給予地塞米松、異丙嗪、腎上腺素等抗過敏藥物的治療方法，這一類型多預(yù)后良好，報(bào)道中未見后遺癥情況，提示臨床使用喜炎平注射液時(shí)，滴注前30 min 內(nèi)應(yīng)密切觀察患者情況[11]。

患者發(fā)生過敏性休克時(shí)，初始表現(xiàn)多見面色蒼白、肢冷、神志不清，繼而氣促、煩躁不安，處理不及時(shí)可能導(dǎo)致意識(shí)喪失，甚至死亡。報(bào)道中在出現(xiàn)相應(yīng)ADR/AE 時(shí)，多數(shù)采用立即停藥、及時(shí)供氧，并給予異丙嗪、腎上腺素等抗過敏藥物或多巴胺、阿托品等抗休克藥物的治療方法，預(yù)防嚴(yán)重ADR/AE 發(fā)生。

另一類患者過敏癥狀表現(xiàn)為皮疹，ADR/AE 臨床表現(xiàn)以皮膚出現(xiàn)片狀或點(diǎn)狀紅疹、瘙癢難忍為主，但預(yù)后良好，無(wú)嚴(yán)重ADR/AE 出現(xiàn)。此類ADR/AE 在報(bào)道中除采用吸氧、抗過敏等常規(guī)治療外，還適當(dāng)給予爐甘石劑、碘伏等外用藥物，以改善及緩解癥狀。

極少數(shù)患者過敏后表現(xiàn)為喉頭水腫，該ADR/AE表現(xiàn)單一，無(wú)其他類型特征，報(bào)道中在及時(shí)給予吸氧、抗過敏處理后，預(yù)后良好。

3.3.2 神經(jīng)精神癥狀 該類型ADR 患者僅1 例，為1.5 歲男性患兒，靜脈滴注喜炎平注射液后出現(xiàn)神志不清、雙目凝視、牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直性驚厥等表現(xiàn)，經(jīng)急救處理30 min 后恢復(fù)，且未見后遺癥。相關(guān)報(bào)道中提示該癥狀在喜炎平注射液所致ADR 中較為罕見，患兒既往并無(wú)驚厥病史，更換治療藥物后亦無(wú)驚厥發(fā)生。醫(yī)護(hù)人員在臨床用藥時(shí)，應(yīng)注意患者出現(xiàn)此類反應(yīng)的可能性，并對(duì)應(yīng)給予治療措施，尤其是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的嬰幼兒，更應(yīng)多加注意[12]。

3.3.3 INR 異常 該類型ADR 患者僅1 例，為51 歲女性患者，因上呼吸道感染入院治療，靜脈滴注喜炎平注射液4 d，同時(shí)口服華法林，入院第4 天INR升高至5.66，停用喜炎平1 d 后INR 降低，入院第14 天恢復(fù)至2.66[13]。INR 升高會(huì)增加患者的出血危險(xiǎn)性，一方面華法林是香豆素類口服抗凝藥，出血為其常見ADR 表現(xiàn)之一。另一方面，喜炎平注射液的主要成分為穿心蓮內(nèi)酯，其血漿蛋白結(jié)合率在80%左右，該類型ADR 的出現(xiàn)也可能與喜炎平、華法林相互作用有關(guān)，但相關(guān)作用機(jī)制尚未闡明。臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡量避免華法林與喜炎平聯(lián)合使用，必須使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)INR。

3.3.4 呃逆 該類型ADR 患者僅1 例，為47 歲男性患者，入院后每日予以喜炎平注射液聯(lián)合抗病毒治療兩次，給藥3 d 后患者出現(xiàn)頻繁呃逆，經(jīng)針灸治療2 d 未見好轉(zhuǎn)，隔日停用喜炎平注射液，呃逆癥狀逐漸消失，回訪時(shí)未見后遺癥[14]。該癥狀屬罕見ADR，報(bào)道中說明患者既往無(wú)消化道疾病史，且后期未停用抗病毒藥物，故考慮呃逆癥狀的出現(xiàn)與使用喜炎平有關(guān)，并在連續(xù)用藥后數(shù)日出現(xiàn)，提示醫(yī)護(hù)人員在長(zhǎng)期診療時(shí)應(yīng)對(duì)患者的用藥過程進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，發(fā)生ADR 時(shí)及時(shí)停藥。

3.3.5 嚴(yán)重ADR/AE 分析 本研究中，1 例患者原發(fā)病為喘息性支氣管炎，用藥劑量在安全范圍內(nèi)，靜脈滴注20 min 時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，經(jīng)搶救后仍繼續(xù)加重，最終表現(xiàn)為植物人狀態(tài)，生命支持治療4 個(gè)月未見好轉(zhuǎn)。另1 例患者原發(fā)病為足部燙傷，報(bào)道中記錄在患者首次出現(xiàn)ADR/AE 時(shí)未停藥處理，再次用藥后患者在各項(xiàng)癥狀加重后死亡，該病例屬于未按照說明書規(guī)范用藥，故應(yīng)歸屬于嚴(yán)重不良事件（SAE）范疇。

不按照說明書規(guī)范用藥、特殊體質(zhì)均可能是導(dǎo)致SAE 的原因，提示臨床醫(yī)師用藥時(shí)應(yīng)仔細(xì)辨證，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，避免SAE 的出現(xiàn)。

3.4 研究的局限性 本研究的局限性在于原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，在研究過程中發(fā)現(xiàn)部分ADR 個(gè)案報(bào)道存在重要信息缺失情況，如患者年齡、原發(fā)病等，可能會(huì)影響研究質(zhì)量。另一方面，報(bào)道中出現(xiàn)的各ADR 臨床表現(xiàn)均為描述性語(yǔ)言，未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化歸類，這可能與現(xiàn)階段中醫(yī)藥專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)覆蓋面不廣有關(guān)[15]。此外，部分文獻(xiàn)存在對(duì)ADR 和AE 概念混淆的情況，將不按照說明書規(guī)范用藥導(dǎo)致的AE 歸為ADR，容易對(duì)結(jié)果分析產(chǎn)生干擾。雖然本研究在分析過程中盡量保證研究的嚴(yán)謹(jǐn)性與規(guī)范性，但是因?yàn)椴糠治墨I(xiàn)信息缺失，難以保證所有文獻(xiàn)中提及的ADR 表述是否準(zhǔn)確，提示在未來(lái)的研究中應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步規(guī)范此類信息。

4 小結(jié)

本研究對(duì)已經(jīng)發(fā)表的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析歸納，總結(jié)了喜炎平注射液臨床用藥的部分規(guī)律，為今后臨床應(yīng)用喜炎平注射液提供使用參考。結(jié)果表明，引起藥品ADR/AE 的因素眾多，ADR/AE 表現(xiàn)也多種多樣，除考慮藥品本身的不足之外，還應(yīng)考慮臨床是否規(guī)范用藥。整體而言，喜炎平在出現(xiàn)ADR 的情況下，病情發(fā)展迅速，在及時(shí)得到有效處理后，大多預(yù)后良好，且均未見肝腎功能損傷。臨床用藥時(shí)，一方面需要醫(yī)護(hù)人員仔細(xì)辨識(shí)患者原發(fā)病，嚴(yán)格遵守說明書用藥，謹(jǐn)慎選擇藥物劑量、溶媒，優(yōu)化用藥方案。另一方面需要醫(yī)護(hù)人員在滴注初期階段，時(shí)刻關(guān)注患者身體狀況，強(qiáng)化藥物治療的監(jiān)督與管理，預(yù)防SAE 的發(fā)生，及時(shí)對(duì)癥處理各類ADR/AE，防止發(fā)生預(yù)后不良的情況。