伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)的腎移植患者行甲狀旁腺切除術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)移植腎功能的影響

段志強(qiáng) 林濤 劉洋 張良 劉奎 蘆思好 劉佳麗

(1.西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院腎病內(nèi)科,四川 成都 610021;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科,四川 成都 610041;3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,四川 南充 637000)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(Secondary hyperparathyroidism,SHPT)是指甲狀旁腺組織繼發(fā)性增生或腺瘤形成及血清甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)水平升高。目前研究[1-3]發(fā)現(xiàn),許多原因均可導(dǎo)致SHPT發(fā)生,包括家族遺傳性、環(huán)境因素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease,CKD);其中因慢性腎臟病5期即終末期腎臟病(End stage renal disease,ESRD)導(dǎo)致的SHPT的比例最大,約占60%以上。ESRD導(dǎo)致SHPT的主要機(jī)制是腎功能下降,患者出現(xiàn)高磷血癥和低鈣血癥,1.25二羥基維生素D3[1,25 (OH)2D3]水平下降,進(jìn)而刺激甲狀旁腺分泌大量的PTH,同時(shí)甲狀旁腺細(xì)胞出現(xiàn)增生。ESRD患者接受移植手術(shù)后,隨著腎功能以及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的恢復(fù),機(jī)體骨代謝紊亂、電解質(zhì)和礦物質(zhì)代謝失衡的狀態(tài)會(huì)得到明顯改善。甲狀旁腺全切術(shù)聯(lián)合前臂移植術(shù)的治療效果理想,可改善患者血鈣、甲狀旁腺激素水平[4]。腎移植術(shù)可通過(guò)恢復(fù)腎功能,增加血磷的排泄,達(dá)到改善PTH的作用,研究[5]發(fā)現(xiàn),ESRD患者接受腎移植手術(shù)后3～6個(gè)月,隨著腎功能的逐漸恢復(fù),PTH往往會(huì)逐步下降至正常生理范圍,移植前的高磷和高鈣血癥能得到糾正。Lorenz[6]發(fā)現(xiàn),通過(guò)腎移植手術(shù)后,多數(shù)ESRD患者PTH值在一年內(nèi)下降至正常范圍,但仍有20%～50%的受者在移植1年后,出現(xiàn)SHPT的癥狀。因此,對(duì)于SHPT患者的最佳選擇是先進(jìn)行內(nèi)科治療,當(dāng)治療效果不佳時(shí)選擇手術(shù)。而甲狀旁腺切除術(shù)(Parathyroidectomy,PTX)是目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為治療SHPT最為有效的方法[7]。將已經(jīng)發(fā)生病變的甲狀旁腺進(jìn)行切除,可以有效的減少甚至是消除PTH的分泌,從而改善SHPT導(dǎo)致的鈣、磷代謝紊亂及其并發(fā)癥,有效降低患者的死亡率,提高患者生活質(zhì)量。目前,治療SHPT的手術(shù)方法為甲狀旁腺全切聯(lián)合自體前臂移植。但目前對(duì)于腎移植術(shù)后SHPT行PTX的手術(shù)時(shí)機(jī)的研究極少。本研究對(duì)腎移植術(shù)后因SHPT行PTX聯(lián)合前臂移植的患者資料行回顧性分析,探討不同的PTX聯(lián)合前臂移植手術(shù)時(shí)機(jī)對(duì)移植腎功能的影響及行PTX聯(lián)合前臂移植的最佳時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2000年1月—2019年8月在四川大學(xué)華西醫(yī)院及西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院行同種異體腎移植術(shù)后并行PTX聯(lián)合前臂移植的患者27例行回顧性分析。按腎移植手術(shù)與PTX聯(lián)合前臂移植手術(shù)間隔時(shí)間進(jìn)行分組,分為腎移植術(shù)后12月內(nèi)(0～12月)組、12～24月組、24～36月組、>36月組。

1.2 方法 ①收集數(shù)據(jù)包括腎移植后PTX的時(shí)間及PTX術(shù)前及術(shù)后1周、1月、3月、6月、12月的PTH、血鈣、血磷和堿性磷酸酶、血肌酐、eGFR(通過(guò)CKD-EPI公式計(jì)算)以及白蛋白水平。 ②分析比較各組患者基本資料,包括年齡、性別、體重、BMI、移植前透析類(lèi)型。③比較各組腎移植前的PTH、血鈣、血磷和堿性磷酸酶、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率以及血清白蛋白水平,鑒別各組患者腎移植前各指標(biāo)是否存在差異。④分別比較各組PTX手術(shù)前,手術(shù)后1周,術(shù)后1、3、6、12月的PTH、血鈣、血磷和堿性磷酸酶、血肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率以及血清白蛋白水平。分析不同手術(shù)時(shí)機(jī)行PTX手術(shù),患者的各個(gè)指標(biāo)之間的差異,進(jìn)一步探討PTX手術(shù)對(duì)移植腎功能的影響。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基線資料比較 各組患者在男女比例、年齡、體重和BMI、透析方式等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 各組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of patients in each group

2.2 各組患者腎移植術(shù)前各指標(biāo)比較 不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)的患者,腎移植術(shù)前的甲狀旁腺激素、血鈣、堿性磷酸酶、血肌酐、eGFR以及血清白蛋白,各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);0～12月組血磷最低,24～36月組血磷最高,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。見(jiàn)表2。

表2 各組患者在腎移植術(shù)前各指標(biāo)比較Table 2 Comparison of various indicators in each group before kidney transplantation

2.3 各組患者PTX前后PTH水平比較 PTX術(shù)前各組PTH均明顯升高,組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);PTX術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn),12～24月組PTH最低,>36月組在術(shù)后12個(gè)月各時(shí)間點(diǎn)其PTH水平均為最高(P<0.05),但在各時(shí)間點(diǎn)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后PTH水平Table 3 Parathyroid hormone levels before and after PTX surgery at different times after kidney transplantation

2.4 各組患者PTX手術(shù)前后血鈣水平比較 PTX術(shù)前后,除24～36月組在PTX術(shù)后1周及術(shù)后1月<2.0 mmol/L外,其余各組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血鈣均在2.0～2.75 mmol/L范圍內(nèi);在術(shù)后1周、1月、3月、12月,各組間血鈣差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在術(shù)后6個(gè)月,12～24月組和24～36月組血鈣水平相當(dāng)(P>0.05),0～12月組血鈣最低,>36月組最高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。見(jiàn)表4。

表4 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后血鈣水平Table 4 Serum calcium levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.5 各組患者PTX手術(shù)前后血磷水平比較 在PTX術(shù)前,腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行的PTX手術(shù)的各組中,血磷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在PTX術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn),12～24月組血磷均最低,除PTX術(shù)后1月外,其余各個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而>36月組,在PTX術(shù)后1周、3月、6月、12月,其血磷水平均最高(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后血磷水平Table 5 Serum phosphorus levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.6 各組患者PTX手術(shù)前后堿性磷酸酶水平比較 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)的各組患者堿性磷酸酶,>36月組在PTX術(shù)前及PTX術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于其余各組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而0～12月組、12～24月組和24～36月組在PTX術(shù)后前后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)堿性磷酸酶水平相當(dāng),各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后堿性磷酸酶水平Table 6 Alkaline phosphatase levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.7 各組患者PTX手術(shù)前后血清白蛋白水平比較 在PTX術(shù)前,24～36月組血清蛋白的最低,>36月組最高,>36月組與12～24月組、24～36月組比較,0～12月組與24～36月組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),但各組白蛋白水平均在正常范圍內(nèi)。在PTX術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn),各組的血清白蛋白亦均在正常范圍內(nèi),組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表7。

表7 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后血清白蛋白水平Table 7 Serum albumin levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.8 各組患者PTX手術(shù)前后血肌酐水平比較 PTX術(shù)前,0～12月組肌酐值最低,>36月組血肌酐值最高(P<0.05);PTX術(shù)后各個(gè)時(shí)間段,>36月組血肌酐最高,24～36月組次之,0～12月組再次之,12～24月組肌酐值均最低,但各時(shí)間點(diǎn)組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見(jiàn)表8。

表8 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后血肌酐水平Table 8 Serum creatinine levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.9 各組患者手術(shù)前后腎小球?yàn)V過(guò)率水平比較 PTX術(shù)前,腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)的各組患者腎小球?yàn)V過(guò)率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在PTX術(shù)后各個(gè)時(shí)間點(diǎn),12～24月組腎小球?yàn)V過(guò)率均最高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);隨著PTX術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng),各組患者的腎小球?yàn)V過(guò)率均逐漸下降,但12～24月組腎小球?yàn)V過(guò)率下降最慢。見(jiàn)表9。

表9 腎移植術(shù)后不同時(shí)期進(jìn)行PTX手術(shù)前后腎小球?yàn)V過(guò)率Table 9 Estimated glomerular filtration rate before and after PTX in different periods after kidney transplantation

3 討論

患者在行腎移植手術(shù)后,隨著移植腎功能的逐步恢復(fù),對(duì)磷的排泄明顯增加,高磷酸鹽血癥可得到明顯改善,PTH也會(huì)隨之明顯下降。但研究表示,仍有大量患者腎移植后SHPT癥持續(xù)存在。Lourdes等[8]發(fā)現(xiàn),腎移植術(shù)后有40%患者在術(shù)后12 個(gè)月合并持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。如果增生的甲狀旁腺在腎移植后仍然存在,患者仍有繼續(xù)升高的PTH水平,臨床表現(xiàn)為持續(xù)升高的PTH、高鈣血癥、低磷血癥、骨質(zhì)疏松以及存在高鈣血癥所致的骨外鈣化等合并癥時(shí),則稱(chēng)為三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(Tertiary hyPerParathyroidism,THPT)。約80%的THPT患者其甲狀旁腺部位會(huì)出現(xiàn)具有自主分泌功能的一個(gè)甚至是多個(gè)腺瘤[9]。通過(guò)腎移植糾正原發(fā)性疾病 CKD 后,盡管血清鈣水平在參考范圍內(nèi)或什至升高,但肥大的甲狀旁腺組織未能解決、擴(kuò)大并繼續(xù)過(guò)度分泌 PTH,導(dǎo)致持續(xù)性的甲狀旁腺功能亢進(jìn)(HPT)[10]。

SHPT的甲狀旁腺病變?nèi)绻患皶r(shí)治療,則可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)HPT,是引起移植腎功能衰竭的重要原因之一。 Wu[11]通過(guò)對(duì)腎移植患者的大樣本分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)患者體內(nèi)PTH >65 ng/L時(shí),患者出現(xiàn)移植腎功能不全及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。另外,腎移植術(shù)后,隨著腎功能的恢復(fù),合并的SHPT會(huì)導(dǎo)致一系列鈣磷代謝紊亂,如低磷、高鈣血癥,以及低轉(zhuǎn)化性骨病,導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。K等[13]發(fā)現(xiàn),腎移植后第一年甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能導(dǎo)致新發(fā)糖尿病。也有研究發(fā)現(xiàn),隨著移植腎功能的逐漸恢復(fù),THPT患者長(zhǎng)期的高鈣血癥會(huì)有所緩解,由于體內(nèi)的磷和鈣會(huì)通過(guò)腎臟排泄,如果匯集于腎臟內(nèi)的磷鈣水平過(guò)高,會(huì)增加腎臟的排泄負(fù)擔(dān),可能引起移植腎間質(zhì)鈣化,最終導(dǎo)致移植腎出現(xiàn)結(jié)石甚至功能衰竭的嚴(yán)重后果。

目前,臨床上往往通過(guò)采用鈣敏感受體激動(dòng)劑以及活性維生素D類(lèi)似物等藥物治療腎移植術(shù)后持續(xù)性HPT。但是對(duì)于藥物治療效果不佳的患者,學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為,PTX聯(lián)合自體前臂移植是治療腎移植術(shù)后HPT患者的主要手術(shù)方式。其主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在:①采用全甲狀旁腺切除術(shù)后,可以有效的避免甲旁腺功能亢進(jìn)的復(fù)發(fā)。②術(shù)后即使出現(xiàn)復(fù)發(fā),因再植部位在前臂,再次手術(shù)切除也比較容易。PTX聯(lián)合自體前臂移植能夠獲得更好的堿性磷酸酶以及血鈣水平的控制,同時(shí)有效減少患者的診療費(fèi)用,提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量和心理健康水平[14]。本研究也發(fā)現(xiàn):腎移植后伴有持續(xù)性HPT的患者接受PTX聯(lián)合自體前臂移植術(shù),能夠明顯改善患者PTH,血鈣、血磷、堿性磷酸酶等指標(biāo)。對(duì)于腎移植術(shù)后伴有持續(xù)性HPT的患者,若藥物治療效果差,且具有手術(shù)指征,應(yīng)積極主張手術(shù)治療。

有研究[15]認(rèn)為,SHPT患者應(yīng)當(dāng)盡早接受腎移植,以避免機(jī)體出現(xiàn)因內(nèi)分泌功能紊亂而導(dǎo)致其它器官臟器病變,最終失去移植機(jī)會(huì)。也有一部分研究者[16]認(rèn)為,對(duì)于難治性SHPT的患者,當(dāng)藥物治療效果不佳,即血鈣≥2.6 mmol/L或者PTH≥600 ng/L時(shí),建議在腎移植前應(yīng)進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)進(jìn)行治療。張偉耀等[17]發(fā)現(xiàn),SHPT患者如果先行PTX,待患者機(jī)體狀態(tài)恢復(fù)平穩(wěn)后再接受腎移植,有60%的患者會(huì)出現(xiàn)甲狀旁腺激素過(guò)低以及頑固性低血鈣,并對(duì)移植腎造成嚴(yán)重?fù)p害。

對(duì)于腎移植后仍出現(xiàn)HPT等并發(fā)癥的患者,不同的專(zhuān)家對(duì)于PTX的手術(shù)時(shí)機(jī)以及手術(shù)指征還存在一定爭(zhēng)議。主流觀點(diǎn)[18-19]認(rèn)為ESRD患者進(jìn)行腎移植手術(shù)治療后,如果患者仍出現(xiàn)高鈣血癥或者甲狀旁腺功能亢進(jìn)等并發(fā)癥時(shí),其手術(shù)的指征主要包括[20]:①腎移植術(shù)后馬上出現(xiàn)高血鈣(血鈣水平>3.13 mmol/L),或被診斷為急性高鈣血癥的患者。②持續(xù)一年以上的高鈣血癥,血鈣水平>3.0 mmol/L,但是沒(méi)有臨床癥狀的患者。③出現(xiàn)高鈣血癥同時(shí)伴有臨床癥狀的患者。對(duì)于腎移植術(shù)后一年以上,同時(shí)又出現(xiàn)高鈣血癥的患者,應(yīng)盡早實(shí)施PTX手術(shù)[21]。但是也有研究[22]認(rèn)為PTX的手術(shù)時(shí)機(jī)不僅要依據(jù)血鈣水平來(lái)判斷,同時(shí)還應(yīng)該結(jié)合PTH來(lái)綜合判定。

當(dāng)前,國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于腎移植術(shù)后HPT行PTX手術(shù)時(shí)機(jī)的研究相對(duì)較少,對(duì)于何時(shí)選擇PTX手術(shù)仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn):腎移植術(shù)后12～24個(gè)月內(nèi)進(jìn)行PTX手術(shù)對(duì)患者肌酐和eGFR影響最小,術(shù)后PTH、血磷等各項(xiàng)指標(biāo)改善效果最好。這表明,對(duì)于腎移植術(shù)后HPT的患者,移植后12～24個(gè)月可能是最佳的手術(shù)時(shí)機(jī),一方面可以有效的減輕HPT所引起的一系列臨床癥狀,同時(shí)又可以減少移植腎功能損傷。推測(cè)腎移植術(shù)后12月內(nèi)行PTX術(shù)的患者, PTX術(shù)后PTH的快速下降,可能會(huì)影響移植腎灌注,進(jìn)而出現(xiàn)腎移植相關(guān)并發(fā)癥,導(dǎo)致免疫制劑藥物濃度不穩(wěn)定、排斥反應(yīng)、增加感染風(fēng)險(xiǎn)等因素,從而加重移植腎功能的損傷。而腎移植術(shù)后2年及以上,由于高PTH的持續(xù)存在,導(dǎo)致鈣磷代謝的紊亂,而體內(nèi)的磷和鈣會(huì)通過(guò)腎臟排泄,如果匯集于腎臟內(nèi)的磷鈣水平過(guò)高,會(huì)增加腎臟的排泄負(fù)擔(dān),可能引起移植腎間質(zhì)鈣化,導(dǎo)致移植腎出現(xiàn)結(jié)石,加重移植腎功能損傷。

4 結(jié)論

伴有持續(xù)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的腎移植患者行PTX聯(lián)合前臂移植的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)是移植后12～24月,其對(duì)移植腎功能影響最小;隨著時(shí)間的推移,其治療效果越差。本研究為腎移植術(shù)與PTX聯(lián)合前臂移植術(shù)手術(shù)間隔時(shí)間的探討提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和研究方向。但由于樣本量較小,觀察時(shí)間偏短,可能會(huì)出現(xiàn)結(jié)果偏差,部分指標(biāo)未能觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,還需大樣本、多中心前瞻性研究及長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。