應(yīng)重視對惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的防治

徐文拓,那開憲（.北京市朝陽區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 00025;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 00020）

據(jù)流行病學(xué)研究表明，我國每天有一萬人被確診為癌癥，每年新發(fā)癌癥數(shù)量是全球新發(fā)數(shù)量的四分之一。惡性腫瘤是縮短我國人口壽命的三大“殺手”之一，僅次于心腦血管疾病。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，癌癥患者發(fā)生血栓的幾率是非癌癥患者的6-9.5倍。臨床研究表明，癌癥患者血栓形成是死亡的主要原因之一。深靜脈血栓形成（DVT）是引起急性肺栓塞的主要血栓來源，DVT多發(fā)于下肢或者骨盆深靜脈，脫落后隨血液循環(huán)進(jìn)入肺動脈及其分支，急性肺栓塞常為DVT的合并癥。因此，對于惡性腫瘤患者防治靜脈血栓栓塞意義十分重大。

病例

李先生，68歲，身高1.76米，體重90千克，否認(rèn)高血壓、冠心病、腦血管病、糖尿病等病癥，有煙酒及吃肉嗜好40余年，基本上每日吸煙一包，飲白酒半斤，每日餐食不能沒有肉類。李先生自認(rèn)為身體好，很少到醫(yī)院就醫(yī)或進(jìn)行體格檢查，其在家人催促下才參加社區(qū)老年人免費(fèi)體檢，體檢發(fā)現(xiàn)肝臟有占位病變，肝功能異常，醫(yī)生建議李先生到大醫(yī)院就診。次日，李先生到某大醫(yī)院消化科經(jīng)過一系列檢查，確診乙型肝炎、肝癌，建議住院治療。李先生住院后接受肝動脈插管無水酒精栓塞治療，肝癌大小明顯縮小，隨后醫(yī)生給予其化療治療，僅化療兩次，李先生就感到惡心、嘔吐、乏力，白細(xì)胞及血小板急劇下降，對此醫(yī)生只能終止化療，建議其服用中藥治療。自此李先生身體狀況較差，乏力、納差、體重下降達(dá)10余斤，服用中藥三個月后，乏力、納差癥狀未見改善。李先生到醫(yī)院復(fù)診，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤大小沒有變化，但是胃及肺有轉(zhuǎn)移病灶。隨后，李先生到北京腫瘤醫(yī)院住院行腫瘤靶向治療。由于其白細(xì)胞及血小板低下，伴惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，因此，不得不終止靶向治療，再次行中藥治療。兩個月后，李先生因乏力、納差、下肢浮腫住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)左下肢肌間靜脈血栓形成，查D-二聚體5.1μg/L，血小板50×109/L，白細(xì)胞2600。該醫(yī)院急請某醫(yī)院血管科醫(yī)生會診，考慮盡管D-二聚體高、左下肢肌間靜脈血栓，但由于患者血小板及白細(xì)胞低，不主張抗凝治療，建議觀察。三周后，李先生仍覺胸悶、氣短，查D-二聚體6.4μg/L，左下肢肌間靜脈血栓同前，但是右下肢可見肌間靜脈血栓。該醫(yī)院請筆者會診，經(jīng)細(xì)致檢查后發(fā)現(xiàn)患者肺動脈第二音亢進(jìn)，肺呼吸音正常，行心電圖檢查，顯示不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯（以往心電圖正常），筆者建議其進(jìn)行檢查，除外肺栓塞。經(jīng)過檢查，患者被診斷為肺栓塞（周圍型），于腔靜脈處放置濾網(wǎng)，服用華法林，三周后去除濾網(wǎng)，四周后出院回社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)行抗凝及中藥治療。

教訓(xùn)

①李先生肝癌與長期吸煙、飲酒有關(guān)，也與乙型肝炎有關(guān)，由于長期不看病、不體檢，導(dǎo)致疾病發(fā)生、發(fā)展。②惡性腫瘤患者易發(fā)生靜脈血栓栓塞癥，尤其是早期臥床的患者更易發(fā)生靜脈血栓栓塞癥。為防止靜脈血栓栓塞癥發(fā)生，應(yīng)常規(guī)給長期臥床患者穿彈力襪，定期復(fù)查D-二聚體及行下肢靜脈超聲檢查。③對于長期臥床惡性腫瘤患者，一旦發(fā)現(xiàn)血栓形成及D-二聚體較高，建議應(yīng)用低分子肝素治療。此外，血小板5萬不是禁用肝素的指標(biāo)，在密切監(jiān)測血小板情況下可以應(yīng)用。

惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥的關(guān)系

惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險大約為健康人群的4-7倍。根據(jù)惡性腫瘤部位、轉(zhuǎn)移程度、治療方式不同，每年有0.5%-20%的惡性腫瘤患者會罹患靜脈血栓栓塞癥。惡性腫瘤患者有很高的靜脈血栓事件的發(fā)生率，并且3%-25%不明原因發(fā)生靜脈血栓栓塞癥患者在2年內(nèi)被診斷出惡性腫瘤。流行病學(xué)研究表明，幾乎五分之一有癥狀的深靜脈血栓患者要考慮與惡性腫瘤有關(guān)，在所有靜脈血栓栓塞癥的患者中，大約有20%合并惡性腫瘤，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于惡性腫瘤在普通人群中的比例。年齡是惡性腫瘤發(fā)生靜脈血栓栓塞癥公認(rèn)的危險因素，根據(jù)2017年《內(nèi)科學(xué)年鑒》上的一篇薈萃分析顯示，≥50歲的不明原因靜脈血栓栓塞癥患者存在惡性腫瘤風(fēng)險約為＜50歲者的6.7倍。此外，如靜脈血栓栓塞癥反復(fù)發(fā)生、吸煙、門靜脈血栓、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎等，也與較高的惡性腫瘤風(fēng)險有關(guān)。尸檢資料表明，在10%-20%的腫瘤患者中可發(fā)現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥。近四分之一惡性腫瘤患者手術(shù)后經(jīng)靜脈造影發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓，靜脈血栓栓塞癥的存在會使惡性腫瘤患者的死亡風(fēng)險升高2-6倍，是惡性腫瘤患者的第二大死因，也是惡性腫瘤患者手術(shù)后30天內(nèi)的第一大死因，但實(shí)際上，目前對于靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。盡管惡性腫瘤與血栓性疾病密切相關(guān)，但對于各個腫瘤類型的發(fā)病率并不清楚，文獻(xiàn)顯示，腦惡性腫瘤、卵巢癌、胰腺癌、大腸癌和肺癌的發(fā)病危險性較高，肝癌患者的發(fā)生率較低。相關(guān)研究表明，惡性腫瘤切除手術(shù)導(dǎo)致發(fā)生肺栓塞的幾率是非癌癥患者的3倍以上，而盆腔手術(shù)（如子宮體癌、卵巢癌）因骨盆內(nèi)靜脈壓迫也極易發(fā)生靜脈血栓栓塞癥。

惡性腫瘤患者為什么易發(fā)生血栓栓塞癥

惡性腫瘤易發(fā)血栓的原因是多方面的，其病理生理學(xué)機(jī)制主要包括以下三個方面：①靜脈血流淤滯狀態(tài)：惡性腫瘤患者由于長期臥床、膿毒血癥、癌腫的壓迫可引起血流黏滯度改變及湍流的發(fā)生，使靜脈血流淤滯，血栓易于形成。②血管壁異常：血管壁異常包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能不全、抗凝特性的丟失和新生血管形成。異常的靜脈血管壁導(dǎo)致纖維蛋白原和其他血漿凝血蛋白質(zhì)在血管內(nèi)過度積聚而形成血栓。③血液成分異常：血液成分異常包括促凝物質(zhì)的增多、纖溶系統(tǒng)的改變、血小板活化和聚集的增加。腫瘤細(xì)胞可以通過釋放自身生成的促凝因子，或刺激內(nèi)皮細(xì)胞、單核及巨噬細(xì)胞等釋放促凝因子，這些細(xì)胞因子可以使內(nèi)皮細(xì)胞壞死及脫落，使血管表面發(fā)生有利于血栓形成的變化，增加靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險。腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用，還促使血小板、Ⅻ因子及X因子激活，從而啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致血栓形成。

臨床上如何判斷惡性腫瘤患者有無發(fā)生靜脈血栓栓塞癥跡象

臨床上通過以下情況來判斷惡性腫瘤患者有發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的征象：①測量患者雙下肢的周徑，一般來講雙側(cè)下肢的周徑應(yīng)該是對稱的，如果不對稱，相差1.5cm以上應(yīng)懷疑深靜脈血栓形成；如果同時伴肢體疼痛，應(yīng)高度懷疑深靜脈血栓形成。臨床實(shí)踐表明，深靜脈血栓（DVT）最常見的癥狀是不對稱肢體水腫（80%）和疼痛（75%）。②測定患者D-二聚體：D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。D-二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，其水平增高提示了與體內(nèi)各種原因引起的血栓性疾病相關(guān)。D-二聚體是血栓形成非常敏感的指標(biāo)，其在血栓生成約2小時后可以檢測到升高，因此較少出現(xiàn)因為時間窗問題而尚未升高的情況。靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）與肺栓塞（PE），是最常使用D-二聚體進(jìn)行除外的疾病。D-二聚體在深靜脈血栓（DVT）中總的診斷價值和在肺栓塞中的診斷價值類似，陰性的D-二聚體可以基本排除DVT形成的可能。國內(nèi)外指南一致推薦：對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的可疑肺栓塞患者，如果臨床評估可能性不高，D-二聚體又是陰性，可以不進(jìn)行進(jìn)一步處理。③彩色多普勒超聲是發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓的可靠方法，通過評估靜脈的可壓縮性與血流速度來發(fā)現(xiàn)血栓，且可壓縮性比血流速度更為可靠。如果臨床高度懷疑深靜脈血栓形成，但超聲陰性或評估困難，可以進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI平掃檢查。增強(qiáng)CT是懷疑肺栓塞時的首選檢查項目，如果患者存在增強(qiáng)CT禁忌，也可以選擇肺通氣灌注掃描，但敏感性不如增強(qiáng)CT。肺血管造影現(xiàn)在很少為明確肺栓塞使用，更多情況下用于肺栓塞介入治療。④有些癥狀可以提示可能發(fā)生肺栓塞：肺栓塞最常見的癥狀是呼吸困難（85%）、胸痛（40%，主要是胸膜性胸痛）、呼吸急促（29%），還有咳嗽、低氧血癥、心動過速等，咯血并不常見。肺栓塞患者大約50%-70%影像學(xué)檢查可見深靜脈血栓。D-二聚體若低于500μg/L可排除急性肺栓塞。心電圖如果出現(xiàn)SⅠQⅢTⅢ（即Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波加深，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q波及T波倒置）有益于急性肺栓塞診斷。

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥抗凝治療禁忌證

根據(jù)最新的惡性腫瘤患者抗凝指南提示，惡性腫瘤抗凝禁忌證如下：（1）絕對禁忌證：①近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移伴出血；②24小時內(nèi)輸注≥2單位紅細(xì)胞的出血。（2）相對禁忌證：①＞48小時的顯性慢性出血；②血小板＜50×109/L；③疾病或藥物所致的嚴(yán)重血小板功能不良；④近期行高出血風(fēng)險手術(shù)；⑤凝血功能障礙；⑥有跌倒高危風(fēng)險；⑦行硬膜外麻醉/腰椎穿刺；⑧腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；⑨長期抗血小板治療。

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥如何選擇抗凝藥物

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥如果無抗凝禁忌證可以選擇低分子肝素治療，無論是急性期起始抗凝還是維持抗凝都是最佳選擇，但嚴(yán)重腎功能不全者禁用。從理論上講，低分子肝素要優(yōu)于普通肝素，它可以更少地激活血小板，從而減少產(chǎn)生凝血酶和生長因子，進(jìn)一步降低血管通透性；低分子肝素分子更小，可產(chǎn)生更強(qiáng)的抗血管生成活性；能增加血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子途徑抑制物，有更強(qiáng)的抗凝作用；與血漿蛋白結(jié)合更少，其藥代動力學(xué)可預(yù)測性更高、更安全，可每日1次或2次給藥；與血小板4因子的相互作用較弱，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生率更低?；沁_(dá)肝癸鈉目前證據(jù)較少，由于其半衰期較長，可以每日使用1次，并且導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)性血小板減少（HIT）的風(fēng)險極低，應(yīng)用時與低分子肝素相同，需要考慮患者腎功能，在老年或體重較輕的患者中須謹(jǐn)慎使用。普通肝素在嚴(yán)重腎功能不全時可以選擇，但需要注意HIT的風(fēng)險。華法林可以作為長期抗栓治療的選擇，尤其是患者腎功能不全時，需注意起始與其他抗凝劑重疊。華法林抗凝效果在不同患者中變異較大，需要臨床嚴(yán)密監(jiān)測。盡管口服Xa因子拮抗劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）在一般肺栓塞患者中效果得到肯定，但目前在腫瘤患者中的證據(jù)太少，根據(jù)NCCN目前的指南，不推薦使用。達(dá)比加群也因為同樣的理由不推薦用于腫瘤患者抗凝。但如果患者拒絕使用其他抗凝藥物，可以試用這些新型口服抗凝藥，因為證據(jù)顯示，應(yīng)用新型口服抗凝藥比不干預(yù)要好。除使用藥物預(yù)防或治療外，下肢加壓驅(qū)動也可以減少深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險，且還不會增加出血風(fēng)險。如果存在抗凝絕對禁忌證，使用靜脈濾器可以減少肺栓塞的風(fēng)險，但卻會增加下肢深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險。如果患者在下肢近端DVT形成，應(yīng)對該患者放置靜脈濾網(wǎng)以預(yù)防肺栓塞發(fā)生的風(fēng)險。

惡性腫瘤伴靜脈血栓栓塞癥的防治

惡性腫瘤患者是血栓發(fā)生的高危人群，靜脈血栓栓塞癥是惡性腫瘤的常見合并癥，故對靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和治療不但有益于患者的預(yù)后，而且能提高其生活質(zhì)量。惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應(yīng)用溶栓治療，可能增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，須十分慎重，臨床一般不主張采用溶栓治療。目前無論是惡性腫瘤患者還是非腫瘤患者，靜脈血栓栓塞癥標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍為由普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）構(gòu)成的5-7d的起始抗凝治療，再加上3-6個月口服抗凝藥物的長期維持治療。腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報道，惡性腫瘤伴發(fā)靜脈血栓栓塞癥患者靜脈栓塞復(fù)發(fā)率和總死亡率是非癌癥靜脈栓塞患者的3倍。故對于惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥患者需長期維持抗凝治療。為減少血栓復(fù)發(fā)，針對不可去除血栓危險因子的腫瘤患者或有腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤活動等情況，抗凝時間可延長。但在惡性腫瘤患者的抗凝治療過程中，惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，如進(jìn)行抗凝治療，發(fā)生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強(qiáng)實(shí)驗室監(jiān)測。當(dāng)短期低分子肝素轉(zhuǎn)為長期口服華法林抗凝治療時，應(yīng)使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）保持在2.0-3.0之間。

為了預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生，臨床實(shí)踐證實(shí)，對于需行手術(shù)治療的高凝狀態(tài)腫瘤患者，在術(shù)前就要從解決血流淤滯和血液高凝狀態(tài)兩個方面入手。前者可以加強(qiáng)腓腸肌的舒縮運(yùn)動，如穿循序減壓彈力襪或肢體間斷氣囊壓迫，使下肢間歇加壓，阻止深靜脈擴(kuò)張，保護(hù)靜脈內(nèi)膜不致受損，起到促進(jìn)血液回流、增加血液流速等作用；后者則可預(yù)防性使用小劑量的肝素或低分子肝素、靜點(diǎn)低分子右旋糖酐等。術(shù)中保持正確體位，避免下肢受壓；手術(shù)操作輕巧，盡量減少對靜脈的損傷；術(shù)中、術(shù)后避免經(jīng)下肢輸液；術(shù)后給予補(bǔ)足血容量、防止血液濃縮等干預(yù)措施，可以明顯降低DVT的發(fā)生率。此外，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛有利于抑制機(jī)體的有害應(yīng)激反應(yīng)，降低血小板活性，改善患者術(shù)后的高血凝狀態(tài)，可作為減少術(shù)后血栓性并發(fā)癥、提高手術(shù)患者康復(fù)質(zhì)量的有效措施之一。