非哺乳期乳腺炎臨床特征及診療研究進展

宮文曄，洪陳彥，鐘鈺婷，鄭一瓊，李席如*

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心普通外科，北京 100853；2南開大學醫(yī)學院，天津 300071

非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)是一組病因不明的乳房非特異性炎癥疾病，又被稱為慢性乳腺炎[1-3]，其病理類型多樣，包括肉芽腫性小葉乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)、導管周圍乳腺炎(periductal mastitis，PDM)、乳暈下膿腫(Zuska病)及慢性硬化性淋巴細胞性乳腺炎等多種類型，以GLM 和PDM 最為常見。其中，GLM 又被稱為肉芽腫性乳腺炎或特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎等；PDM亦有多種描述性名稱，如導管擴張癥、漿細胞性乳腺炎、閉塞性乳腺炎、粉刺性乳腺炎等[2,4-7]。GLM與PDM的臨床表現(xiàn)相似，且難以與乳腺癌及其他乳腺良性疾病鑒別，易發(fā)生誤診、誤治。NPM病變往往遷延不愈、反復發(fā)作，部分患者最后被迫行乳房切除治療。因此，了解NPM的臨床特點和發(fā)病機制，對于有效治療尤為重要。本文主要針對PDM和GLM的流行病學特征、發(fā)病機制、高危因素、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、鑒別診斷及治療方案等進行綜述，并對兩者的發(fā)病特點進行比較。

1 流行病學特征

NPM是一種具有種族差異性的乳腺疾病，中東國家(如土耳其、伊朗、沙特阿拉伯等)和亞洲國家(如中國、韓國、日本等)報道的病例居多[8-9]，西方國家的研究表明西班牙裔女性占比較高[10-12]，提示該病發(fā)病率與遺傳、環(huán)境及社會經(jīng)濟等因素關(guān)系密切，其內(nèi)在機制仍需進一步探索。近年來，隨著醫(yī)學科技與病理學技術(shù)的進步，GLM的檢出率逐年攀升，受關(guān)注程度已遠超PDM[1,13]。國外研究表明，NPM占所有乳腺良性疾病的3%[14]；國內(nèi)尚無大規(guī)模多中心研究，二者發(fā)病率各中心報道有所不同，如Jiang 等[15]報道的118 例NPM 患者中，PDM 77 例，GLM 29 例，12 例GLM 伴PDM；而Bi 等[16]近十年診斷出604 例GLM，占乳腺良性疾病的15%，PDM 僅有24例。在發(fā)病年齡方面，GLM患者多見于停止哺乳后5年內(nèi)的女性，平均年齡為32歲，而PDM患者發(fā)病年齡則較大[17-19]。

2 發(fā)病機制

2.1 免疫異常學說 GLM患者在臨床表現(xiàn)上具有類似于自身免疫疾病的特征，大部分患者對類固醇及免疫抑制劑反應良好，部分患者伴有結(jié)節(jié)紅斑、關(guān)節(jié)痛和鞏膜炎等乳腺外表現(xiàn)，相關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)該類患者多種免疫細胞和細胞因子表達異常，如T 淋巴細胞、白細胞介素(IL)-17、IL-22 等[11,20-23]。GLM 多發(fā)生于母乳哺乳5 年內(nèi)的婦女，乳糖蛋白外溢介導的自身免疫反應為該病提供一種病因?qū)W假設(shè)。在PDM 免疫機制的探索中，Liu 等[24]和Wang 等[25]證實，IL-6/JAK2/STAT3和PI3K-Akt-mTOR信號通路參與了PDM 的發(fā)生發(fā)展過程；Yu 等[26]利用PDM 患者病變組織及免疫缺陷小鼠成功構(gòu)建PDM 動物模型，且建模成功率高達83.3%。上述基礎(chǔ)研究提示免疫異常學說在PDM中具有一定作用，但相關(guān)臨床研究有待開展。

2.2 細菌感染學說 GLM與棒狀桿菌感染的相關(guān)性是當前的研究熱點[1,27-28]。近期，Bi 等[16]首次利用新鮮標本進行病原微生物高通量基因檢測，證實柯氏棒狀桿菌是GLM的主要病原體，并檢出其他相關(guān)病原體，如嗜油假單孢菌、人類皰疹病毒4 型、鮑曼不動菌等。PDM與厭氧菌、金黃色葡萄球菌、非結(jié)核分枝桿菌等病原感染相關(guān)[29-31]。1998 年，Dixon[29]從PDM患者乳暈旁腫塊、膿腫及瘺管中分離和培養(yǎng)出厭氧菌；2001年許濤等[32]發(fā)現(xiàn)，PDM標本結(jié)核菌L 型感染率高達60.7%。盡管如此，仍有學者認為NPM是一種無菌性炎癥，環(huán)境污染和取材不當易導致研究誤差。此外，棒狀桿菌亦可定植于正常乳房組織，其致病機制和致病能力尚未明確[33]。

C語言是一種面向過程的結(jié)構(gòu)化程序設(shè)計語言，而循環(huán)結(jié)構(gòu)是三大基本結(jié)構(gòu)(順序結(jié)構(gòu)、選擇結(jié)構(gòu)、循環(huán)結(jié)構(gòu))中最重要、最復雜、最廣泛的一種結(jié)構(gòu)。學好循環(huán)結(jié)構(gòu)是學好C語言課程的關(guān)鍵，它是學好數(shù)組、指針、函數(shù)等內(nèi)容的基礎(chǔ)和前提。在日常工作和生活中通過循環(huán)結(jié)構(gòu)的應用可以很方便地解決許多問題。例如，求全班學生課程的總成績和平均成績；求任意兩個正整數(shù)的最大公約數(shù)和最小公倍數(shù)；九九乘法表的打印輸出等。本文將結(jié)合作者多年教授程序設(shè)計語言的教學實踐經(jīng)驗，從課程背景、教學對象與教學現(xiàn)狀分析、教學組織實施實踐等幾個方面來對循環(huán)結(jié)構(gòu)教學實踐進行探討。

在今天單靠產(chǎn)品已經(jīng)很難說服消費者，質(zhì)量問題一直是擺在商家面前的嚴峻事實。所以企業(yè)更應該通過提供產(chǎn)品或者品牌背后更多的信息，創(chuàng)辦人的故事、產(chǎn)品的工藝流程、科技含量、成分等等。知識短視頻為品牌建構(gòu)權(quán)威性和持久的輸出品牌價值建立了創(chuàng)新陣地。在海量信息傳遞的基礎(chǔ)上，用知識來卷入消費者，讓消費者在學習中了解品牌從“品牌認知”轉(zhuǎn)向“品牌認同”。

瞳孔定位在視線追蹤、虹膜識別、醫(yī)療診斷中有著重要的作用。在視線追蹤中，可以根據(jù)瞳孔的運動狀態(tài)判斷視線方向或落點，進而可以獲知人的心理活動；在虹膜識別中，通過瞳孔定位來提取虹膜區(qū)域，進而可以進行特征提??；在醫(yī)療方面，可以通過監(jiān)測瞳孔情況判斷一個人的精神狀況?？偠灾?，瞳孔定位具有很大的研究價值[1-2]。

2.3 激素紊亂學說 高水平泌乳素與GLM發(fā)病有一定相關(guān)性，但具體機制尚不明確[12,34-35]。一種假設(shè)是高水平的催乳素使導管分泌增加，對導管上皮造成損害，抗原物質(zhì)進入小葉間基質(zhì)，從而引發(fā)自身免疫反應[34]。另一種假設(shè)認為，催乳素激活乳腺上皮細胞的炎癥反應途徑，使上皮細胞分泌促炎因子，促進膿腫和壞死形成。卵巢激素變化是NPM發(fā)病的另一機制。卵巢功能減退可引起乳管壁松弛，肌上皮細胞收縮功能減退，阻礙乳管內(nèi)分泌物的排出，誘發(fā)導管周圍炎性細胞浸潤。多項研究發(fā)現(xiàn)，GLM患者中長期口服避孕藥的比例較健康女性偏高，藥物介導激素水平的變化可促進乳房腺泡分泌，從而參與該病的發(fā)展進程[10,17]。

2.4 細胞焦亡學說 細胞焦亡是多種感染性疾病的程序性細胞死亡方式。Zuo 等[36]利用顯微電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，GLM病變中乳腺上皮細胞喪失細胞器及完整核膜結(jié)構(gòu)，并出現(xiàn)核固縮和凋亡微粒體，這意味著細胞焦亡在GLM病理進展中發(fā)揮作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，與周圍正常乳腺組織相比，GLM病變組織經(jīng)典焦亡通路中caspase-1、GSDMD、IL-1β 和IL-18 水平明顯增高，進一步驗證了細胞焦亡的存在。針對細胞焦亡機制進行干預可阻止肉芽腫性病變進程[37]，如NLRP3 和caspase-1 是肺肉芽腫病變的重要觸發(fā)因素，使用NLRP3途徑抑制劑MCC950或抗IL-1β抗體可減少肺肉芽腫形成[38]。由此推測，MCC950、抗IL-1β或抗IL-18未來有望應用于GLM的治療。

3 高危因素

特異性乳腺炎(如結(jié)核分枝桿菌、真菌、寄生蟲感染等)、系統(tǒng)性自身免疫病(如多發(fā)性血管炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病)、乳腺異物(如硅膠、石蠟、PAAG 注射劑等)也可能出現(xiàn)乳腺無痛腫塊及鏡下肉芽腫的表現(xiàn)。因此，須結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和病理學檢查進行鑒別診斷[2,62]。例如，結(jié)核性乳腺炎患者多有結(jié)核病史及全身癥狀，Lacambra 等[63]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性乳腺炎患者較GLM患者年輕，就診時腫物較大，且結(jié)核性乳腺炎鏡下可見更多的嗜酸性粒細胞。

單側(cè)哺乳、哺乳時間長、乳頭內(nèi)陷、乳管狹窄或中斷、創(chuàng)傷等因素被證實為NPM的危險因素，上述物理因素導致乳汁淤積或?qū)Ч芪?chuàng)傷，從而激發(fā)了免疫反應。此外，α-1 抗胰蛋白酶缺乏、Nod2基因突變等內(nèi)在因素增加了NPM的遺傳易感性[17,41-43]。Oltean 等[43]發(fā)現(xiàn)，一直使用雙乳喂養(yǎng)的GLM 患者比例明顯低于單乳喂養(yǎng)者(51%vs.83%，P=0.0019)，單側(cè)哺乳多與乳頭內(nèi)陷或先天畸形有關(guān)，這些因素本身也是阻礙乳汁排出的因素，而單側(cè)哺乳加重了乳汁淤積。

超重/肥胖、糖尿病、精神壓力等因素亦被納入NPM 的發(fā)病研究中，趙夢等[44]進行NPM 危險因素分析發(fā)現(xiàn)，NPM 患者超重/肥胖的比例較對照組明顯增高，但焦慮、抑郁在兩組間沒有明顯差異。糖尿病與NPM 的關(guān)系首次由Rizzo 等[45]于2009 年在98例非哺乳期乳房膿腫患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其中64%的患者具有糖尿病史。后續(xù)研究顯示NPM患者糖尿病比例明顯高于哺乳期乳腺炎患者[46]。但以上危險因素均來源于小樣本臨床研究，尚未經(jīng)大樣本研究證實。

4 臨床表現(xiàn)

7.1.1 抗生素治療 NPM患者在確診之前通常經(jīng)歷過一定時間的抗生素治療，這對于形成膿腫或潰瘍的患者預防繼發(fā)感染有一定作用，但經(jīng)驗性抗生素治療的總體療效不一，可能與使用抗生素的種類、劑量及持續(xù)時間密切相關(guān)[55,64]。GLM 患者對于廣譜抗生素的有效應答率低于PDM患者，故初始經(jīng)驗性抗生素治療對于GLM患者意義有限，須根據(jù)細菌檢查及藥敏試驗結(jié)果進行用藥調(diào)整。棒狀桿菌陽性GLM患者通常療程延長，復發(fā)風險增加，并對青霉素等水溶性抗生素耐藥性較強[62]。相較于水溶性抗生素，親脂性抗生素如強力霉素、克拉霉素和利福平等更易在病灶中達到足夠的治療濃度[65]。Steuer等[17]將強力霉素作為GLM 的一線藥物，治療后50%的患者癥狀完全緩解。

除了上述相似的臨床表現(xiàn)外，PDM與GLM的部分發(fā)病特征也存在差異。PDM常從乳暈處起病，細菌或非結(jié)核分枝桿菌可引起膿腫反復發(fā)作，形成竇道，一般不會形成皮損或潰瘍；GLM多從乳房外周發(fā)病，表現(xiàn)為多發(fā)膿腫，累及皮下和皮膚，易形成皮損或潰瘍，據(jù)報道GLM患者還可有結(jié)節(jié)紅斑、關(guān)節(jié)痛和鞏膜炎等乳腺外表現(xiàn)[20,48-50]。相較PDM患者，GLM患者通常癥狀較重，病情遷延時間較長且更易復發(fā)。典型的臨床表現(xiàn)可作為診斷的重要依據(jù)，但對于腫塊型患者的診斷意義有限。

當前，醫(yī)院黨支部一般建立在臨床科室上，黨支部工作的開展往往受到活動場地、人數(shù)、時間等多方面條件的限制?！盎ヂ?lián)網(wǎng)+”的發(fā)展不僅打破了原有的溝通模式或溝通渠道，信息的傳播速度極快，權(quán)力的去中心化使得人人都可參與，不受時間、地域、場所的限制，打破了原有的工作理念，搭起了醫(yī)院黨支部與黨員群眾關(guān)系的新平臺。這進一步提高基層黨組織的凝聚力和向心力，增強和改進醫(yī)院黨支部工作。

5 輔助檢查

5.1 影像學檢查 乳腺超聲最常見的表現(xiàn)為不規(guī)則低回聲腫物[18]，可用于明確病變的特征以及膿腫/竇道的數(shù)量和范圍[51]。PDM病灶位于乳暈后或乳暈周圍，病灶中心區(qū)回聲相對較強，邊緣區(qū)回聲較弱，為炎性機化所致，常伴有導管呈串珠樣擴張。而GLM 多表現(xiàn)為散在囊狀、管狀的低回聲或無回聲區(qū)。區(qū)別于惡性腫瘤，NPM 血流阻力指數(shù)多<0.70、縱橫徑比值<1。除常規(guī)超聲特征外，彈性超聲技術(shù)及超聲微血管成像技術(shù)也可幫助鑒別NPM與惡性腫瘤。其中，超聲彈性應變比、彈性成像評分、聲觸診組織成像、聲觸診組織定量、阻力指數(shù)和搏動指數(shù)等定性或定量指標有助于區(qū)分良惡性病變[5,52]。

X 線檢查的主要影像表現(xiàn)為局灶或整體的密度不對稱，其次是腫塊，部分患者X 線檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，敏感度和特異度較低[9,18]。MRI 檢查敏感性高，NPM在乳腺MRI上多表現(xiàn)為不均勻增強或邊緣增強腫塊，也可表現(xiàn)為節(jié)段性或區(qū)域性非腫塊強化。對于腫塊邊緣無強化的病變，Zhao 等[53]和Zhang 等[54]發(fā)現(xiàn)，提取分析表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)及非腫塊強化等MRI影像學特征可用于鑒別診斷NPM 與乳腺癌，且對NPM 的亞型劃分有一定意義。

將原淀粉和 OSA淀粉固定在導電膠上，用洗耳球吹去導電膠上多余的樣品，使樣品均勻分散；把樣品放在鍍膜臺上噴金300 s，用掃描電子顯微鏡放大到適合的倍數(shù)察看，加速電壓10.0 kV并拍攝具備代表性的淀粉顆粒形貌，每個試樣選取多點進行觀察拍照。

5.2 病理檢查 NPM 的病理檢查對于疾病的確診、分型以及后續(xù)治療不可或缺?？招踞槾┐袒顧z是最常用的病理檢查方法，其準確率高達94%～100%[18]。對于切開引流的NPM 患者可進行切取膿腔壁活檢，腫塊型患者可進行腫塊切除活檢，但Aghajanzadeh等[55]發(fā)現(xiàn)，43例接受手術(shù)活檢的患者中，多達19例(44%)最終出現(xiàn)潰瘍和(或)竇道，因此，對于腫塊型NPM患者優(yōu)先考慮空心針穿刺活檢。PDM的病理表現(xiàn)為導管上皮鱗狀化生和導管擴張，管腔內(nèi)含有脫落上皮細胞、分泌物和泡沫細胞等物質(zhì)。炎癥后期導管壁增厚、纖維化變性，導管周圍出現(xiàn)脂肪壞死和漿細胞浸潤[56]。GLM的病灶多表現(xiàn)為以乳腺終末導管小葉為中心的非干酪性肉芽腫，肉芽腫包含上皮樣組織細胞、朗格漢斯巨細胞和淋巴細胞等炎性細胞，中央常有微膿腫及脂質(zhì)空泡，少數(shù)病例在小葉間或病變周圍的間質(zhì)內(nèi)形成肉芽腫[15]。GLM病程后期可出現(xiàn)肉芽腫病灶間的融合，小葉結(jié)構(gòu)消失并形成膿腫和組織壞死。

5.3 病原學及免疫檢查 結(jié)合NPM 潛在的發(fā)病機制，炎性因子、風濕免疫因子、細菌檢測等相關(guān)檢查的應用被廣泛探討。Huang 等[22]發(fā)現(xiàn)，重癥患者IL-6 和C 反應蛋白水平均明顯高于輕、中度患者，兩者可用于評估NPM的嚴重程度。對于風濕免疫因子在NPM患者中的應用目前仍存在爭議，類風濕因子、抗核抗體或抗dsDNA 抗體等檢測指標在各研究中的陽性率差異較大，未來仍需探索簡便有效的臨床指標輔助NPM的診治。在細菌檢測領(lǐng)域，隨著近年來相關(guān)技術(shù)的迅速發(fā)展，棒狀桿菌的檢出率有所提高。如含Tween 80 的血瓊脂培養(yǎng)基有助于促進柯氏棒狀桿菌的生長，厚切片革蘭氏染色可提高棒狀桿菌的檢出率[57]，且6 mm 厚切片較標準的4 mm 切片棒狀桿菌檢出率提高21%[28]。除了傳統(tǒng)的生化方法，基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間質(zhì)譜、16S rRNA基因測序及納米孔測序等新型檢測技術(shù)均可提高棒狀桿菌的檢測效率[58-59]。

6 鑒別診斷

NPM與乳腺惡性腫瘤的鑒別有重要意義。兩者的臨床表現(xiàn)和影像學特征有所重疊，且部分乳腺癌伴肉芽腫反應，Oberman等[60]、Coyne等[61]發(fā)現(xiàn)，部分乳腺癌組織光鏡下呈肉芽腫性病變，其形成可能與機體對腫瘤壞死物或腫瘤抗原的免疫反應有關(guān)。細菌性化膿性乳腺炎也稱為急性哺乳期乳腺炎，該病臨床特征和病理表現(xiàn)與NPM有所區(qū)別，多見于哺乳期