前額葉皮層在社交行為中的作用*

魏贛江 王玲 朱菁楠 王笑 臧禹然 鄭晨光 楊佳佳* 明東

（1）天津大學醫(yī)學工程與轉化醫(yī)學研究院，天津 300072；2）天津市腦科學與神經(jīng)工程重點實驗室，天津 300072）

社交行為是指個體在社交環(huán)境中進行直接的言語、動作、感官、心理、情緒等方面的交流，或因前期社交環(huán)境映射所導致的在非社交環(huán)境中產(chǎn)生的聯(lián)想反應［1-2］，對于包括人類在內的所有具有自主行為的動物而言都極其重要。人們每時每刻都處于不同的復雜社交環(huán)境中，必然會進行一系列的社交行為。社交行為涉及多個方面，典型的社交行為可大致分為攻擊性行為、性相關行為、感官-決策行為、情緒行為［3］（表1）。其中攻擊性行為所關聯(lián)的包括社交支配地位、社交等級、防御等，性相關行為所關聯(lián)的包括求偶、交配、哺乳、護嬰等，感官-決策行為所關聯(lián)的包括對外界威懾、應激等環(huán)境的感知、記憶，采取行動所引發(fā)的社交探索、社交-空間偏好、獎賞驅動的位置和物體偏好等，情緒行為所關聯(lián)的包括焦慮、抑郁、回避、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應激障礙等。但包括攻擊性行為、情緒行為在內的有些社交行為沒有明確界限，如動物為爭奪配偶或搶占資源所產(chǎn)生的斗爭便將攻擊性行為與性相關行為聯(lián)系起來。結合可觀性和易分析等因素，本文將著重探討社交記憶、社交探索、社交偏好等為主的感官-決策行為和焦慮、抑郁、回避、恐懼等為主的情緒行為。

Table 1 Classification of social behavior［3］表1 社交行為的分類［3］

社交行為表現(xiàn)與多個腦區(qū)的調控密切相關，其中前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）參與調節(jié)社交認知、情緒、決策等高級功能［4］，它往往與其他腦區(qū)協(xié)作以調控不同高級功能的實現(xiàn)。如PFC與“恐懼中心”相關腦區(qū)杏仁核協(xié)作調節(jié)個體的恐懼情緒，而恐懼記憶的短期處理和長期儲存與PFC和海馬（hippocampus，HPC）腦區(qū)均密切相關［5-8］。同樣，社交偏好、社會記憶等社交行為也會牽涉多個腦區(qū)的協(xié)作，后文也將對PFC與其他腦區(qū)協(xié)作調節(jié)社交行為的研究進行討論。

基于PFC在調節(jié)大腦高級功能中的關鍵作用，眾多學者對PFC開展了大量研究。按解剖學位置，PFC可分為背外側、背內側、腹內側和眶額皮層4部分。不同部分含有不同亞區(qū)，如背內側前額葉皮層（dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC）主要包含內側顆粒和前扣帶回兩個部分，腹內側前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）主要包含前邊緣皮層（prelimbic cortex，PrL）和下邊緣皮層（infralimbic cortex，ⅠL）兩個部分［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，dmPFC與各種運動行為有關，vmPFC則與各種情緒、認知和記憶過程有關［10］。按細胞組成，PFC主要包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞。就神經(jīng)元而言，PFC主要由錐體神經(jīng)元（pyramidal neuron，PYR）和中間神經(jīng)元（interneurons，ⅠNs）組成，其中ⅠNs主要為血管活性腸肽神經(jīng)元（vasoactive intestinal peptide neuron，VⅠP）、小清蛋白神經(jīng)元（parvalbumin neuron，PV）和生長素抑素神經(jīng)元（somatostatin neuron，SOM/SST）［11］。有研究表示，PFC對社交功能的調節(jié)取決于PYR和ⅠNs之間的精細平衡［12-13］。就膠質細胞而言，PFC中主要有星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞。PFC對社交功能的調節(jié)離不開神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞發(fā)揮作用［14-15］。

因此，本文聚焦于PFC與社交行為之間的關系，從PFC的神經(jīng)元、膠質細胞以及PFC與其他腦區(qū)的神經(jīng)投射等不同水平展開綜述和討論，希望為后續(xù)研究的進一步開展提供一定參考。

1 前額葉皮層神經(jīng)元及其微環(huán)路參與社交行為的調控

PFC不同類型神經(jīng)元以及同類型神經(jīng)元的不同亞群在特定社交行為下的活性變化表現(xiàn)出異質性［3，16-17］，因此本文首先從單類神經(jīng)元和不同類型神經(jīng)元組成的微環(huán)路兩個角度總結PFC神經(jīng)活動與社交行為之間的關系。

1.1 前額葉皮層單類神經(jīng)元活性變化對社交行為的調節(jié)

神經(jīng)元活動變化對社交行為的影響屬于長期研究熱點，PFC神經(jīng)元的活性變化則被廣泛認為會對生物體的社交行為造成影響，而其中變化最為顯著的是PYR。研究者發(fā)現(xiàn)內側前額葉皮層（mPFC）存在一簇PYR激活會減少小鼠的社交探索時間［16］，另有研究進一步根據(jù)鈣信號響應不同將mPFC中的PYR集群分為兩類，一類在社交開始時鈣活性上升、社交結束時活性下降，另一類與之相反，其協(xié)同作用可以編碼行為信息以調節(jié)動物的探索行為［3］。除此之外，mPFC中存在一類與社交探索相關的PYR亞群，選擇性抑制該類亞群會損害小鼠的社交認知能力，而通過遺傳手段發(fā)現(xiàn)其社交認知能力的損害主要是由于社交記憶相應受損［18］。進一步有學者在分子水平研究發(fā)現(xiàn)，PYR上的P2X2受體與社交應激敏感性有關，敲低時會對社交擊敗應激更加抗易感［19］。以上研究表明，PFC中PYR不同亞群參與了對不同社交行為的調節(jié)，但其活性上升或下降并不能歸一成同一種促進行為改善或導致行為損傷的作用?；蛟S正如Xing等［18］、Liang等［3］研究所示，在PFC中的PYR存在著不同的亞群參與調節(jié)不同的社交行為，而具體還存在著哪些亞群以及它們是如何發(fā)揮作用的有待進一步探究。

除了PYR，PFC中存在多種ⅠNs，其活動的異質性變化對個體的不同社交行為產(chǎn)生特定的影響。如McGarry等［8］發(fā)現(xiàn)，PFC中存在一簇PV神經(jīng)元和一簇SST神經(jīng)元，其活性變化對個體情緒有較大影響；Bicks等［20］發(fā)現(xiàn)，PFC存在一簇PV神經(jīng)元活性變化對社交偏好至關重要；Yang等［21］在PFC中發(fā)現(xiàn)，一簇PV神經(jīng)元活性變化對條件刺激誘導的恐懼更新至關重要。對于上述ⅠNs，是否為同一簇神經(jīng)元有待進一步研究。近期一項研究表明，相較于與陌生小鼠互動，野生型小鼠在與熟悉小鼠的互動過程中，PFC中PV神經(jīng)元活動增加，而具有社交行為缺陷的轉基因模型小鼠在與兩類小鼠互動過程中PV神經(jīng)元的活動未發(fā)現(xiàn)差異，進一步通過遺傳手段調節(jié)PFC中PV神經(jīng)元活性，改善了轉基因模型小鼠的社交行為缺陷［22］。與另一研究得到的結論一致，研究者發(fā)現(xiàn)對dmPFC的PV神經(jīng)元進行瞬時激活可以促進小鼠社交探索［20-22］。并且dmPFC的PV神經(jīng)元活性的激活可減輕因青少年孤立誘導的社交行為缺陷［20］。而對于另一類ⅠNs——SST神經(jīng)元，正如前文講述的其活性變化對個體情緒有較大影響，Scheggia等［23］也發(fā)現(xiàn)，小鼠在進行社會探索期間，基于同種情感狀態(tài)，mPFC不同神經(jīng)元的活性變化具有異質性，進一步發(fā)現(xiàn)抑制SST神經(jīng)元可以消除這種基于情感狀態(tài)的差異?？謶肿鳛橐环N典型的負面情緒狀態(tài)，也受到PFC的SST神經(jīng)元的影響。有研究顯示，聯(lián)想恐懼學習使mPFC中SST神經(jīng)元特異性激活，增強了突觸傳遞，并且這些SST神經(jīng)元的激活可以控制恐懼記憶的編碼和表達［24］。除此之外，抑郁癥患者PFC中，SST神經(jīng)元會減少，臨床研究顯示抑郁癥患者暴露于慢性應激后，PFC的SST神經(jīng)元失調，而這種失調在女性中會更加普遍［25］。由此可見，PFC中ⅠNs的不同亞群的活性變化與生物體的特定社交行為密切相關，如與熟悉個體進行社交互動、對社交個體進行探索等伴隨著PV神經(jīng)元的激活，恐懼記憶的學習、編碼和表達伴隨著SST神經(jīng)元的激活。

PFC中神經(jīng)遞質系統(tǒng)對于調節(jié)神經(jīng)元活性變化并進一步調節(jié)社交行為有重要作用。在PFC中存在谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、多巴胺能、5-羥色胺能等神經(jīng)遞質系統(tǒng)，如PYR主要通過谷氨酸能系統(tǒng)完成對突觸后神經(jīng)元活性的調節(jié)。研究表明，在應激條件下，PFC中多巴胺2型受體二聚體的表達增加將誘導個體產(chǎn)生焦慮樣行為［26-28］、多巴胺4型受體缺失將誘導個體產(chǎn)生精神分裂癥，進而影響社交能力［29］。多項研究顯示，PFC中多巴胺1型受體表達的降低將使得個體社交互動減少［30］、攻擊性行為增加［31］。也有多項研究表明，激活PFC中PYR突觸后5-羥色胺2型受體和5-羥色胺4型受體將分別抑制和增強GABA-A型受體電流，進一步不同程度導致或改善抑郁樣行為和焦慮樣行為［32-35］。除此之外，相關研究顯示，應激誘導PFC中去甲腎上腺素通過抑制神經(jīng)元放電活動來促進創(chuàng)傷后應激障礙等行為的產(chǎn)生［36］。

PFC中不同類型的神經(jīng)元都為社交行為做出了一定貢獻，PYR作為PFC的主要神經(jīng)元，在社交探索、社交認知等社會行為中扮演著重要角色，PV神經(jīng)元在社交偏好、恐懼更新、社交探索和社交行為缺陷等方面發(fā)揮著重要作用，SST神經(jīng)元則在情緒、抑郁癥等方面有著顯著作用。從上述研究中發(fā)現(xiàn)，不同類型神經(jīng)元可以分別作為非常關鍵的一環(huán)來“主要”調節(jié)某種社交行為，同一類型神經(jīng)元也會有不同亞群來參與不同的任務。而這些神經(jīng)元活性變化參與對社交行為的調節(jié)同時也離不開神經(jīng)遞質系統(tǒng)的作用。

1.2 前額葉皮層神經(jīng)元微環(huán)路動態(tài)變化參與調節(jié)社交行為

除了同一類型神經(jīng)元參與社交行為的調節(jié)，不同類型神經(jīng)元之間也存在生理連接和信息傳遞，探討神經(jīng)元之間的聯(lián)系對于理解社交行為的神經(jīng)機制也很重要。正如駱利群院士［37］在綜述文章中所言，如果把神經(jīng)元比喻為字母，大腦比喻為整篇文章，那么微環(huán)路就是字母組成的單詞，神經(jīng)環(huán)路則是單詞組成的句子。在理解神經(jīng)元之間相互作用的機制上，學界提出了去抑制微環(huán)路這一概念，最早可以追溯到1990年的一項聽覺研究［38］。在去抑制微環(huán)路這一概念形成之后，研究者對不同神經(jīng)元之間的相互作用產(chǎn)生了極高的興趣。

在一項決策任務實驗中，研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠的dmPFC有強烈的延遲響應活動，PFC中不同PYR在不同決策條件中發(fā)出不同信號，而激活皮層內SST或PV神經(jīng)元來抑制皮層內PYR會損害行為表現(xiàn)［12］。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制mPFC的SST神經(jīng)元可以削弱甚至消除小鼠的情感狀態(tài)識別能力，但抑制PV神經(jīng)元沒有這種影響，研究者也發(fā)現(xiàn)同步激活mPFC的SST神經(jīng)元將誘導對PYR的抑制作用，進而選擇性地調節(jié)小鼠的社交識別能力［23］。以上研究基本上都關注“ⅠNs-PYR”組成的微環(huán)路，證實ⅠNs的活性變化影響了對周圍PYR的抑制程度，進而調節(jié)小鼠的社交行為。另已有研究證實，HPC的CA1區(qū)“PYR-ⅠNs”微環(huán)路活動調節(jié)大鼠的聯(lián)想學習記憶能力［39］，但在PFC中是否有“PYR-ⅠNs”組成的微環(huán)路參與調節(jié)社交行為有待進一步研究。

目前對PFC中三類神經(jīng)元構成的微環(huán)路的研究以去抑制微環(huán)路為主，該類微環(huán)路多為“ⅠNs-ⅠNs-PYR”結構，第一級ⅠNs通過抑制第二級ⅠNs以解除第二級ⅠNs對PYR的抑制，即實現(xiàn)去抑制的作用。Kepecs等［40］在回顧ⅠNs相關研究時提到“去抑制微環(huán)路”，他們發(fā)現(xiàn)在大部分情況下，VⅠP神經(jīng)元對微環(huán)路的影響取決于其輸出信號的下游，接收其輸出信號的主要是SST神經(jīng)元，也有少量PV神經(jīng)元，通過對二者不同程度的影響進而誘導對PYR某功能亞群的去抑制。正如前文提到的決策任務實驗，研究者發(fā)現(xiàn)激活VⅠP神經(jīng)元可提升行為表現(xiàn)［12］，筆者認為這暗示激活VⅠP神經(jīng)元后通過抑制SST或PV神經(jīng)元進而去抑制PYR來提升小鼠的行為表現(xiàn)。浙江大學徐晗教授團隊通過遺傳學手段分別對VⅠP、SST、PV三類ⅠNs進行調控，探索PV和PYR活性變化以及在不同情況下小鼠的條件社交恐懼行為表現(xiàn)的變化，發(fā)現(xiàn)在條件社交恐懼行為中，VⅠP神經(jīng)元不是主要參與的一類ⅠNs，而“SST-PV-PYR”組成的去抑制微環(huán)路主要調節(jié)小鼠的恐懼行為表現(xiàn)［41］。此外，浙江大學胡海嵐教授團隊［42］以管道實驗探究小鼠的社交競爭行為和等級地位，同樣利用遺傳學技術，證實dmPFC中“VⅠP-PV-PYR”去抑制微環(huán)路在社交競爭行為中扮演關鍵角色，且激活VⅠP神經(jīng)元或抑制PV神經(jīng)元可誘導小鼠在競爭中獲勝并提升其社交等級，反之則誘導小鼠在競爭中失敗并降低其社交等級?，F(xiàn)行研究所涉及的去抑制微環(huán)路多為“ⅠNs-ⅠNs-PYR”結構，且筆者發(fā)現(xiàn)PV神經(jīng)元在其中多為“中介”作用，即在上一級ⅠNs的作用下，PV神經(jīng)活動降低進而減少了對PYR的抑制，達到去抑制效果。這種“中介”作用可能與mPFC中PV神經(jīng)元在皮層回路的成熟和同步中起著關鍵作用有關，相關研究顯示對于不同精神類疾病而言，PV神經(jīng)元的周圍網(wǎng)絡的存在對于PV神經(jīng)元所構成突觸的可塑性和連通性至關重要［43］。同時PV神經(jīng)元具有廣泛的靶向性和獨特的形態(tài)學和電生理特征，可以與大量的細胞連接，從而實現(xiàn)更多的前饋和反饋抑制［44-45］。

2 前額葉皮層的膠質細胞參與社交行為的調控

除了神經(jīng)元，PFC中含有的大量神經(jīng)膠質細胞也影響著PFC的功能。對于膠質細胞的影響，我們重點關注了抑郁癥、慢性應激誘導的社交行為缺陷等社交行為表型中PFC中膠質細胞所產(chǎn)生的變化?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁患者的PFC中，神經(jīng)膠質細胞密度降低［46-48］。無獨有偶，在之后的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，慢性應激導致大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，并且其PFC不同區(qū)域神經(jīng)膠質細胞代謝異常、數(shù)量減少［14］。以上研究均說明，在抑郁癥和慢性應激中，PFC除了膠質細胞的密度會降低，同時存在著增生等情況誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應或通過影響神經(jīng)元活性，進而影響生物的行為學表現(xiàn)。

據(jù)統(tǒng)計，星形膠質細胞約占人腦細胞的40%，并且在PFC中數(shù)量眾多［49］。而對于很多與社交行為相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言，星形膠質細胞和星形膠質細胞增生的潛在功能障礙可能是致病的主要原因。有研究顯示，重度抑郁癥患者血清中星形膠質細胞標志物S100-β的水平升高［50］，星形膠質細胞終足的血管覆蓋率降低［51］。南方醫(yī)科大學高天明院士團隊［52-53］發(fā)現(xiàn)，PFC中星形膠質細胞的糖皮質激素受體水平降低將誘導抑郁樣行為，并影響著星形膠質細胞的鈣活動和ATP釋放。另外該團隊還發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞的ATP水平變化通過調節(jié)PFC細胞外的乳酸水平影響著小鼠的被動應對反應［54］，限制卡路里攝入可以提升PFC中ATP水平以達到抗抑郁的作用。

除了星形膠質細胞，PFC中的小膠質細胞也在社交行為中發(fā)揮著重要作用。通過調研發(fā)現(xiàn)，有很大一部分研究在應激模型下對PFC中小膠質細胞的功能展開探討，典型的應激包括社交擊敗應激、慢性束縛應激等，這些應激手段都會對個體正常社交行為造成重要的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，應激可以激活小膠質細胞，從而使小膠質細胞對免疫原性刺激的促炎反應變得敏感［55］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，應激導致PFC中小膠質細胞和神經(jīng)元長期激活，表明小膠質細胞在介導應激對PFC神經(jīng)元功能和PFC調節(jié)行為的影響中發(fā)揮作用［15］。而重復社交擊敗應激作為小鼠的一種應激源，也會增加PFC小膠質細胞的存在，增加白介素的水平，降低糖皮質激素應答基因的水平，誘導焦慮樣行為，導致小膠質細胞和巨噬細胞表面的多種炎癥標志物增加［56-57］。也有研究得出相似結論：重復社交擊敗應激增加了mPFC小膠質細胞中Ⅰba-1信號的強度，小膠質細胞在社交擊敗后會激活［58］。后續(xù)研究則進一步探究了重復社交擊敗應激誘導mPFC小膠質細胞激活的分子機制，顯示重復社交擊敗應激通過先天免疫受體TLR2/4激活mPFC小膠質細胞，激活的小膠質細胞誘導mPFC神經(jīng)元反應衰減和萎縮，最終導致小鼠產(chǎn)生社交回避行為（抑郁癥、自閉癥的典型臨床行為表征）［59］。后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，健康小鼠在社交擊敗應激建模后PFC中的小膠質細胞被激活，進而產(chǎn)生抑郁樣行為，小膠質細胞減少可以挽救抑郁樣行為；建模小鼠在小膠質細胞減少但星形膠質細胞被激活時，小膠質細胞減少所挽救的抑郁樣行為再次重現(xiàn)，結合其他實驗顯示，對mPFC的星形膠質細胞進行抑制可以挽救小膠質細胞激活所介導的抑郁樣行為［60］。

以上研究主要從數(shù)量相對較多的膠質細胞入手，闡釋了在抑郁癥、社交行為缺陷等社交行為表型中，PFC中總體膠質細胞密度減少，而小膠質細胞和星形膠質細胞被激活所引起的過度神經(jīng)炎癥反應在以上社交行為表型中的作用不可忽視?，F(xiàn)有研究中也不乏對少突膠質細胞展開的探討，在本文中不予討論。另外在其他研究的離體實驗中也發(fā)現(xiàn)，在膠質細胞和神經(jīng)元中也可能存在著一種微環(huán)路，通過不同類型細胞間的合作分工來完成對社會行為和其他行為的一些調整［52，60-61］。正如Hinwood等［15］、Wohleb等［56-57］、Nie等［59］對于小膠質細胞激活影響神經(jīng)元功能的研究所示，小膠質細胞與神經(jīng)元所構成的微環(huán)路表現(xiàn)出應激誘導小膠質細胞激活、增加白介素水平等進而使得神經(jīng)元響應降低，最終導致社交回避行為；而本文所關注的相關研究中，星形膠質細胞與神經(jīng)元所構成的微環(huán)路表現(xiàn)出應激誘導星形膠質細胞活性降低，導致ATP的釋放減少，進而使得神經(jīng)元突觸傳遞功能降低，最終導致抑郁樣行為［52，62］。對于膠質細胞-神經(jīng)元微環(huán)路在社交行為中是否發(fā)揮著其他的作用有待進一步探究。

3 前額葉皮層與其他腦區(qū)協(xié)作參與社交行為的調控

前文聚焦在PFC中神經(jīng)元、神經(jīng)膠質細胞和神經(jīng)微環(huán)路，與社交行為的關系。作為社交、情緒、決策等高級功能的關鍵腦區(qū)，PFC對信息的整合處理需要與其他腦區(qū)進行分工協(xié)作。從投射關系上來看，vmPFC中PrL、ⅠL接收的信息主要來自眶額皮層、海馬、基底外側杏仁核、丘腦中線核團等。另有研究證實，從下丘腦到dmPFC/vmPFC的投射很少［10］。如常見的攻擊性行為，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，眶額皮層的損傷增加了雄性大鼠的攻擊性，表明更高的皮層網(wǎng)絡對社交行為網(wǎng)絡有抑制作用［63］。此處主要關注丘腦、杏仁核、伏隔核等腦區(qū)與vmPFC之間的投射與社交行為之間的聯(lián)系（表2）。

Table 2 The prefrontal cortex cooperates with other brain regions to participate in the regulation of social behavior表2 前額葉皮層與其他腦區(qū)協(xié)作參與社交行為的調控

3.1 前額葉皮層和丘腦之間的投射與社交行為的聯(lián)系

丘腦是感覺的高級中樞，是最重要的感覺傳導接替站。來自全身大部分感覺的傳導通路，均在丘腦內更換神經(jīng)元，然后投射到大腦皮層。解剖研究證實丘腦中背側核（mediodorsal thalamus，MDT）至少有三種不同的亞群：內側、中央和外側，每一種都與PFC有差異的連接。以往研究認為MDT的這些亞群也從包括基底神經(jīng)節(jié)在內的其他大腦結構接收不同的輸入，因此MDT的亞群在相互連接的額葉-紋狀體-丘腦神經(jīng)環(huán)路中形成關鍵節(jié)點，并將接收的關鍵信息傳入PFC進行整合［78］。如MDT將關鍵信息投射至mPFC的背側前扣帶回形成非突觸前饋抑制。研究顯示背側前扣帶回的這種前饋抑制限制了PYR整合興奮性突觸輸入和放電動作電位的時間窗口，但在某種程度上比感覺皮層的靈活性更大［79］。而從社交行為角度來看，可以發(fā)現(xiàn)這一投射關系牽涉的社交行為并不是唯一的。有研究發(fā)現(xiàn)，MDT-dmPFC投射介導了社交支配地位的長期變化，并表示這一變化受獲勝經(jīng)歷的影響——獲勝的經(jīng)歷重塑了丘腦-PFC投射，加強社交優(yōu)勢，提升了個體對社交支配地位的自我認知［64］。也有研究發(fā)現(xiàn)，重復社交擊敗應激會削弱MDT-dmPFC投射的突觸效能。相關研究顯示，在使用100 Hz光刺激激活dmPFC后，觀察到之前的輸者持續(xù)獲勝，其MDT-dmPFC投射的突觸效能在接下來的2 d觀察期間加強［65］。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)MDT-PFC投射對社交偏好至關重要［21］。另有研究發(fā)現(xiàn)，PFC-丘腦投射在層級更多的環(huán)路中發(fā)揮著重要作用，該研究指出一條從小腦皮質區(qū)右小腿和后蚓部穿過小腦核和丘腦腹內側并最終到達mPFC的環(huán)路，該環(huán)路的調節(jié)導致了個體的社交偏好障礙和重復刻板行為，并且該研究證實激活右小腿和后蚓部中的浦肯野細胞可以分別改善社交偏好障礙和重復刻板行為［80］。以上研究揭示了PFC和丘腦之間的投射與社交支配地位、社交偏好之間的聯(lián)系，但不免也讓人懷疑PFC和丘腦之間的投射所牽涉的社交支配和社交偏好之間隱約存在著重合性關聯(lián)。至于該投射關系還可能與哪些社交行為有聯(lián)系依舊有待探索。

3.2 前額葉皮層和杏仁核之間的投射與社交行為的聯(lián)系

杏仁核（amygdala，Amyg）作為邊緣系統(tǒng)的一部分，是產(chǎn)生、識別、調節(jié)情緒，控制學習和記憶的重要腦區(qū)核團，被認為是“恐懼中心”。解剖研究證實，腹側Amyg傳出通路主要起自其基底外側核，有些向內側止于終紋床核的內側部，有些向前止于視前區(qū)、下丘腦腹內側核、MDT，繼而到PFC及其他皮層聯(lián)絡區(qū)。人類研究和嚙齒類動物研究一致證實mPFC-Amyg投射在創(chuàng)傷后應激障礙和恐懼記憶表達的調節(jié)中發(fā)揮作用。以往研究認為，嚙齒動物mPFC的PrL和ⅠL有差異地與Amyg內神經(jīng)元形成投射關系以雙向調節(jié)恐懼表達［7］。mPFC-基底外側杏仁核（basolateral amygdala，BLA）投射缺損的相互作用可導致恐懼和焦慮的機制被廣泛地討論研究。有研究發(fā)現(xiàn)，mPFC-BLA投射在恐懼與焦慮形成時以BLA-mPFC方向為主，在后期再次經(jīng)歷恐懼情景或進行社交時，以mPFC-BLA方向為主。表明該投射失調會導致不適應的學習和恐懼泛化，并誘導個體產(chǎn)生焦慮樣行為［70］。進一步研究證實，PFC和BLA之間的相互作用確實調節(jié)情緒行為。研究顯示，BLA-PFC投射大部分屬于谷氨酸能投射，但這些輸入的總體作用是抑制性的。然而BLA-PFC投射又誘發(fā)了ⅠL中第二層神經(jīng)元的直接興奮和前饋抑制［8］。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)mPFC-BLA投射在社交認知中發(fā)揮重要作用，如小鼠的社交辨識能力需要PFC-BLA投射的參與，而這與PFC-BLA投射在學習和記憶中的作用是直接相關的。mPFC-BLA投射神經(jīng)元也可以雙向調節(jié)同種動物的社交探索行為，激活這些神經(jīng)元會減少對同種個體的社交探索行為，而抑制這些神經(jīng)元會增加其探索行為［21，71］。

以上研究揭示了PFC和Amyg之間的投射在恐懼行為、情緒行為、社交探索、社交辨識等社交行為之中扮演的重要角色，大部分研究均認為該投射關系的缺損對于恐懼、焦慮的產(chǎn)生至關重要，但也有研究認為該投射中的抑制性投射通路的激活會減少社交探索行為，考慮到大部分研究并未對投射關系的性質作出細致劃分，以上研究或許并未有沖突，但是需要注意的是，現(xiàn)行研究對其具體分子機制的研究依舊是啟蒙狀態(tài)。

3.3 前額葉皮層和伏隔核之間的投射與社交行為的聯(lián)系

伏隔核（nucleus accumbens，NAc）位于基底核與邊緣系統(tǒng)交界處，被認為是大腦的快樂中樞，對諸如食物、性、毒品等刺激有反應。解剖研究證實，NAc輸出投射到蒼白球的腹側對應部分，再投射到MDT，再投射到前額皮質和紋狀體，輸入投射包括PFC，BLA和腹側被蓋區(qū)等［9］。因此，NAc經(jīng)常被描述為皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路的一部分。

PFC的PrL區(qū)不同神經(jīng)元亞群可以投射到NAc、Amyg和腹側被蓋區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)激活PrL-NAc投射會降低社交偏好，而持續(xù)激活或抑制PrL-Amyg投射或PrL-腹側被蓋區(qū)投射對于社交偏好沒有影響［16］，這或許表明PFC-Amyg投射確實更多的與恐懼、情緒、社交探索與辨識更加相關［7-8，21，70-71］。該研究也發(fā)現(xiàn)PrL-腹側被蓋區(qū)投射的突觸效能影響個體社交探索的速度。該研究證實了PrL-NAc投射編碼著社交和空間信息，并雙向調節(jié)社交空間學習［16］。也有研究發(fā)現(xiàn)，該投射與個體的社交記憶有關，對PrL-NAc投射神經(jīng)元進行化學遺傳失活會損害小鼠的社交新穎性而不影響社交偏好［18］，這一結論與前文［16］結論“PYR的激活將減少社交探索時間”并無明顯沖突，筆者認為可能原因在于PYR投射神經(jīng)元也存在不同亞群參與調節(jié)不同的社交行為。同時，該研究發(fā)現(xiàn)，對PrLNAc投射神經(jīng)元末梢進行光遺傳和化學遺傳激活可實現(xiàn)小鼠的社交記憶檢索，改善小鼠的社交記憶障礙。早期文獻證實哺乳動物的社交獎勵和社交動機是通過腹側背蓋區(qū)和NAc的活動來調節(jié)的，并由腦室旁下丘腦釋放的催產(chǎn)素來調節(jié)。正如前文［16］所示，mPFC-NAc投射的激活通過干擾空間-社交聯(lián)想來擾亂社交行為，有研究也發(fā)現(xiàn)mPFCNAc投射促進了社交認知，這些功能可以與NAc在分配社交獎勵價值方面的作用聯(lián)系起來［71］。以上研究闡釋了PFC-NAc投射在社會偏好、社會記憶、社交認知、空間-社交聯(lián)想學習等社交行為的基本作用，在結論解釋時或許存在一些觀點沖突，但是也為后續(xù)研究鋪開了一條路。

從本文所關注的這些投射關系可以看出腦區(qū)協(xié)作在社交行為功能的正常發(fā)揮中是非常重要的，社交行為失能會影響投射關系，投射關系變化也會影響社交行為，至于其間的分子機制、還存在著怎樣的投射方向性，以及包括丘腦、杏仁核、伏隔核、腹側被蓋區(qū)等在內的腦區(qū)是否存在更復雜的神經(jīng)環(huán)路網(wǎng)絡來調節(jié)社交行為有待進一步探究和闡明。

4 總結與展望

本文從單類神經(jīng)細胞、神經(jīng)微環(huán)路到神經(jīng)投射多個水平入手，系統(tǒng)回顧了前額葉皮層活動參與社交行為的神經(jīng)機制，指出社交行為障礙可能對應著多種神經(jīng)活動的病理變化，為后續(xù)病理機制研究的進一步開展以及臨床治療研究提供了潛在的作用靶點。

本文總結了包括星形膠質細胞和小膠質細胞在內的PFC神經(jīng)膠質細胞在社交行為表征中發(fā)揮著重要的作用，但仍需深入探究神經(jīng)膠質細胞在不同腦區(qū)中發(fā)揮調節(jié)作用的異同，以及膠質細胞與神經(jīng)元構成的局部微環(huán)路在社交行為的作用機制，如有研究發(fā)現(xiàn)，在超聲刺激下，離體培養(yǎng)的星形膠質細胞上的離子通道將響應超聲刺激并對共養(yǎng)神經(jīng)元完成進一步的活性調控［61］。在跨腦區(qū)水平，扮演關鍵角色的PFC通過與其他腦區(qū)協(xié)作共同完成對社交行為的調節(jié)，但是也正如前文所述，這種調節(jié)可以是正向也可以是反向的，即盡管很多研究有“應激條件下，小膠質細胞激活”等表述，但尚未明確腦區(qū)內環(huán)境變化與外界應激誘導的因果關系。

除了行為表征和病理機制等因素有待進一步探究之外，探討對社交行為障礙的有效干預治療手段也是緊要任務。作為抑郁癥、自閉癥、狂躁癥等精神類疾病的典型臨床表征，社交行為障礙在臨床上現(xiàn)行治療方案多為藥物治療佐以一定的心理干預。隨著神經(jīng)科學技術的發(fā)展，且基于前額葉皮層在社交行為中的關鍵調節(jié)作用，已有團隊著手探究無創(chuàng)物理調控刺激前額葉皮層對社交障礙的改善作用［81-82］，圍繞無創(chuàng)物理調控中的超聲技術，本課題組就其在多種疾病診療中的研究與應用進行了綜述［83-85］。同時，在前期研究中，通過應用低強度聚焦超聲靶向刺激前額葉皮層發(fā)現(xiàn)，社交擊敗應激模型小鼠前額葉皮層的興奮性神經(jīng)元活動得到恢復，其社交回避行為也得到相應改善［82］，近期正在圍繞低強度聚焦超聲調控興奮性神經(jīng)元活動的神經(jīng)機制開展進一步研究。未來，期待進一步明確社交障礙的神經(jīng)機制，并探索安全、高效的物理調控方案，為廣大患者增添治愈福音。