CysLT2受體拮抗劑HAMI3379對(duì)大鼠腦缺血損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制

李明星，應(yīng)苗法，顧勝龍，趙蕊

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院藥劑科，浙江杭州 310016

缺血性腦卒中又稱為腦梗死，是臨床常見(jiàn)的腦卒中類型，具有較高的致殘率、病死率及復(fù)發(fā)率；由于其治療時(shí)間窗窄，預(yù)后效果差，目前仍缺乏有效的治療手段[1-2]。已有研究顯示，缺血性腦損傷的發(fā)生與氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、谷氨酸的興奮毒性、鈣超載、細(xì)胞凋亡及線粒體功能紊亂相關(guān)，其中炎癥反應(yīng)在腦缺血損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3]。在缺血性腦損傷發(fā)生后，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是炎癥反應(yīng)發(fā)生的第一步；在缺血急性期，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌炎性因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[4]。與外周巨噬細(xì)胞極化類似，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活也有M1和M2兩種極化表型，M1型稱為經(jīng)典的激活，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)神經(jīng)元有損傷作用；M2型稱為替代激活，對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)作用[5]。半胱氨酰白三烯2(cysteinyl leukotriene 2，CysLT2)受體是高度活化的脂質(zhì)調(diào)控子，在缺血的腦組織和受損的神經(jīng)元中高度表達(dá)，參與調(diào)控腦損傷的過(guò)程[6]。本課題組前期研究顯示，CysLT2受體激動(dòng)劑NMLTC4能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞呈M1型激活，促進(jìn)炎性因子如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 的釋放，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡；CysLT2受體拮抗劑HAMI3379 可逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的M1型激活，促進(jìn)其向M2型轉(zhuǎn)化，抑制神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[7]。本研究擬在動(dòng)物水平進(jìn)一步觀察HAMI3379 對(duì)大鼠腦缺血損傷的保護(hù)作用，并探討其可能的機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康成年雄性SD 大鼠30 只，體重200～250 g，購(gòu)于浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK(浙)2014-0001]。動(dòng)物飼養(yǎng)及所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均在浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心完成。本研究獲浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(SRRSH202102027)。

1.2 動(dòng)物分組、建模與給藥 將雄性SD 大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組與HAMI3379組，每組10只。采用大腦中動(dòng)脈阻斷術(shù)(middle cerebral artery occlusion，MCAO)構(gòu)建大鼠腦缺血損傷模型[8]，具體步驟如下：SD大鼠術(shù)前稱重后麻醉、固定，在頸正中部切開(kāi)，暴露并分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，結(jié)扎頸總動(dòng)脈近心端，用動(dòng)脈夾夾住頸總動(dòng)脈的遠(yuǎn)心端并剪開(kāi)一小切口，將尼龍線從切口插入，將切口用縫線輕輕扎住，然后松開(kāi)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端的動(dòng)脈夾，將尼龍線輕輕送入頸內(nèi)動(dòng)脈，再送入Willian's 環(huán)，尼龍線頭端距頸總動(dòng)脈分叉處約1.0 cm，阻塞大腦中動(dòng)脈起始部，造成大腦中動(dòng)脈缺血。最后，將尼龍線固定好，縫合皮膚，消毒，將大鼠放在加熱箱內(nèi)保溫，待其麻醉完全蘇醒后放回動(dòng)物飼養(yǎng)室。待實(shí)驗(yàn)到達(dá)終點(diǎn)，大鼠斷頭取腦組織，用于后續(xù)相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。HAMI3379 組大鼠分別在MCAO 術(shù)前和術(shù)后30 min 腹 腔 注 射HAMI3379( 美 國(guó)Cayman，No.10580)0.2 mg/kg，共給藥2 次；假手術(shù)組和模型組大鼠按同樣時(shí)間腹腔注射生理鹽水(1 ml/kg)2次。

1.3 大鼠腦缺血損傷后神經(jīng)癥狀評(píng)分 大鼠腦缺血損傷后，參照神經(jīng)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，每組取5 只大鼠進(jìn)行神經(jīng)癥狀評(píng)分：0 分，無(wú)任何神經(jīng)功能缺損癥狀；1 分，輕度神經(jīng)功能缺損，左前爪不能完全伸直；2 分，中度神經(jīng)功能缺損，向左側(cè)行走；3 分，重度神經(jīng)功能缺損，向左側(cè)轉(zhuǎn)圈；4分，不能自發(fā)行走且意識(shí)喪失。

1.4 TTC染色法觀察大鼠腦梗死情況 將冷凍腦組織切成厚 2 mm 的切片，置于0.5% TTC 溶液中37 ℃避光孵育15 min，然后將切片置于多聚甲醛中固定，染成紅色者為正常腦組織，染成白色者為梗死腦組織；采用 ImageJ 軟件測(cè)定腦組織梗死面積，計(jì)算腦梗死體積。腦梗死體積=腦切片梗死面積×切片厚度之和。

1.5 免疫熒光染色法檢測(cè)大鼠腦缺血損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞的激活情況 將腦組織切片PBS 洗3 次，3%過(guò)氧化氫室溫孵育30 min，PBS洗3次，5%山羊血清室溫封閉2 h，加入抗離子鈣結(jié)合銜接分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1，Iba1)抗體(英國(guó)Abcam， EPR16589，1∶100)，4 ℃孵育過(guò)夜；回收一抗，加入Cy3 標(biāo)記的山羊抗兔IgG (H+L)(上海碧云天，A0516，1∶200)，37 ℃避光孵育 30 min；中性樹(shù)脂封片；熒光顯微鏡下觀察、拍照。

1.6 NeuN染色法觀察腦缺血損傷后神經(jīng)元的數(shù)量取腦組織冷凍切片用0.01 mol/L PBS 沖洗5 min×3次，山羊血清室溫封閉30 min，吸水紙吸干，滴加小鼠NeuN抗體(1∶200)，置于濕盒中孵育，4 ℃冰箱中過(guò)夜。用0.01 mol/L PBS 沖洗 5 min×3 次，然后加Cy3熒光素標(biāo)記山羊抗小鼠IgG 二抗(1∶500)孵育2 h，PBS 洗5 min×3 次；DAPI 復(fù)染15 min，PBS 洗5 min×1次；甘油封片，熒光顯微鏡下觀察、拍照，選取60倍油鏡視野下的圖片統(tǒng)計(jì)神經(jīng)元數(shù)量。

1.7 Fluoro-Jade B 染色法觀察大鼠神經(jīng)元的變性情況 取腦組織切片，依次將切片放入二甲苯Ⅰ15 min、二甲苯Ⅱ 15 min、無(wú)水乙醇Ⅰ 5 min、無(wú)水乙醇Ⅱ 5 min、85%乙醇5 min、75%乙醇5 min、蒸餾水洗；0.1%冰醋酸作溶劑，配置 FJB 工作液，F(xiàn)JB染色4 ℃過(guò)夜；二甲苯透明1 min，中性樹(shù)脂封片；熒光顯微鏡下觀察、拍照。

1.8 Real-time PCR 檢測(cè)大鼠腦組織中M1/M2 極化分子CD86、IL-1β、TNF-α、CD206、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β， TGF-β)、IL-10的mRNA 表達(dá)水平 取腦組織100 mg，用組織勻漿器研磨成勻漿，加入1 ml Trizol 裂解液和200 μl 氯仿，12 000 r/min 離心15 min，取上清加入等體積的異丙醇，10 000 r/min 離心10 min，去上清并加入75%乙醇洗1 次，7500 r/min 離心5 min，加入100 μl DEPC水溶解。設(shè)計(jì)并合成 M1/M2 表型基因引物 (表1)，引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄和擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)；以GAPDH作為內(nèi)參對(duì)照基因，以2-ΔΔCt法處理結(jié)果數(shù)據(jù)。

表1 Real-time PCR引物序列Tab.1 Primer sequences for real-time PCR

1.9 Western blotting 檢測(cè)大鼠腦組織中CysLT2受體蛋白和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)相關(guān)的蛋白激酶Cα(protein kinase Cα，PKCα)、NF-κB 抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκBα)、p65 蛋白和p50 蛋白的表達(dá)水平 取腦組織100 mg，加入500 μl RIPA裂解液(上海碧云天，P0013B)，采用組織勻漿器研磨，冰上裂解30 min，12 000 r/min 離心15 min，收集上清，采用BCA 試劑盒進(jìn)行定量(上海碧云天，P0009)；取30 mg 蛋白樣品與上樣緩沖液混合，行SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉室溫封閉2 h，加入兔抗CysLT2(英國(guó)Abcam，1∶500)、PKCα( 美 國(guó)Proteintech， 1∶1000)、 IκBα( 美 國(guó)Proteintech，1∶1000)、p65(美國(guó)Proteintech，1∶1000)抗體，4 ℃孵育過(guò)夜；加入山羊抗兔IgG二抗常溫孵育1 h，TBST 洗膜，顯影、定影；采用ImageJ 軟件對(duì)蛋白條帶進(jìn)行灰度分析。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA)，進(jìn)一步兩兩比較采用Tukey 檢驗(yàn)；神經(jīng)癥狀評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)采用非參數(shù)Kruskal-Wallis(K-W)檢驗(yàn)[7]。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腦缺血損傷后大鼠神經(jīng)癥狀評(píng)分變化 大鼠腦缺血損傷模型構(gòu)建成功24 h 后，對(duì)各組大鼠神經(jīng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠神經(jīng)癥狀評(píng)分明顯增高(P<0.05)；與模型組比較，HAMI3379組大鼠神經(jīng)癥狀評(píng)分明顯降低(P<0.05，圖1)。

圖1 腦缺血損傷后各組大鼠神經(jīng)癥狀評(píng)分(±s，n=5)Fig.1 The neurological symptom scores in each group of rats after cerebral ischemic injury (±s, n=5)

2.2 各組大鼠腦缺血后腦梗死體積比較 大鼠腦缺血損傷后，缺血一側(cè)大腦半球能夠觀察到明顯的梗死區(qū)，提示腦缺血損傷模型構(gòu)建成功。腦冠狀切片的 TTC 染色結(jié)果顯示，正常腦組織呈紅色，梗死區(qū)呈白色(圖2)。與假手術(shù)組比較，模型組大鼠腦梗死體積明顯增大(P<0.05)；與模型組比較，HAMI3379組大鼠腦梗死體積明顯縮小(P<0.05)。

圖2 HAMI3379對(duì)大鼠腦缺血后腦梗死體積的影響Fig.2 Effects of HAMI3379 on cerebral infarct volume in rats

2.3 HAMI3379 對(duì)腦缺血損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞激活的影響 Western blotting 檢測(cè)結(jié)果顯示，腦缺血損傷后，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠腦組織中CysLT2蛋白表達(dá)水平明顯增高(P<0.05)；與模型組比較，HAMI3379 組CysLT2蛋白表達(dá)水平明顯降低(P<0.05，圖3A)。免疫熒光染色檢測(cè)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠腦組織小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志分子Iba1 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯增多(P<0.05)；與模型組比較，HAMI3379 組小膠質(zhì)細(xì)胞Iba1 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯減少(P<0.05，圖3B)。

圖3 大鼠腦缺血損傷后腦組織中CysLT2表達(dá)水平和Iba1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)的變化(±s，n=3)Fig.3 The expression of CysLT2 and count of Iba1 positive cells in brain tissue of rats after cerebral ischemia injury (±s, n=3)

2.4 HAMI3379 對(duì)大鼠腦缺血損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2 極化分子 mRNA 表達(dá)的影響 Real-time PCR法檢測(cè)顯示，與假手術(shù)組比較，模型組M1/M2極化表 型 分 子CD86、IL-1β、TNF-α、CD206、TGF-β、IL-10的mRNA 表達(dá)均明顯上調(diào)(P<0.05，圖4)；與模型組比較，HAMI3379 組M1 極化分子CD86、IL-1β、TNF-α的mRNA 表達(dá)均明顯下調(diào)(P<0.05)，M2 極化表型分子CD206、TGF-β、IL-10的mRNA 表達(dá)均明顯上調(diào)(P<0.05)。

圖4 HAMI3379對(duì)大鼠腦缺血損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞 M1/M2 極化分子 mRNA 表達(dá)的影響(±s，n=5)Fig.4 Effects of HAMI3379 on mRNA level of M1/M2 polarized phenotype molecules in rat`s microglia after cerebral ischemia injury (±s,n=5)

2.5 HAMI3379 對(duì)大鼠腦缺血損傷后神經(jīng)元數(shù)量及變性情況的影響 NeuN染色結(jié)果顯示，神經(jīng)元胞質(zhì)被染成紅色，細(xì)胞核呈藍(lán)色，與假手術(shù)組比較，模型組神經(jīng)元數(shù)量明顯減少(P<0.05，圖5A)；與模型組比較，HAMI3379組神經(jīng)元數(shù)量明顯增多(P<0.05)。Fluoro-Jade B 染色結(jié)果顯示，變性神經(jīng)元胞體和軸突或樹(shù)突呈綠色熒光；與假手術(shù)組比較，模型組變性神經(jīng)元數(shù)量明顯增多(P<0.05)；與模型組比較，HAMI3379 組變性神經(jīng)元數(shù)量明顯減少(P<0.05，圖5B)。

圖5 HAMI3379 對(duì)大鼠腦缺血損傷后神經(jīng)元數(shù)量及變性情況的影響(±s，n=3)Fig.5 Effects of HAMI3379 on the number and degeneration of neurons in rats after cerebral ischemia injury (±s， n=3)

2.6 HAMI3379對(duì)大鼠腦缺血損傷后腦組織中PKCα/IκBα/NF-κB 信 號(hào) 通 路 蛋 白 表 達(dá) 的 影 響 Western blotting 檢測(cè)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠腦組織中PKCα、IκBα、p65、p50 蛋白的表達(dá)均明顯上調(diào)(P<0.05)；與模型組比較，HAMI3379 組大鼠腦組織中PKCα、IκBα、p65、p50 蛋白的表達(dá)均明顯下調(diào)(P<0.05，圖6)。

圖6 HAMI3379 對(duì)大鼠腦缺血損傷后腦組織中PKCα/IκBα/NF-κB信號(hào)通路蛋白表達(dá)的影響(±s，n=3)Fig.6 Effects of HAMI3379 on protein expression of PKCα/IκBα/NF-κB signaling pathway in rat's brain after cerebral ischemia injury (±s, n=3)

3 討 論

5-脂氧酶產(chǎn)物CysLT 是一類重要的炎性介質(zhì)，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。CysLT受體可分為CysLT1和CysLT2受體，均屬于G 蛋白偶聯(lián)受體[9]。CysLT1受體分布于支氣管、肺、鼻黏膜及外周血白細(xì)胞、肥大細(xì)胞等組織和細(xì)胞，在腦內(nèi)分布較少，正常情況下僅在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)；CysLT2受體除表達(dá)于人外周血白細(xì)胞、脾和淋巴結(jié)外，還特異性地表達(dá)于心臟、腎上腺和腦[10]。既往研究顯示，CysLT2受體在人、大鼠、小鼠腦內(nèi)均有表達(dá)；在人腦，CysLT2受體主要表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞，在腦外傷及腫瘤時(shí)，CysLT2受體表達(dá)增強(qiáng)；在大鼠腦內(nèi)，CysLT2受體主要表達(dá)于大腦皮層和腦室周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞，局灶性腦缺血后，CysLT2受體表達(dá)上調(diào)；另外，在小鼠腦缺血損傷模型中，CysLT2受體的表達(dá)也顯著上調(diào)[11-12]。本研究探究HAMI3379 對(duì)CysLT2受體的表達(dá)是否有影響，結(jié)果顯示，HAMI3379 可顯著下調(diào)CysLT2受體的表達(dá)。有研究顯示，在大鼠腦缺血損傷模型構(gòu)建前后30 min，腦內(nèi)注射CysLT2受體shRNA 或腹腔注射CysLT2受體選擇性拮抗劑HAMI3379 可抑制CysLT2受體功能，腦損傷變化觀察結(jié)果顯示，兩者均可改善大鼠局灶性腦缺血后神經(jīng)功能缺陷，減少腦梗死體積，減輕神經(jīng)元損傷；兩者對(duì)神經(jīng)損傷保護(hù)作用的有效時(shí)間窗是缺血后0～1 h，且兩次給藥比單次注射HAMI3379 效果更好，HAMI3379 腹腔注射給藥可劑量依賴性改善大鼠腦缺血后的神經(jīng)功能損傷[13]。因此，本研究在探究HAMI3379 對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用時(shí)，采取MCAO 術(shù)前和術(shù)后兩次腹腔注射HAMI3379。

既往研究顯示，CysLT2受體并不直接介導(dǎo)神經(jīng)元損傷，而是通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞間接介導(dǎo)神經(jīng)元損傷；大鼠腦缺血損傷24 h后，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，IL-1β、TNF-α、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的表達(dá)量增加；HAMI3379能夠抑制缺血中心區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化及中性粒細(xì)胞聚集，減輕炎癥反應(yīng)及神經(jīng)元損傷[11]。在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷早期，小膠質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞中M1/M2極化表型分子均顯著表達(dá)，隨著損傷時(shí)間的延長(zhǎng)，M2 極化表型的小膠質(zhì)細(xì)胞不斷增多，逐漸取代M1極化表型的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮抗炎作用[14-15]。在缺血缺氧的小鼠模型中，缺血誘導(dǎo)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞呈M1型極化激活，促進(jìn)炎性因子釋放及加重組織損傷；而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的M1型極化激活，增加M2型極化相關(guān)基因的表達(dá)，可抑制炎性因子釋放及減輕組織損傷[16-17]。另有研究顯示，在大鼠缺血再灌注損傷1～8 周，免疫熒光染色觀察顯示CD68+/Iba1、CD206+/Iba1 比值增大，小膠質(zhì)細(xì)胞呈M1 型極化，腦血流循環(huán)不足，發(fā)生慢性灌注損傷[18]。

本研究在大鼠腦缺血損傷模型中觀察到，腦缺血損傷后，大鼠腦組織缺血中心區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志分子Iba1 表達(dá)增加，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活；小膠質(zhì)細(xì)胞M1 和M2 極化表型分子的mRNA 表達(dá)均明顯上調(diào)；HAMI3379 可抑制M1 極化表型分子mRNA 表達(dá)上調(diào)，增加M2極化表型分子mRNA的表達(dá)，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞由M1向M2極化表型轉(zhuǎn)化，且抑制神經(jīng)元變性及神經(jīng)元數(shù)量的減少。Zhao 等[19]研究顯示，抑制CysLT2受體表達(dá)及ERK1/2磷酸化，可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的M1 型極化，增加M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，以及缺血半球皮質(zhì)和海馬中抗炎細(xì)胞因子及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成，減輕腦缺血損傷。在原代小膠質(zhì)細(xì)胞和BV-2細(xì)胞系水平，CysLT2受體能夠直接調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的M1 與M2 型極化，CysLT2受體激動(dòng)劑NMLTC4可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞呈M1型極化激活，促進(jìn)炎性因子IL-1β、TNF-α 的釋放，增加其吞噬功能，促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡；HAMI3379 可抑制M1 極化分子的表達(dá)，上調(diào)M2極化分子的表達(dá)，抑制炎性因子釋放及吞噬功能，減少神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

本研究存在一定的局限性。研究顯示，大鼠腦缺血損傷后，腦組織中PKCα、IκBα、p65、p50 蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，PKCα/IκBα/NF-κB 信號(hào)通路呈活化狀態(tài)；而HAMI3379 可抑制上述蛋白的表達(dá)，改善腦缺血損傷，提示CysLT2受體可能通過(guò)調(diào)控PKCα/IκBα/NF-κB 信號(hào)通路介導(dǎo)大鼠腦缺血損傷；但在動(dòng)物水平，未能將CysLT2受體沉默或使用NFκB 抑制劑Bay11-7082 干預(yù)，探究HAMI3379 對(duì)腦缺血損傷的調(diào)控作用，后續(xù)研究將進(jìn)一步深入探究。

綜上所述，本研究從動(dòng)物水平探究了CysLT2受體拮抗劑HAMI3379 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2 極化表型的調(diào)控作用，結(jié)果表明，其可能通過(guò)PKCα/IκBα/NF-κB 信號(hào)通路調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞極化表型的轉(zhuǎn)化，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的M1型極化激活，促進(jìn)其由M1向M2型轉(zhuǎn)變，抑制神經(jīng)元變性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。