• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于“濁毒-線粒體自噬”探討慢性腎臟病心臟損害

    2024-02-01 16:08:19郭敏楊芮胡良偉晏子友
    云南中醫(yī)中藥雜志 2024年1期
    關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥治療濁毒慢性腎臟病

    郭敏 楊芮 胡良偉 晏子友

    摘要:心臟損害是慢性腎臟病進(jìn)展過(guò)程中常見(jiàn)并發(fā)癥之一,大量研究表明線粒體自噬能干預(yù)慢性腎臟病心臟損害的病程。線粒體自噬是當(dāng)今醫(yī)學(xué)調(diào)控慢性腎臟病心臟損害重要靶點(diǎn)及研究課題。慢性腎臟病患者體內(nèi)毒素代謝異常,同時(shí)心腎兩臟富含線粒體,慢性腎臟病后期尿毒癥毒素內(nèi)積,線粒體凋亡及受損線粒體釋放出的大量有害物質(zhì)的過(guò)程與中醫(yī)濁毒內(nèi)生相似。通過(guò)從慢性腎臟病、線粒體自噬與濁毒的關(guān)系,慢性腎臟病并發(fā)心臟損害的濁毒理論,濁毒、線粒體自噬與心臟損害的聯(lián)系,濁毒-線粒體自噬-慢性腎臟病并發(fā)心臟損害的形成,中醫(yī)藥?kù)顫岫纠碚摳深A(yù)線粒體自噬治療慢性腎臟病心臟損害來(lái)論述。

    關(guān)鍵詞:慢性腎臟病;心臟損害;濁毒;線粒體自噬;中醫(yī)藥治療

    中圖分類號(hào):R692

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    文章編號(hào):1007-2349(2024)01-0018-05

    Discussion on Cardiac Damage in Chronic Kidney Disease Based

    on “Turbid Toxin-Mitochondrial Autophagy”

    GUO Min,Yang Rui,HU Liang-wei,YAN Zi-you

    (1. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330006,China;

    2. The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330006,China)

    【Abstract】Cardiac damage is one of the common complications in the progression of chronic kidney disease. A large number of studies have shown that mitochondrial autophagy can interfere with the course of cardiac damage in chronic kidney disease. Mitochondrial autophagy is an important target and research topic for regulating heart damage in chronic kidney disease. In patients with chronic kidney disease,the metabolism of toxins in the body is abnormal,and the heart and kidney organs are rich in mitochondria. In the late stage of chronic kidney disease,uremia toxin accumulation,mitochondrial apoptosis and a large number of harmful substances released by damaged mitochondria are similar to the process of endotoxin in traditional Chinese medicine. This paper discusses the relationship between chronic kidney disease,mitochondrial autophagy and turbid-toxin,the turbid-toxin theory of chronic kidney disease complicated with heart damage,the connection between turbid-toxin,mitochondrial autophagy and heart damage,the formation of turbid-toxin,mitochondrial autophagy and chronic kidney disease complicated with heart damage as well as the mitochondrial autophagy intervention of TCM turbid-toxin theory in the treatment of chronic kidney disease and heart damage.

    【Key words】Chronic Kidney Disease; Heart Damage; Turbid Toxin; Mitochondrial Autophagy; TCM Treatment

    心血管事件(cardiovascular event,CVD)是慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases,CKD)進(jìn)展中的高發(fā)事件,闡述其分子生物學(xué)基礎(chǔ)是研究CKD并發(fā)CVD的關(guān)鍵。尿毒癥毒素已被證實(shí)是CKD并發(fā)CVD的一個(gè)關(guān)鍵因素,線粒體具有為人體提供能量,維持電解質(zhì)平衡,參與廢物代謝等作用。中西醫(yī)皆有通過(guò)干預(yù)線粒體治療CKD并發(fā)CVD的研究,西醫(yī)藥物研發(fā)用于臨床較少,中醫(yī)治療此病有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),許多研究表明中醫(yī)祛濁毒藥及提取物在干預(yù)線粒體治療CKD并發(fā)CVD有一定的效果,線粒體自噬能夠?yàn)榧?xì)胞清除破損線粒體,減少體內(nèi)毒素,維護(hù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)對(duì)CKD患者延緩或減少CVD起重要作用,然而長(zhǎng)時(shí)間的超負(fù)荷心肌應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體過(guò)度自噬將加重心力衰竭。

    1 中醫(yī)對(duì)濁毒的認(rèn)識(shí)

    《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“濁陰”出下竅、走五臟、歸六腑即 “濁“者為精微物質(zhì),為代謝產(chǎn)物。到漢代,許多醫(yī)家認(rèn)為“濁”者濕也,后《丹溪心法》里提出濕熱、有痰、有虛屬于濁者。后病理產(chǎn)物如濕濁、痰濁、瘀濁等也逐漸歸于“濁“的范疇?!岸尽闭呦葹楹θ酥菀?,后泛指一切致病邪氣,《素問(wèn)》“大風(fēng)苛毒“及《金匱要略心典》中明確提出邪氣蘊(yùn)結(jié)不解謂之毒。《溫病條辨》中明確提出“溫毒咽痛喉腫”,指一定的病癥。同時(shí)毒在一定條件下也指某些特殊的致病因素如水毒等,后期可分為濕毒、痰毒、瘀毒等等。濁者陰邪,漸傷陽(yáng)氣,毒者陽(yáng)邪,逐傷陰營(yíng),濁毒往往相互夾雜,損傷陰陽(yáng),瘀阻經(jīng)絡(luò),耗傷氣血,戕伐五臟。“濕為濁之輕,濁為濕之重”,而“毒附濕為災(zāi)”,濕毒交互,則病情極具纏綿性、頑固性、危重性。

    2 CKD、線粒體自噬與濁毒的關(guān)系

    CVD事件常見(jiàn)于尿毒癥毒素內(nèi)積的CKD中后期,目前有130多種物質(zhì)可歸納至尿毒癥毒素的范疇如硫酸吲哚酚(IS)、尿酸(HUA)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、尿素、肌酐等。這些毒素在中醫(yī)統(tǒng)稱濁毒。筆者認(rèn)為CKD患者后期毒素的形成與中醫(yī)正氣虧虛,濕、痰、瘀之邪湊里并在體內(nèi)積聚逐漸成毒相似,正氣虛是CKD并CVD進(jìn)程推進(jìn)的重要原因,心腎水火既濟(jì),而正氣虛微,精微物質(zhì)不足,即西醫(yī)人體需要的能量(ATP)不足,陽(yáng)虛則濕濁內(nèi)生,郁而化痰,血虛不運(yùn),氣不行血,腎陽(yáng)虛衰,腎水上犯致使心陽(yáng)不足以溫煦,心脈痹阻,漸而成濁毒,即虛則影響ATP的來(lái)源,加速濁毒形成,濁毒則極大影響著線粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)與自噬機(jī)制水平。線粒體自噬作為人體我自調(diào)節(jié)的方式過(guò)度與不足皆破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài),筆者認(rèn)為這線粒體自噬失衡恰似于中醫(yī)陰陽(yáng)失和,“陰平陽(yáng)秘,精神乃治“。CKD患者機(jī)體線粒體自噬多有失常,段鵬鵬取近端腎小管上皮細(xì)胞株HK-2,加入白蛋白無(wú)血清培養(yǎng)液通過(guò)觀察其線粒體功能、自噬,氧化應(yīng)激,并予Parkin siRNA和 Parkin過(guò)表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染調(diào)控PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬,發(fā)現(xiàn)上調(diào)自噬增強(qiáng)HK-2細(xì)胞線粒體的功能、減少ROS的產(chǎn)生,減輕由白蛋白引起的腎小管上皮細(xì)胞。腸腎軸功能的失調(diào)是CKD進(jìn)程及CKD并發(fā)CVD的催化劑,在研究IS對(duì)腸屏障損傷機(jī)制中IS注射小鼠腸黏膜上皮細(xì)胞被自噬小體包裹的線粒體數(shù)量明顯增加,動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)的表達(dá)則被抑制,促進(jìn)干擾素調(diào)節(jié)因子1(IRF1)表達(dá),表明IS可以上調(diào)IRF1-Drp1介導(dǎo)的線粒體自噬損害腸屏障。同時(shí)封寶紅用大鼠腎細(xì)胞NRK-52E,在HUA的干預(yù)24 h下,NRK-52E細(xì)胞凋亡小體增多,線粒體腫脹、嵴結(jié)構(gòu)斷裂,細(xì)胞活力下降明顯。說(shuō)明CKD患者體內(nèi)線粒體功能有障礙,自噬機(jī)制失常,濁毒參與其中及CKD并CVD的發(fā)生。

    3 CKD并發(fā)CVD的濁毒理論

    CKD并發(fā)CVD中的毒在中醫(yī)主要有風(fēng)毒、濕毒、瘀毒、溺毒等。濕滯痰阻,壅滯下焦,困遏下元,水液清濁難分,經(jīng)絡(luò)生腐濁之氣,而濕極易影響少陽(yáng),少陽(yáng)樞機(jī)不利,三焦不通,水道不行,漸凝成痰化瘀,蘊(yùn)積成毒,阻塞血脈,日久血管易成斑塊,硬化等,漸生濁痹。濕郁成毒,內(nèi)不得泄,外不得透,郁于皮膚,走竄皮毛,則覺(jué)瘙癢甚見(jiàn)霜樣析出,同時(shí)免疫復(fù)合物也易于沉積,病情難愈。風(fēng)性善行數(shù)變,CKD患者后期免疫力低下、過(guò)敏體質(zhì)與風(fēng)有關(guān),風(fēng)毒者,陽(yáng)中兼陰,善走表也易入里,客營(yíng)血,傷臟腑,風(fēng)毒擾血絡(luò)可吐血、溲血,滯經(jīng)脈則氣血互阻,且肺腎氣虛,衛(wèi)外失固,風(fēng)入腎絡(luò),腎氣開(kāi)泄,精微蛋白失固,同時(shí)尿中多有泡沫。脾腎陽(yáng)衰,寒實(shí)內(nèi)生,血凝滯絡(luò),即西醫(yī)腎小管壁上纖維素沉積-腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷-局部?jī)?nèi)皮血管凝血-局部管腔狹窄-血管外凝血,《讀醫(yī)隨筆·虛實(shí)補(bǔ)瀉論》謂:“病久氣血推行不利,血絡(luò)之中必有瘀凝”,瘀積日久,逐生瘀毒,“五臟之道,皆出于經(jīng)隧”,腎絡(luò)亦為五臟道,腎絡(luò)壅滯不通,各種代謝廢物無(wú)出路,在體內(nèi)潴留,濁毒內(nèi)生,心主血脈,瘀痹心脈則易出現(xiàn)胸悶胸痛。二便失常,毒素外出無(wú)門(mén),體內(nèi)蓄積,可致頭暈,視力模糊,呼吸間有溺臭味,《重訂廣溫?zé)嵴摗吩疲骸澳缍救胙?,血毒攻心”,現(xiàn)代研究也表明許多尿毒癥毒素能通過(guò)干預(yù)心肌細(xì)胞不同的線粒體自噬信號(hào)通路及影響因子加快推進(jìn)CKD并發(fā)CVD的進(jìn)程。

    4 濁毒上調(diào)心肌細(xì)胞線粒體自噬

    目前尿毒癥毒素對(duì)心臟損傷的分子機(jī)制尚不明確?,F(xiàn)代許多研究證明線粒體自噬失衡是導(dǎo)致很多疾病發(fā)生或加重的重要原因之一,而CKD患者尿毒癥毒素不斷刺激心肌細(xì)胞,為此認(rèn)為濁毒是導(dǎo)致CKD并發(fā)CVD的主要原因,與長(zhǎng)期毒素刺激導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體過(guò)度自噬有關(guān)。

    IS屬于小分子尿毒癥毒素,在CKD后期約要高出正常值50倍,能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生,增加血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌纖維化及心肌肥大的風(fēng)險(xiǎn),且與白蛋白親和力很高,在血透也難以很有效的清除。Chu Shuang等用5/6腎切除大鼠隨機(jī)分組,其中NX+IS組觀察發(fā)現(xiàn)這組大鼠主動(dòng)脈ROCK1、ROCK2表達(dá)增加,而ROCK途徑可依賴NADPH氧化酶調(diào)控細(xì)胞內(nèi)ROS水平、上調(diào)MLC水平,同時(shí)采用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn),IS可增強(qiáng)RhoA表達(dá)。有研究表明RhoA/ROCK信號(hào)直接參與形成自噬小體,商萍在肺動(dòng)脈高壓SD大鼠模型中發(fā)現(xiàn)RhoA/ROCK通路被明顯激活、LC3表達(dá)明顯增多,并指出此通路連接著細(xì)胞的凋亡及自噬。為此IS可通過(guò)氧化應(yīng)激通路與上調(diào)RhoA/ROCK信號(hào)通路、下調(diào)mTDNA、誘導(dǎo)線粒體自噬誘導(dǎo)與心功能息息相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙,而IS也可能激活線粒體自噬通路損傷心肌細(xì)胞。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體功能相互聯(lián)系,而AGEs也可與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生交聯(lián),為不可逆性,在心肌間質(zhì)內(nèi)沉積使得心肌纖維化,同時(shí)在其特異性細(xì)胞表面受體作用下可激活細(xì)胞內(nèi)有些信號(hào)通路,引發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變與功能的下降。在活體C57BL/6N小鼠模型中晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE4)喂養(yǎng)組的RAGE、p-JNK/JNK蛋白表達(dá)水平提升,誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,引起線粒體功能障礙,同時(shí)用AGE4處理HK-2腎細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),在RAGE的相互作用下可激活JNK信號(hào)通路,促進(jìn)活性氧ROS的產(chǎn)生。查志敏也用SD新生大鼠心肌細(xì)胞,用AGEs干預(yù),通過(guò)用Western blotting檢測(cè)線粒體自噬相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn),p62蛋白水平下降明顯,LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、PINK1、Parkin表達(dá)也顯著增加,證明AGEs可通過(guò)激活PINK1/Parkin導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體過(guò)度自噬,損害心肌細(xì)胞。HUA能夠引起炎癥反應(yīng),加速血管硬化,可以活化體內(nèi)RAS系統(tǒng),在AngⅡ與AT1作用下通過(guò)不同路徑促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及成纖維細(xì)胞數(shù)量的增加,使得心肌重構(gòu)。運(yùn)用SD大鼠構(gòu)建尿酸腎病模型深入研究線粒體損傷介導(dǎo)腎小管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中發(fā)現(xiàn),在HUA培養(yǎng)下,氧化與抗氧化機(jī)制失衡,MDA、SOD作為氧化應(yīng)激標(biāo)志含量顯著改變,細(xì)胞的凋亡率明顯增加。高凱在此基礎(chǔ)上培養(yǎng)H9c2心肌細(xì)胞株并用HUA干預(yù),用流式細(xì)胞儀檢其ROS、線粒體膜電位水平,Western blotting檢測(cè)相關(guān)蛋白濃度,研究HUA對(duì)于心肌細(xì)胞線粒體自噬機(jī)制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中ROS、LC3B-Ⅱ、P62、Parkin、CaMKⅡδ水平顯著升高,膜電位也降低,表明HUA可以通過(guò)促進(jìn)ROS/CaMKⅡδ/Parkin信號(hào)通路的激活,增加自噬小體,影響氧化應(yīng)激。CKD后期血清內(nèi)磷酸鹽升高,高磷血癥致心血管疾病發(fā)生率甚于死亡率明顯增高,能增加血管鈣化、心肌纖維化與肥大。用磷酸二氫鈉處理H9c2細(xì)胞不同時(shí)間下觀察細(xì)胞自噬相關(guān)表達(dá)及細(xì)胞凋亡數(shù),實(shí)驗(yàn)中p-mTOR、pAMPK表達(dá)上升、LC3Ⅱ、ATG7、Beclin-1活性增加,釋放的Cytc較正常要高出3倍、降低抗凋亡蛋白pBad Ser136表達(dá)水平,說(shuō)明高磷狀態(tài)下不斷激活A(yù)MPK通路干預(yù)心肌細(xì)胞線粒體自噬。為此認(rèn)為濁毒誘發(fā)線粒體過(guò)度自噬是CKD患者并發(fā)CVD的重要原因。

    5 濁毒-線粒體自噬-CKD并發(fā)CVD的形成

    因此濁毒可以通過(guò)干預(yù)RhoA/ROCK、PINK1/Parkin、AMPK不同信號(hào)通路調(diào)控心肌細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過(guò)度自噬,加速正常線粒體去極化,破壞其功能,使得心臟可用線粒體數(shù)量、ATP減少,心肌細(xì)胞的凋亡速度加快,心臟泵血能力下降,產(chǎn)生或推進(jìn)了心力衰竭的發(fā)展。線粒體自噬異常增加影響著線粒體磷酸化的動(dòng)力相關(guān)蛋白,線粒體融合與分裂的平衡被打破,線粒體質(zhì)量無(wú)法得以保證,在20mM尿素(HU)培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),血清尿素濃度可影響線粒體分裂和融合蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄,使得線粒體融合到分裂發(fā)生持續(xù)性的轉(zhuǎn)變,同時(shí)也干預(yù)線粒體自噬,而線粒體動(dòng)力學(xué)的紊亂是心室重塑的重要原因。HUA、IS、AGEs等可以刺激炎癥小體及因子的產(chǎn)生,受濁毒的不斷刺激自噬,線粒體大量受損,其釋放出的mtROS能夠活化NLRP3炎癥小體,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),激活心肌成纖維細(xì)胞,使膠原代謝紊亂,最終使心肌僵硬度不斷增加,心肌纖維化。線粒體自噬參與的高磷誘導(dǎo)的血管鈣化也可進(jìn)一步加重心臟損傷,鈣化的形成與成骨細(xì)胞密切相關(guān),高磷狀態(tài)下,ROS上升,NF-κB信號(hào)通路被激活,誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞成骨樣分化,從而加重血管鈣化。

    6 中醫(yī)藥?kù)顫岫緳C(jī)理干預(yù)線粒體自噬治療CKD并發(fā)CVD

    CKD并發(fā)CVD患者腎衰毒聚,中醫(yī)認(rèn)為祛除濁毒的同時(shí)需兼顧補(bǔ)虛,國(guó)醫(yī)大師皮持衡認(rèn)為當(dāng)以“間者并行,甚者獨(dú)行“為治療原則。筆者認(rèn)為泄毒相當(dāng)于清除細(xì)胞線粒體過(guò)度自噬致使的炎癥因子、ROS、細(xì)胞碎片等有害物質(zhì),而補(bǔ)虛則能為機(jī)體提供能量,兩者交互,有利于維持細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),保護(hù)心肌細(xì)胞,補(bǔ)虛祛毒當(dāng)貫穿于治療CKD并發(fā)CVD的始終。積雪草具有解毒利濕的功效,積雪草素能減少C57BL/6小鼠模擬心肌缺血再灌注損傷模型中能夠誘導(dǎo)線粒體自噬的ROS的生成,從而減少因ROS積聚導(dǎo)致的BcI2磷酸化,維持了BcI2和Beclin-1之間的平衡,避免線粒體過(guò)度自噬,維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。血流瘀滯,CKD后期瘀毒作祟,則病情纏綿不去。紅景天具有潤(rùn)肺祛瘀的作用,用C57BL/6J小鼠心肌細(xì)胞研究紅景天注射液(HJT)干預(yù)心肌缺血再灌注損傷線粒體自噬機(jī)制,HJT組ATP、p-mTOR、BcI2/Bax的比值上升,LC3-Ⅱ、p-AMPK表達(dá)、Caspase3裂解水平降低,并可通過(guò)AMPK/mTOR途徑調(diào)節(jié)自噬,增加細(xì)胞能量,避免自噬過(guò)分增強(qiáng),減少細(xì)胞凋亡。王慶忠用H9C2心肌細(xì)胞構(gòu)建H/R損傷模型研究黃芪多糖(APS)對(duì)H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬機(jī)制中,APS組自噬小體下降明顯、LC3-Ⅱ降低、HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路被抑制,相關(guān)蛋白水平下降,心肌細(xì)胞線粒體自噬被抑制。

    7 小結(jié)

    綜上所述,筆者認(rèn)為體內(nèi)尿毒癥毒素蓄積與中醫(yī)濕、痰、瘀內(nèi)蘊(yùn)日久化毒相似不斷破壞細(xì)胞線粒體自噬平衡,CKD后期濁毒可通過(guò)不斷干預(yù)心肌細(xì)胞線粒體自噬信號(hào)通路破壞自噬穩(wěn)態(tài),引發(fā)過(guò)度自噬損害心臟。相信基于CKD-濁毒-線粒體自噬-心臟損傷相關(guān)性,通過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床的進(jìn)一步研究,控制線粒體自噬水平的精準(zhǔn)線的研究將成為中西醫(yī)治療CKD并發(fā)CVD的一新靶點(diǎn),同時(shí)可為中醫(yī)藥從祛除濁毒機(jī)理治療CKD并發(fā)CVD提供科學(xué)理論依據(jù)。

    參考文獻(xiàn):

    [1]唐丹,覃艷,孫林,等.線粒體自噬與糖尿病腎臟疾病小管損傷研究新進(jìn)展[J].中華腎臟病雜志,2016,32(5):390-394.

    [2]吳雁澤,熊文俊.PINK1/parkin信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬在心力衰竭中的作用[J].中國(guó)病理生理雜志,2021,37(10):1894-1899.

    [3]Popkov V A,Silachev D N,Zalevsky A O,et al.Mitochondria as a Source and a Target for Uremic Toxins[J].Int J Mol Sci,2019,20(12).

    [4]段鵬鵬.PINK1/Parkin介導(dǎo)線粒體自噬改善線粒體功能減輕白蛋白所致腎小管上皮細(xì)胞損傷[D].天津:天津醫(yī)科大學(xué),2019.

    [5]Huang Y,Zhou J,Wang S,et al.Indoxyl sulfate induces intestinal barrier injury through IRF1-DRP1 axis-mediated mitophagy impairment[J].Theranostics,2020,10(16):7384-7400.

    [6]封寶紅,伍軍,張艷霞,等.尿酸對(duì)大鼠腎細(xì)胞線粒體損傷及Pgam5/Drp1表達(dá)的影響[J].中國(guó)病理生理雜志,2020,36(6):1110-1114.

    [7]Falconi C A,Junho C,F(xiàn)ogaa-Ruiz F,et al.Uremic Toxins:An Alarming Danger Concerning the Cardiovascular System[J].Front Physiol,2021,12:686249.

    [8]Chu S,Mao X,Guo H,et al.Indoxyl sulfate potentiates endothelial dysfunction via reciprocal role for reactive oxygen species and RhoA/ROCK signaling in 5/6 nephrectomized rats[J].Free Radic Res,2017,51(3):237-252.

    [9]商萍,孫帥波,劉寶華.傘形酮通過(guò)抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路和自噬改善慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓[J].生理學(xué)報(bào),2022,74(4):555-562.

    [10]Jeong S R,Lee K W.Methylglyoxal-Derived Advanced Glycation End Product(AGE4)-Induced Apoptosis Leads to Mitochondrial Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress through the RAGE/JNK Pathway in Kidney Cells[J].Int J Mol Sci,2021,22(12):85-87.

    [11]查志敏.晚期糖基化終產(chǎn)物對(duì)心肌細(xì)胞線粒體自噬和老化的影響及其機(jī)制研究[D].南京:南京醫(yī)科大學(xué),2017.

    [12]王昱,陳凱,周蘇雅,等.中藥黃柏通過(guò)阻斷RAS對(duì)高尿酸血癥CKD大鼠心臟損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2021,22(7):579-582.

    [13]Yang L,Chang B,Guo Y,et al.The role of oxidative stress-mediated apoptosis in the pathogenesis of uric acid nephropathy[J].Ren Fail,2019,41(1):616-622.

    [14]高凱.Parkin依賴的線粒體自噬在高尿酸誘導(dǎo)的心肌損傷中的作用機(jī)制研究[D].汕頭:汕頭大學(xué),2021.

    [15]Liu Y L,Lin K H,Tamilselvi S,et al.Elevated Phosphate Levels Trigger Autophagy-Mediated Cellular Apoptosis in H9c2 Cardiomyoblasts[J].Cardiorenal Med,2017,8(1):31-40.

    [16]D’Apolito M,Colia A L,Manca E,et al.Urea Memory:Transient Cell Exposure to Urea Causes Persistent Mitochondrial ROS Production and Endothelial Dysfunction[J].Toxins(Basel),2018,10(10):135-138.

    [17]蒲江,歐三桃.血管平滑肌細(xì)胞自噬與血管鈣化關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2017,25(3):321-324.

    [18]Yi C,Si L,Xu J,et al.Effect and mechanism of asiatic acid on autophagy in myocardial ischemia-reperfusion injury in vivo and in vitro[J].Exp Ther Med,2020,20(5):54.

    [19]Zhao J,Zhang J,Liu Q,et al.Hongjingtian injection protects against myocardial ischemia reperfusion-induced apoptosis by blocking ROS induced autophagic-flux[J].Biomed Pharmacother,2021,135:111205.

    [20]王忠慶,蔡帆,諸波,等.黃芪多糖對(duì)大鼠缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬及凋亡抑制作用的機(jī)制探討[J].中國(guó)循環(huán)雜志,2022,37(2):185-192.

    (收稿日期:2023-07-11)

    猜你喜歡
    中醫(yī)藥治療濁毒慢性腎臟病
    基于文獻(xiàn)挖掘的濁毒病癥及用藥規(guī)律研究*
    童安榮主任醫(yī)師辨證治療慢性腎臟病經(jīng)驗(yàn)
    中醫(yī)藥治療三叉神經(jīng)痛的臨床研究概況
    前列地爾治療高齡糖尿病并慢性腎臟病患者療效和安全性分析
    中西醫(yī)治療腫瘤相關(guān)性貧血的研究進(jìn)展
    中醫(yī)藥治療幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)胃病研究進(jìn)展
    催乳一號(hào)方治療產(chǎn)后缺乳30例臨床觀察
    羥苯磺酸鈣聯(lián)合復(fù)方腎衰湯治療慢性腎臟病的護(hù)理體會(huì)
    慢性腎臟病合并高血壓患者食鹽的攝入與降壓藥的關(guān)系
    飲水
    久久久精品欧美日韩精品| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 婷婷精品国产亚洲av| 老汉色∧v一级毛片| 黄色女人牲交| 亚洲熟妇熟女久久| 黄色视频不卡| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲五月婷婷丁香| 国产成人精品无人区| 大型av网站在线播放| 一个人免费在线观看的高清视频| 午夜亚洲福利在线播放| 国产欧美日韩精品亚洲av| 视频区欧美日本亚洲| 制服丝袜大香蕉在线| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 成人手机av| 1024手机看黄色片| 国产亚洲欧美精品永久| 一级毛片精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 一个人免费在线观看的高清视频| 男女视频在线观看网站免费 | 在线看三级毛片| 最近在线观看免费完整版| x7x7x7水蜜桃| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲国产中文字幕在线视频| 色播在线永久视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 男人舔女人下体高潮全视频| 免费在线观看完整版高清| 十八禁网站免费在线| 夜夜爽天天搞| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 精品久久蜜臀av无| 亚洲在线自拍视频| 午夜激情av网站| 日本黄色视频三级网站网址| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 1024手机看黄色片| 99久久综合精品五月天人人| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲五月婷婷丁香| 三级毛片av免费| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久青草综合色| 国产在线精品亚洲第一网站| 中文字幕最新亚洲高清| 人人澡人人妻人| 美国免费a级毛片| 午夜激情av网站| ponron亚洲| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 三级毛片av免费| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产av在哪里看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产色视频综合| svipshipincom国产片| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲中文av在线| 国产色视频综合| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲成人久久性| 国产精品,欧美在线| 午夜福利一区二区在线看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 欧美日韩一级在线毛片| 91九色精品人成在线观看| 一本综合久久免费| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 嫩草影视91久久| 久久99热这里只有精品18| 欧美性猛交黑人性爽| av超薄肉色丝袜交足视频| xxxwww97欧美| 男男h啪啪无遮挡| 99国产极品粉嫩在线观看| 嫩草影院精品99| aaaaa片日本免费| 欧美乱码精品一区二区三区| av中文乱码字幕在线| 99国产综合亚洲精品| 十分钟在线观看高清视频www| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 久久精品国产亚洲av高清一级| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美激情 高清一区二区三区| 给我免费播放毛片高清在线观看| 免费观看精品视频网站| 精品人妻1区二区| 丝袜美腿诱惑在线| 国产人伦9x9x在线观看| 999久久久国产精品视频| 日韩三级视频一区二区三区| 女警被强在线播放| 欧美性长视频在线观看| 亚洲片人在线观看| 1024手机看黄色片| 一本大道久久a久久精品| 搡老岳熟女国产| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美国产日韩亚洲一区| 久久久久久九九精品二区国产 | 亚洲欧美一区二区三区黑人| 美女扒开内裤让男人捅视频| 在线观看66精品国产| 深夜精品福利| 亚洲成a人片在线一区二区| 无限看片的www在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 搡老熟女国产l中国老女人| 无遮挡黄片免费观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲三区欧美一区| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 日韩欧美在线二视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 十八禁网站免费在线| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 视频区欧美日本亚洲| 女人被狂操c到高潮| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 一进一出好大好爽视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 青草久久国产| 国产免费男女视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲免费av在线视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲激情在线av| 制服诱惑二区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 1024香蕉在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 女警被强在线播放| 日本成人三级电影网站| av有码第一页| 黄色丝袜av网址大全| 999精品在线视频| a级毛片a级免费在线| 亚洲成国产人片在线观看| av免费在线观看网站| 国产精品国产高清国产av| 亚洲片人在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 天堂√8在线中文| 欧美黄色淫秽网站| 欧美日韩黄片免| 一个人免费在线观看的高清视频| 人妻久久中文字幕网| 精品不卡国产一区二区三区| 哪里可以看免费的av片| 国产精品 欧美亚洲| 身体一侧抽搐| 99久久无色码亚洲精品果冻| 日本一本二区三区精品| 精品电影一区二区在线| 午夜福利在线观看吧| 99精品在免费线老司机午夜| 国产野战对白在线观看| 欧美乱妇无乱码| 精品卡一卡二卡四卡免费| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 成人精品一区二区免费| 免费电影在线观看免费观看| 精品无人区乱码1区二区| 老司机在亚洲福利影院| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 午夜久久久在线观看| 999精品在线视频| 俄罗斯特黄特色一大片| xxx96com| avwww免费| 国产真实乱freesex| 日韩国内少妇激情av| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久99久视频精品免费| 国产免费男女视频| 久久久久久国产a免费观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 正在播放国产对白刺激| 午夜福利18| 高清毛片免费观看视频网站| 看黄色毛片网站| 两个人免费观看高清视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲中文日韩欧美视频| 男人舔女人的私密视频| 国产91精品成人一区二区三区| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 在线观看一区二区三区| 国产成人精品无人区| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美色视频一区免费| 中文字幕精品免费在线观看视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 国产激情偷乱视频一区二区| 99re在线观看精品视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 婷婷亚洲欧美| 色综合站精品国产| 淫妇啪啪啪对白视频| 波多野结衣av一区二区av| 午夜福利视频1000在线观看| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 天堂动漫精品| 一本精品99久久精品77| 美女大奶头视频| 国产av又大| 欧美激情久久久久久爽电影| av有码第一页| 黄色a级毛片大全视频| 99re在线观看精品视频| 最新在线观看一区二区三区| 国产一区二区三区视频了| 国产伦人伦偷精品视频| 精品国产国语对白av| 国产91精品成人一区二区三区| 十分钟在线观看高清视频www| 999久久久精品免费观看国产| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 一级毛片精品| 精品国产美女av久久久久小说| a在线观看视频网站| 狠狠狠狠99中文字幕| 91麻豆精品激情在线观看国产| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日本a在线网址| a级毛片在线看网站| 欧美一级毛片孕妇| 99久久99久久久精品蜜桃| 午夜影院日韩av| 久久精品国产亚洲av高清一级| www.精华液| 一二三四在线观看免费中文在| 岛国视频午夜一区免费看| 首页视频小说图片口味搜索| 悠悠久久av| 亚洲精华国产精华精| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲精品色激情综合| 91麻豆av在线| 欧美日本亚洲视频在线播放| 精品欧美国产一区二区三| 欧美日韩精品网址| 亚洲av第一区精品v没综合| 黄色毛片三级朝国网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| www.精华液| 亚洲美女黄片视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 在线观看www视频免费| 99国产精品一区二区蜜桃av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 88av欧美| 午夜久久久久精精品| 国产成人系列免费观看| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲精品国产区一区二| 中亚洲国语对白在线视频| 一本综合久久免费| 99国产综合亚洲精品| 中文字幕av电影在线播放| 国产欧美日韩一区二区三| 国产成人欧美在线观看| 国产野战对白在线观看| 女警被强在线播放| ponron亚洲| 禁无遮挡网站| 精品国产亚洲在线| 午夜福利视频1000在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 成人欧美大片| 长腿黑丝高跟| 日本一本二区三区精品| 黄片小视频在线播放| 国产激情久久老熟女| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 一进一出抽搐动态| 久久久久久人人人人人| 久久久国产成人免费| 日本成人三级电影网站| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲七黄色美女视频| 欧美日本视频| 极品教师在线免费播放| 国产成人精品久久二区二区免费| 天堂动漫精品| 免费观看精品视频网站| cao死你这个sao货| 国产伦一二天堂av在线观看| a级毛片a级免费在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 免费在线观看完整版高清| 国产片内射在线| av在线播放免费不卡| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 自线自在国产av| tocl精华| 悠悠久久av| 欧美成狂野欧美在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 午夜福利在线观看吧| 成年版毛片免费区| av超薄肉色丝袜交足视频| 国产免费男女视频| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲最大成人中文| 国产成人精品久久二区二区91| 国产亚洲精品一区二区www| 美女高潮到喷水免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| www.999成人在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产免费av片在线观看野外av| 精品久久久久久成人av| 日本 av在线| 91麻豆av在线| avwww免费| 午夜福利成人在线免费观看| 啦啦啦免费观看视频1| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲美女黄片视频| 国产v大片淫在线免费观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产区一区二久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老司机福利观看| 国产精品久久久av美女十八| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲精品在线观看二区| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产成人av教育| 成人国产一区最新在线观看| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲 国产 在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 日韩免费av在线播放| 欧美日韩一级在线毛片| 神马国产精品三级电影在线观看 | www.精华液| 国产主播在线观看一区二区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 一进一出好大好爽视频| 黄色a级毛片大全视频| 国产精品一区二区三区四区久久 | 亚洲一区二区三区不卡视频| 一级作爱视频免费观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 欧美最黄视频在线播放免费| 日韩精品免费视频一区二区三区| 免费在线观看黄色视频的| 一二三四在线观看免费中文在| 日韩视频一区二区在线观看| xxx96com| 久久亚洲精品不卡| aaaaa片日本免费| 亚洲精品在线美女| 最近最新中文字幕大全免费视频| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国内精品久久久久久久电影| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 人人妻人人看人人澡| 午夜免费观看网址| 欧美丝袜亚洲另类 | 亚洲av第一区精品v没综合| 国产激情欧美一区二区| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美最黄视频在线播放免费| 成人免费观看视频高清| 一本综合久久免费| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品1区2区在线观看.| 日本 欧美在线| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 热99re8久久精品国产| 日韩欧美国产一区二区入口| 成人国语在线视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 精品久久久久久成人av| 日韩欧美三级三区| 可以在线观看毛片的网站| 国产精品日韩av在线免费观看| 中文字幕高清在线视频| 黄频高清免费视频| 黄色成人免费大全| 久久性视频一级片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 制服诱惑二区| 欧美又色又爽又黄视频| 91麻豆av在线| 18禁国产床啪视频网站| 日日爽夜夜爽网站| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 男女视频在线观看网站免费 | 欧美黑人欧美精品刺激| 热re99久久国产66热| 俄罗斯特黄特色一大片| 精品福利观看| 亚洲国产看品久久| 悠悠久久av| 国产精品 国内视频| 国产精品亚洲美女久久久| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 男女下面进入的视频免费午夜 | 久久国产精品人妻蜜桃| av欧美777| 久久草成人影院| 日韩精品青青久久久久久| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美成人午夜精品| 大型av网站在线播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 午夜福利免费观看在线| 窝窝影院91人妻| 十八禁网站免费在线| 亚洲人成网站高清观看| 一区福利在线观看| 观看免费一级毛片| 美女高潮到喷水免费观看| 成人永久免费在线观看视频| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 国产av不卡久久| 91在线观看av| 一级片免费观看大全| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 久久亚洲精品不卡| 黄色a级毛片大全视频| 久久久久久国产a免费观看| av电影中文网址| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜精品在线福利| 婷婷精品国产亚洲av在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产主播在线观看一区二区| 麻豆av在线久日| 久久婷婷成人综合色麻豆| 国产成人av教育| 亚洲第一av免费看| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 男人舔奶头视频| 老司机福利观看| 岛国视频午夜一区免费看| 人人妻人人看人人澡| 国产成人精品久久二区二区91| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日本一区二区免费在线视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 两个人看的免费小视频| or卡值多少钱| 白带黄色成豆腐渣| 麻豆国产av国片精品| 国产野战对白在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| a级毛片a级免费在线| 欧美不卡视频在线免费观看 | 日韩欧美国产在线观看| 久久久久久大精品| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产激情欧美一区二区| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 一区二区日韩欧美中文字幕| 成人欧美大片| 欧美在线一区亚洲| 麻豆久久精品国产亚洲av| av片东京热男人的天堂| 1024香蕉在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产高清视频在线播放一区| 欧美成人免费av一区二区三区| 男女床上黄色一级片免费看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲五月天丁香| 亚洲专区中文字幕在线| 午夜久久久在线观看| 变态另类丝袜制服| 国产精品国产高清国产av| 1024手机看黄色片| 亚洲第一av免费看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美日韩乱码在线| 国产99白浆流出| 女人被狂操c到高潮| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 男人舔奶头视频| 亚洲国产精品久久男人天堂| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 激情在线观看视频在线高清| 免费在线观看黄色视频的| 国产不卡一卡二| 欧美最黄视频在线播放免费| 99国产精品一区二区蜜桃av| ponron亚洲| www.精华液| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 日韩精品中文字幕看吧| 一级片免费观看大全| 国产视频一区二区在线看| 99国产综合亚洲精品| 成年人黄色毛片网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久久久九九精品影院| 亚洲五月色婷婷综合| 日韩高清综合在线| 又紧又爽又黄一区二区| 99riav亚洲国产免费| 久久精品91蜜桃| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲 国产 在线| 最新在线观看一区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲avbb在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 91大片在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 真人做人爱边吃奶动态| 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美乱色亚洲激情| 人成视频在线观看免费观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 欧美乱妇无乱码| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 桃色一区二区三区在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 日本在线视频免费播放| 岛国视频午夜一区免费看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产乱人伦免费视频| 禁无遮挡网站| 韩国精品一区二区三区| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 成人午夜高清在线视频 | 亚洲av电影不卡..在线观看| 美女高潮到喷水免费观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 在线看三级毛片| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美不卡视频在线免费观看 | 中文资源天堂在线| 香蕉国产在线看| 在线观看一区二区三区| 热re99久久国产66热| 黄片大片在线免费观看| 欧美又色又爽又黄视频| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲七黄色美女视频| 久久精品人妻少妇| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 日本免费a在线| 悠悠久久av| 高清在线国产一区| 欧美日韩乱码在线| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久伊人香网站| 免费观看人在逋| 日本免费一区二区三区高清不卡| 级片在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 日韩精品青青久久久久久| 日本一本二区三区精品| 欧美在线一区亚洲| 午夜免费成人在线视频| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲黑人精品在线| 亚洲真实伦在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 一级片免费观看大全|