血脂異常與結(jié)直腸鋸齒狀病變、結(jié)直腸癌相關(guān)性研究進(jìn)展

冉東升 逯艷艷 辛春玲 馬穎才

【摘要】 血脂水平異?？赡芘c結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。目前，眾多研究證實(shí)血脂異常增加了患結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)，然而血脂異常與結(jié)直腸鋸齒狀病變、結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)仍存在爭(zhēng)議，并且國(guó)內(nèi)相關(guān)綜述較少。本文全面探討了血脂異常與結(jié)直腸鋸齒狀病變、結(jié)直腸癌相關(guān)性，分析了可能造成爭(zhēng)議的原因，指出后續(xù)的研究方向，并討論了血脂異常在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮的作用，提示血脂異常與結(jié)直腸鋸齒狀病變、結(jié)直腸癌有關(guān)。血脂異?？赡苁峭ㄟ^胰島素抵抗、炎性因子、氧化應(yīng)激、高脂飲食、免疫抑制等多種機(jī)制相互作用參與了結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，而其具有較緩慢的自然病程和較明確的癌前病變，因此明確血脂指標(biāo)與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性，便于早期預(yù)防和有針對(duì)性的篩查，為未來制訂有針對(duì)性的預(yù)防結(jié)直腸癌策略提供參考。

【關(guān)鍵詞】 高脂血癥；血脂異常；結(jié)直腸腫瘤；結(jié)直腸鋸齒狀病變；結(jié)直腸癌；綜述

【中圖分類號(hào)】 R 589.2 R 735.34 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0244

Research Progress on the Correlation of Dyslipidemia with Colorectal Serrated Lesions and Colorectal Cancer

RAN Dongsheng1，LU Yanyan2，XIN Chunling1，MA Yingcai2*

1.Graduate School of Qinghai University，Xining 810000，China

2.Department of Gastroenterology，Qinghai Provincial People's Hospital，Xining 810000，China

*Corresponding author：MA Yingcai，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：mayingcai0271@sina.com

【Abstract】 Dyslipidemia may be related to the occurrence and development of colorectal tumors. Numerous studies have confirmed that dyslipidemia increases the risk of colorectal adenomas at present；however，the association of dyslipidemia with colorectal serrated lesions and colorectal cancer is still controversial，and there are few relevant reviews in China. This article comprehensively explores the correlation of dyslipidemia with colorectal serrated lesions and colorectal cancer，analyzes the possible causes of controversy，identifies the directions of subsequent researches，and discusses the role of dyslipidemia in the occurrence and progression of colorectal tumors. This article indicates that dyslipidemia is associated with colorectal serrated lesions and colorectal cancer. Dyslipidemia may be involved in the development of colorectal tumors through the interaction of multiple mechanisms such as insulin resistance，inflammatory factors，oxidative stress，high-fat diet and immunosuppression. The incidence of colorectal cancer is increasing yearly with a relatively slower natural course and more definite precancerous lesions. Therefore，the clarification of correlation between lipid indexes and colorectal tumors can facilitate early prevention and targeted screening of colorectal tumors and provide a reference for formulating targeted prevention strategies for colorectal cancer.

【Key words】 Hyperlipidemias；Dyslipidemias；Colorectal neoplasms；Colorectal serrated lesions；Colorectal cancer；Review

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）目前已是全球發(fā)病率第三位、病死率第二位的惡性腫瘤［1］。近30年，我國(guó)CRC的發(fā)病率逐年上升［2］；2022年我國(guó)CRC新發(fā)病例數(shù)預(yù)計(jì)為59.2萬(wàn)，其發(fā)病率在所有癌癥中排第二，病死率遠(yuǎn)高于美國(guó)［3］。目前，結(jié)直腸腺瘤性息肉（colorectal adenoma，CRA）作為CRC的癌前病變已被公認(rèn)。CRA又稱為結(jié)直腸傳統(tǒng)腺瘤，可通過癌變的主要途徑“腺瘤-癌途徑”發(fā)展為CRC。隨著新的癌變途徑“鋸齒狀途徑”［4-5］的提出，結(jié)直腸鋸齒狀病變（colorectal serrated lesions，CSL）逐漸引起人們重視。CSL依據(jù)第五版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類，包括增生性息肉（hyperplastic polyps，HP）、無(wú)蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesions，SSL）和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）［6］。研究顯示，約有25%的CRC由CSL經(jīng)該途徑演變而來［6］。這兩種CRC發(fā)展途徑的機(jī)制不同，應(yīng)在相關(guān)研究中加以區(qū)分。

血脂異常是一種與肥胖高度相關(guān)的代謝紊亂，指血清中總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和/或低密度脂蛋白（LDL）過高和/或高密度脂蛋白（HDL）過低的一種全身脂代謝異常。其通常由高脂飲食、飲酒等生活習(xí)慣以及肥胖、脂肪肝等代謝疾病所致。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)逐漸西方化，血脂異常和肥胖人群急劇增加［7］。肥胖合并血脂異常會(huì)提升患前列腺癌、肺癌、卵巢癌等多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，多項(xiàng)研究證實(shí)了血脂異常與CRA的關(guān)聯(lián)，認(rèn)為TG、TC和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與CRA的發(fā)生有關(guān)［8-10］，而且血脂異常還可能影響腺瘤的大小、數(shù)量以及進(jìn)展情況［11-12］。提示血脂指標(biāo)的異常將有助于發(fā)現(xiàn)CRA高?；颊摺Ｗ罱难芯勘砻?，代謝紊亂對(duì)“鋸齒狀途徑”的影響可能比對(duì)“腺瘤-癌途徑”的影響更大［13］。CSL具有惡性潛能，不同類型的HP可向SSL或TSA演進(jìn)，而SSL、TSA作為CRC的癌前病變［14］，最終可通過“鋸齒狀途徑”發(fā)展為CRC。CSL中，尤其是SSL，一旦出現(xiàn)細(xì)胞異型增生可快速發(fā)展為CRC，其多發(fā)生于不易被結(jié)腸鏡檢出的右半結(jié)腸，很少出血，邊界模糊，多數(shù)無(wú)蒂，較傳統(tǒng)腺瘤更扁平，并且表面常被覆黏液。CSL的檢出、分類和切除對(duì)臨床醫(yī)生來說是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)［15］，對(duì)于這些挑戰(zhàn)，重要的是從不同方面了解CSL，通過尋找新的指標(biāo)去劃分CSL的高危人群可能有助于篩查和檢出。CRC的自然病程較漫長(zhǎng)，癌前病變較明確，適于早期篩查。然而血脂異常與CSL及CRC的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議，并且相關(guān)綜述較少。因此明確血脂異常和結(jié)直腸腫瘤之間的相關(guān)性至關(guān)重要，通過血脂指標(biāo)劃分高危人群，一方面早期干預(yù)避免危險(xiǎn)因素，另一方面針對(duì)高危人群有效的篩查。在將來，為制訂有針對(duì)性的預(yù)防CRC策略提供參考。

文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2023年3月。中文檢索詞為血脂、血脂異常、高脂血癥、代謝綜合征、結(jié)直腸息肉、腺瘤、結(jié)直腸鋸齒狀病變、增生性息肉、無(wú)蒂鋸齒狀病變、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤、結(jié)直腸癌。英文檢索詞為serum lipids、dyslipidemia、hyperlipidemia、metabolic syndrome、colorectal polyps、adenoma、colorectal serrated lesions、hyperplastic polyps、sessile serrated lesion、traditional serrated adenoma、colorectal cancer。納入血脂與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)性的臨床研究、Meta分析和綜述。排除與本研究主題無(wú)關(guān)、無(wú)法找到摘要和全文信息、數(shù)據(jù)信息不足或重復(fù)的文獻(xiàn)。

1 血脂與CSL的相關(guān)性研究

近年來，CSL逐漸成為新興的研究熱點(diǎn)，并受到越來越多的關(guān)注。血脂水平可能與CSL的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但現(xiàn)有研究結(jié)果并不一致。相對(duì)于無(wú)CSL的患者，朱靜蘭［16］認(rèn)為CSL患者的TG、TG/HDL-C無(wú)明顯差異。然而FLISS-ISAKOV等［17］研究表明，TG/HDL是CSL的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子（OR=2.31，95%CI=1.32～4.03）。PYO等［18］共納入35 125例研究對(duì)象，其中SSL有183例，TSA有212例，其余為健康對(duì)照組，結(jié)果提示，較高的TG水平（OR=1.63，95%CI=1.12～2.36）是TSA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨后，一項(xiàng)韓國(guó)的回顧性研究表明：與正常者相比，TSA患者的血脂指標(biāo)無(wú)顯著差異，僅SSL的TG水平顯著升高，而且HDL-C<50 mg/dL是SSL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。近年MACARIE等［10］的研究也有著相似的發(fā)現(xiàn)，TG、TC水平升高增加了SSL的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［19］將CSL中的SSL與HP進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于HP，SSL患者有較高水平的TG和較低水平的HDL。

另外，關(guān)于HP，有研究表明：相對(duì)于健康人群，XIE等［20］認(rèn)為HP患者血清LDL-C水平顯著增加，應(yīng)斐等［21］認(rèn)為TG水平顯著增加。潘程宇［22］發(fā)現(xiàn)HP與炎性息肉、腺瘤性息肉患者血脂水平并無(wú)顯著差異，這與武良琴等［23］的研究結(jié)果并不相同。然而，這幾項(xiàng)研究樣本量偏少，可能造成了研究結(jié)果的差異。一項(xiàng)近期發(fā)表的Meta分析［24］共納入23項(xiàng)研究，包含2 063例CSL患者和63 909名健康對(duì)照者，其中CSL主要是由HP構(gòu)成，并且大多數(shù)受試者來自亞洲，結(jié)果顯示CSL組HDL-C水平明顯低于對(duì)照組（WMD=-0.122 mmol/L，95%CI=-0.170～-0.073 mmol/L）；CSL組血清TC、LDL-C、TG水平顯著高于對(duì)照組，WMD分別為0.180 mmol/L（95%CI=0.061～0.299 mmol/L），0.155 mmol/L（95%CI=0.038～0.273 mmol/L）和0.241 mmol/L（95%CI=0.181～0.302 mmol/L）。然而，多種混雜因素以及發(fā)表偏倚造成了顯著異質(zhì)性，降低了該研究的可信度。

總之，上述多數(shù)研究提示血脂水平與CSL之間存在一定的相關(guān)性，然而此結(jié)果并未達(dá)成統(tǒng)一。這可能是由于影響血脂水平以及CSL發(fā)生的因素很多，并且這些因素間還可能相互影響，因而消除混雜因素的干擾才能得到更為真實(shí)的結(jié)論；另外目前多數(shù)學(xué)者將HP歸類于非腺瘤性息肉進(jìn)行研究，息肉歸類不同以及對(duì)照組選擇不同也造成了研究結(jié)果的不一致，因此后續(xù)的研究需要依照更為統(tǒng)一和科學(xué)的分類。此外，現(xiàn)階段對(duì)SSL、TSA單獨(dú)的研究以及CSL不同類型間血脂水平的差異探討仍然較少，因此，相關(guān)研究需要明確CSL的不同病理類型，以便對(duì)每種病理類型進(jìn)行更深入的研究。

2 血脂與CRC的相關(guān)性研究

關(guān)于血脂水平與CRC的關(guān)系，目前已有的研究結(jié)論爭(zhēng)議較多，較為復(fù)雜。一些病例對(duì)照研究和橫斷面研究顯示血脂水平的降低與CRC的發(fā)展呈正相關(guān)。早年的研究結(jié)果顯示TG和TC水平升高能降低CRC風(fēng)險(xiǎn)，分別為OR=0.3（95%CI=0.1～0.8）、OR=0.2（95%CI=0.1～0.6）［25］。董大慶等［26］的研究提示，CRC患者TC、LDL-C水平均低于正常人，TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較正常人低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近年何爽［27］的研究也表明，CRC患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平與正常人相比均明顯降低。盡管如此，目前仍不能認(rèn)為血脂水平升高是CRC的保護(hù)因素。血脂受多種因素影響，反映機(jī)體代謝狀況，晚期CRC患者營(yíng)養(yǎng)不良和代謝異常，易引起血脂水平消耗性降低，從而干擾觀察結(jié)果；另外還有一項(xiàng)早年的Meta分析包括33項(xiàng)研究，其中僅有4項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果提示，血脂水平并不影響CRC的發(fā)生［28］。近年周璀等［29］的研究也有相同結(jié)果。

考慮到CRC的發(fā)展需數(shù)十年，并且血脂異常對(duì)癌癥發(fā)生、演變的作用也是長(zhǎng)期、慢性的，因此患癌癥時(shí)的血脂水平并不能真實(shí)反映與CRC的關(guān)系。目前，越來越多的學(xué)者嘗試通過前瞻性研究探討其中的關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)對(duì)前瞻性研究進(jìn)行劑量-反應(yīng)Meta分析［30］表明，血脂異常特別是血清TG和TC水平升高，增加CRC風(fēng)險(xiǎn)，而HDL-C水平升高可能降低CRC風(fēng)險(xiǎn)。與上述研究相比，2022年發(fā)表的Meta分析共納入24項(xiàng)前瞻性研究，擁有更大的樣本量，更低的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，也得出了一致的結(jié)果［31］。近期，一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間8.2年的大樣本前瞻性隊(duì)列研究，顯示了相似的研究結(jié)果，CRC與TG呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與TC、LDL-C無(wú)相關(guān)性［32］。此外有研究提出血脂水平還可能影響CRC發(fā)生的位置，F(xiàn)ANG等［33］研究顯示，血清TG升高與盲腸和橫結(jié)腸的癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；而載脂蛋白A（ApoA）升高與結(jié)腸肝曲癌的低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。目前，關(guān)于血脂水平影響CRC部位的研究仍然較少，后續(xù)有待研究論證。

然而仍有部分研究并不支持二者之間的關(guān)聯(lián)，兩項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究［34-35］認(rèn)為血脂水平與CRC的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)任何關(guān)聯(lián)，表明終身血脂異常很可能與結(jié)直腸腫瘤無(wú)關(guān)；另一項(xiàng)近年的利用英國(guó)生物庫(kù)進(jìn)行的大樣本前瞻性隊(duì)列研究，排除了其他已確定和可疑的風(fēng)險(xiǎn)因素，調(diào)整了如BMI和腰圍潛在的混雜因素后顯示，沒有一項(xiàng)血脂指標(biāo)與CRC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［33］。該研究認(rèn)為腹型肥胖引起的胰島素抵抗，而不是血脂水平，似乎能更好解釋與CRC關(guān)聯(lián)。

盡管現(xiàn)有的研究結(jié)論大相徑庭，但是多數(shù)研究仍提示血脂異常會(huì)影響CRC的發(fā)生，可能是以下原因造成了研究結(jié)果的差異。（1）CRC影響機(jī)體代謝：超過80%的CRC患者首次確診時(shí)已發(fā)展到中晚期。在CRC晚期，由于癌細(xì)胞的增殖、與正常細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)的快速消耗，影響代謝變化，故呈現(xiàn)出血脂低水平。有研究顯示CRC患者術(shù)前TC水平顯著低于健康者，且分期越晚，TC降低越明顯，而術(shù)后TC水平升高［36］，提示腫瘤切除后血清TC消耗較前減少。然而，又有研究顯示CRC的Ⅲ～Ⅳ期患者TG、TC水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期患者［27］，推測(cè)可能是腫瘤細(xì)胞對(duì)膽固醇需要增加，引起外源性吸收TG增加和內(nèi)源性TC合成的增加，以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）在CRC晚期升高，降低了脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，使TC難于向組織轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血清TC水平增高。總之，CRC對(duì)機(jī)體代謝有影響，但對(duì)血脂的影響并不十分明確，并且CRC分期不同影響也不同。因此采用病例對(duì)照研究和橫截面研究并不能真實(shí)反映血脂水平與CRC的關(guān)聯(lián)甚至是因果關(guān)系，此外多數(shù)研究并未明確研究對(duì)象的癌癥分期，不同分期的比例不同，將會(huì)造成較大的誤差。（2）混雜因素：各項(xiàng)研究中對(duì)潛在混雜因素的討論與消除程度不盡相同，如吸煙、飲酒、體育活動(dòng)、飲食習(xí)慣、用藥史、家族史和合并癥，這些不僅影響CRC的發(fā)病，還影響血脂水平。例如，使用降脂藥物（如他汀類藥物）和小劑量阿司匹林被認(rèn)為與CRC的化學(xué)預(yù)防作用有關(guān)［37-38］，這可能干擾血脂異常與CRC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。此外，將腹型肥胖與血脂水平完全拆分開來，會(huì)極大程度地削減血脂所發(fā)揮的作用，因?yàn)楦咧Y不僅是肥胖的一種表現(xiàn)形式，還是導(dǎo)致肥胖的危險(xiǎn)因素，往往長(zhǎng)期的高脂血癥會(huì)引起腹型肥胖進(jìn)而可能影響CRC的發(fā)展。（3）研究對(duì)象：上述各研究包含了不同地區(qū)人群，其在CRC的病因和致病機(jī)制上可能存在種族差異，另外飲食結(jié)構(gòu)、生活方式不同也會(huì)影響研究結(jié)果。因此后續(xù)需選取有代表性的研究對(duì)象進(jìn)一步開展前瞻性研究，并且明確早期CRC的發(fā)生為事件終點(diǎn)，盡可能減少癌癥對(duì)血脂水平的影響，此外還需適宜探討并消除混雜因素，才能得到更為科學(xué)合理的結(jié)論。

3 血脂異常影響結(jié)直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制

血脂影響結(jié)直腸腫瘤的機(jī)制十分復(fù)雜，目前并不明確，可能有以下方式。

3.1 胰島素抵抗

血脂異常與高胰島素血癥和胰島素抵抗相關(guān)，TG水平升高及HDL-C水平下降是胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素［39］。當(dāng)血漿TG水平升高時(shí)，LPL被激活，可將TG水解為游離脂肪酸（FFA），高水平的FFA或脂質(zhì)代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)并沉積在脂肪和肌肉組織中，久而久之誘導(dǎo)胰島素抵抗［40］。胰島素抵抗和高胰島素血癥使游離胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平升高，并通過抑制IGF結(jié)合蛋白，而增加IGF-1對(duì)IGF-1受體的結(jié)合［41］。IGF-1與受體結(jié)合，通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）等轉(zhuǎn)錄因子的激活而影響相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而激活環(huán)氧合酶2（COX-2）并影響前列腺素的合成［42］，前列腺素E2（PGE2）導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活［43］，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖作用。這可能是TSA惡性變的一種機(jī)制［44］，并且還和SSL有關(guān)，阿司匹林的攝入可能通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路從而降低患SSL的風(fēng)險(xiǎn)［45］。IGF-1是一種有效的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，還可通過激活Ras/MAPK介導(dǎo)促細(xì)胞增殖，并通過Akt/mTOR通路刺激腫瘤的進(jìn)展［46］。研究表明，高胰島素血癥、高IGF-1和低IGF結(jié)合蛋白1水平增加了CRC的風(fēng)險(xiǎn)，并且可能在促進(jìn)“鋸齒狀途徑”中發(fā)揮潛在作用［13］。近年有觀點(diǎn)指出IGF-1通過調(diào)節(jié)結(jié)直腸細(xì)胞中的自噬作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［47］。因而，血脂異常時(shí)應(yīng)警惕高胰島素血癥和胰島素抵抗的發(fā)生，早期干預(yù)，避免造成嚴(yán)重后果。

3.2 炎性因子

血脂異?？烧T導(dǎo)炎性因子如白介素（IL）-6和TNF-α的產(chǎn)生，減少抗炎因子如IL-10的分泌［48］。炎癥與DNA損傷在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［49］。當(dāng)腸道炎性刺激持續(xù)存在，將導(dǎo)致黏膜上皮損傷，破壞保護(hù)黏液層和黏膜上皮，從而打破了腸道損傷和修復(fù)之間的平衡，這些變化營(yíng)造了一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞形成的環(huán)境；研究顯示C反應(yīng)蛋白是一種響應(yīng)IL-6刺激而釋放的敏感炎性蛋白，可以預(yù)測(cè)CRC的發(fā)生［50］，這提示長(zhǎng)期炎癥在CRC發(fā)生中發(fā)揮作用。另外高水平TC通過上調(diào)促炎因子干擾素γ（IFN-γ）的水平，破壞緊密連接蛋白1（ZO-1），增加腸黏膜的通透性并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［51］，慢性炎癥可進(jìn)一步影響正常的TC轉(zhuǎn)運(yùn)并刺激代償性變化，如合成LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），導(dǎo)致腸道細(xì)胞內(nèi)TG的累積［52］，又能造成脂毒性損傷，引發(fā)腸黏膜的異型增生。長(zhǎng)期黏膜炎癥造成的損傷和修復(fù)，累積的基因突變展現(xiàn)出持續(xù)異常增殖能力和異質(zhì)性的趨勢(shì)，最終演變成腫瘤。

3.3 氧化應(yīng)激

血脂異常還可能誘導(dǎo)活性氧自由基的產(chǎn)生并導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，高水平的TG、LDL-C可能是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增加的原因之一［20］，這可能會(huì)破壞DNA并通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)、突變和染色體重排影響致癌相關(guān)基因異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控和腫瘤發(fā)生。如BRAF原癌基因突變，激活MAPK通路以及CpG島的甲基化，誘導(dǎo)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）可能是SSL、TSA癌變的分子機(jī)制［14］。另有研究表明，HDL-C的抗氧化作用［53］能防御過氧化氫（H2O2）、羥基自由基等氧自由基產(chǎn)生的各種酶類與非酶類產(chǎn)物，而減輕結(jié)直腸黏膜氧化應(yīng)激的損傷?？傊?，血脂異常伴隨著氧化應(yīng)激的發(fā)生，誘導(dǎo)致癌基因的表達(dá)，參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

3.4 高脂飲食

高脂飲食增強(qiáng)了腸道炎癥，可能是由于腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致代謝內(nèi)毒素血癥所致。脂多糖（LPS）作為內(nèi)毒素的主要成分，是腸道菌群革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分。長(zhǎng)期高脂膳食，膽汁分泌增加引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致腸黏膜通透性改變［48］，進(jìn)而產(chǎn)生炎性因子及LPS移位增加。血液中LPS升高且長(zhǎng)時(shí)間保持在一個(gè)較高的水平，引起餐后內(nèi)毒素血癥和激活Toll樣受體4的炎癥通路［54］，進(jìn)而加速黏膜上皮損傷，形成惡性循環(huán)，刺激黏膜上皮異型增生。高脂飲食還可通過增加膽汁酸分泌，導(dǎo)致腸道次級(jí)膽汁酸蓄積，從而刺激結(jié)直腸上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生；其次高脂飲食可促進(jìn)大量TC的合成，TC蓄積可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移并且增強(qiáng)對(duì)腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)能力，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［55］。另外高脂飲食可以激活腸黏膜干細(xì)胞和祖細(xì)胞，并通過PPARδ依賴性方式增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞自我更新能力［56］。因此，提倡培養(yǎng)健康飲食習(xí)慣十分重要，低脂高纖維飲食、多食含益生菌食物，不僅能維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，而且對(duì)結(jié)直腸腫瘤有一定的預(yù)防作用。

3.5 免疫抑制

脂質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡可維持正常的免疫功能，持續(xù)脂毒性對(duì)免疫細(xì)胞有免疫抑制作用。樹突狀細(xì)胞對(duì)外源性脂質(zhì)的吸收增加可導(dǎo)致脂滴的蓄積，從而損害對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞作用［57］；不飽和脂肪酸可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向免疫抑制性M2型巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變［58］；高脂飲食可導(dǎo)致潘氏細(xì)胞功能障礙，抑制固有免疫［59］；另外TC積累選擇性地抑制了自然殺傷T（NKT）細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫監(jiān)視［60］，抑制適應(yīng)性免疫的免疫激活。有研究稱，高TC的腫瘤微環(huán)境通過使CD8+T淋巴細(xì)胞高表達(dá)免疫檢查點(diǎn)，如程序性死亡受體1（PD-1）、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（TIM-3）等的抑制性受體，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞效應(yīng)功能的進(jìn)行性喪失，最終使CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭［61］。目前，臨床上靶向針對(duì)PD-1、TIM-3的抗體顯著改善了多種癌癥的預(yù)后。最近還有觀點(diǎn)認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)后，可能導(dǎo)致某些特定細(xì)菌通過腫瘤免疫抑制促進(jìn)“鋸齒狀途徑”的演進(jìn)［62］?？傊?，長(zhǎng)期脂質(zhì)刺激對(duì)免疫細(xì)胞具有免疫抑制作用，導(dǎo)致固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)失調(diào)，無(wú)法執(zhí)行針對(duì)癌細(xì)胞的免疫監(jiān)視和免疫清除，這為腫瘤發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了機(jī)會(huì)。

4 結(jié)語(yǔ)

血脂異常參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并且不同脂質(zhì)成分發(fā)揮的作用不同。醫(yī)生在臨床診療過程中應(yīng)提高對(duì)血脂水平的重視程度，利用血脂水平測(cè)量的簡(jiǎn)便性幫助患者更好地控制血脂，警惕血脂異常所致的結(jié)直腸腫瘤高危人群；在對(duì)結(jié)直腸腫瘤的篩查和監(jiān)測(cè)做出臨床決策時(shí)，血脂異?？赡苁且粋€(gè)需要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)，這還對(duì)居民培養(yǎng)健康的生活習(xí)慣提出了要求，如低脂高纖維素飲食、多食用含益生菌的食物、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，可預(yù)防腸道腫瘤的發(fā)生。由于我國(guó)醫(yī)療資源分配不均，盡管結(jié)腸鏡檢查是診斷腸道腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，然而難以用于所有人的普查。所以因果關(guān)系的證據(jù)將促進(jìn)將來確定血脂相關(guān)指標(biāo)用于界定出患病高危人群，有針對(duì)性地進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查及健康宣教，能明顯提升篩查效率，優(yōu)化我國(guó)醫(yī)療資源配置。以血脂為代表的脂質(zhì)代謝在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制還需要更多的研究來探討。未來需要高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心的前瞻性研究來證實(shí)血脂異常在結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)中的作用。

作者貢獻(xiàn)：冉東升、逯艷艷負(fù)責(zé)文章選題和構(gòu)思、文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)資料整理；冉東升負(fù)責(zé)論文撰寫；逯艷艷、辛春玲進(jìn)行文章修訂；馬穎才負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。

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