• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    帕博利珠單抗致甲狀腺功能障礙文獻(xiàn)分析

    2024-01-20 18:01:20崔金國(guó)
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年12期
    關(guān)鍵詞:毒癥博利甲狀腺炎

    崔金國(guó)

    天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院 天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院 藥劑科,天津 301800

    當(dāng)前腫瘤免疫治療已成為多種惡性腫瘤的一線治療方法,這就使腫瘤免疫治療成為手術(shù)、放射治療(放療)、化學(xué)治療(化療)之后新的治療方法,其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs),作為腫瘤免疫治療的一種新型藥物,已成為腫瘤免疫治療中最為重要的突破[1]。常見的ICIs 為程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)抑制劑[2]。PD-1 是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的檢查點(diǎn)之一,PD-1 與其配體PD-L1 和PD-L2 的結(jié)合可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫T 細(xì)胞的免疫監(jiān)視,因此抑制PD-1 及其配體PD-L1 和PD-L2 是一種重要的癌癥免疫療法[3]。帕博利珠單抗是一種高選擇性的、人源化的IgG4k 單克隆抗體,可與PD-1 結(jié)合而阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2 的相互作用,解除T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答抑制,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4]。帕博利珠單抗是最早在國(guó)內(nèi)上市的ICIs,在獲得良好療效的同時(shí),該類藥物所致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)已被逐漸認(rèn)識(shí)。帕博利珠單抗相關(guān)甲狀腺功能障礙不良反應(yīng)主要為甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎,甲狀腺功能亢進(jìn)也可能轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退[5]。為了解該藥所致的甲狀腺功能障礙的規(guī)律和特點(diǎn),本研究收集國(guó)內(nèi)外相關(guān)病例并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,為臨床合理應(yīng)用提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    中文以“帕博利珠單抗”“派姆單抗”“帕姆單抗”“甲狀腺炎”“甲狀腺功能減退”“甲狀腺功能亢進(jìn)”為關(guān)鍵詞,英文以“pembrolizumab”“thyroiditis”“hypothyroidism”“hyperthyroidism”為關(guān)鍵詞,檢索知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2023 年9 月,收集含帕博利珠單抗致甲狀腺功能障礙的病例文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)甲狀腺功能障礙診斷明確,且被作者判定為與帕博利珠單抗有關(guān);(2)原發(fā)疾病、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、帕博利珠單抗的用藥情況及轉(zhuǎn)歸等臨床資料相對(duì)完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)同時(shí)聯(lián)合使用細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抑制劑的文獻(xiàn)。

    1.2 方法

    采用Excel 表格錄入數(shù)據(jù),包括患者性別、年齡、原發(fā)腫瘤、帕博利珠單抗情況(給藥劑量和頻次)、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、病理診斷、干預(yù)措施、合并用藥及轉(zhuǎn)歸等,形成文獻(xiàn)信息提取表,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)情況

    共納入16 篇文獻(xiàn),其中英文文獻(xiàn)11 篇,中文文獻(xiàn)5 篇。

    2.2 患者性別及年齡分布

    共涉及16 例患者(男12 例,女4 例),其中60 歲以上患者6 例,最大年齡77 歲,最小年齡30歲,平均年齡為59.60 歲。

    2.3 用藥原因和聯(lián)合用藥方案

    16 例患者中,肺癌8 例,黑色素瘤3 例,胃癌2 例,卵巢癌、腎癌和食管癌各1 例。16 例患者中,共有10 例存在聯(lián)合用藥情況,聯(lián)合其他抗腫瘤藥物品種涉及阿西替尼、樂伐替尼、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、紫杉醇、卡培他濱及培美曲塞等,見表1。

    2.4 帕博利珠給藥劑量及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

    14 例患者的給藥劑量描述記錄比較詳細(xì),其中10 例患者給藥劑量為200 mg/次,2 例患者給藥劑量為2 mg/kg,1 例患者給藥為240 mg/次,3 例患者給藥劑量不詳;14 例患者給藥周期為21 d/次,2例患者給藥周期不詳。用藥后發(fā)生甲狀腺功能障礙時(shí)間最早的為14 d,最晚發(fā)生甲狀腺功能障礙的為240 d,4 例患者給藥100 d 后出現(xiàn)甲狀腺功能障礙。

    2.5 合并其他抗腫瘤藥物情況

    16 例患者中,7 例與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用,其中聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑、阿西替尼、樂伐替尼、順鉑、PD-1 拮抗劑、培美曲塞+卡鉑、卡鉑+紫杉醇各1 例。

    2.6 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果及病理診斷

    16 例患者中,11 例在使用帕博利珠單抗后誘發(fā)甲狀腺功能減退,4 例誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn),1 例誘發(fā)亞急性甲狀腺炎;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常結(jié)果主要反應(yīng)在血清促甲狀腺激素(TSH),個(gè)別病例記錄了游離甲狀腺素(FT4)等檢查指標(biāo)。

    2.7 治療與臨床轉(zhuǎn)歸

    16 例患者中,9 例給予左甲狀腺素治療甲狀腺功能減退,2 例給予甲硫咪唑治療甲狀腺功能亢進(jìn),1 例給予普萘洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)心動(dòng)過速,1 例給予美托洛爾治療甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)心動(dòng)過速,1 例給予潑尼松片治療亞急性甲狀腺炎,1例給予甲潑尼龍治療甲狀腺功能減退,1 例未給予藥物治療;16 例患者均有臨床轉(zhuǎn)歸情況描述,其中14 例患者經(jīng)過對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),1 例患者癥狀加重后自動(dòng)出院,1 例患者死于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和急性缺血性腦梗死的并發(fā)癥。

    3 討論

    帕博利珠單抗作為PD-1 抑制劑,通過阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。該藥在激活T 細(xì)胞發(fā)揮腫瘤免疫效應(yīng)的同時(shí)也會(huì)激活自身免疫反應(yīng)細(xì)胞,可導(dǎo)致腫瘤患者的多個(gè)系統(tǒng)/器官出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)[23]。ICIs 誘導(dǎo)的irAEs 可以以不可預(yù)測(cè)的方式影響任何器官系統(tǒng)。重要的是,irAEs 可以表現(xiàn)為內(nèi)分泌病變,包括甲狀腺(甲狀腺功能減退或甲狀腺中毒)、垂體(垂體炎)、腎上腺(腎上腺功能不全)和胰腺(糖尿?。_@些事件是接受PD-1 抑制劑治療的患者急性和持續(xù)性發(fā)病常見原因,甚至可能致命[24]。PD-1 抑制劑引起甲狀腺不良反應(yīng)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究,甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能減退是原發(fā)于抗PD-1/PD-L1 單抗藥物還是繼發(fā)于甲狀腺炎尚不明確。1 項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究表明,甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生率可能與T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞的數(shù)量和功能呈正相關(guān)。這項(xiàng)研究分析了93 例晚期癌癥患者,這些患者至少接受過1 次帕博利珠單抗治療。研究發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)甲狀腺不良反應(yīng)的患者外周血中T 細(xì)胞、CD56+、CD16+自然殺傷細(xì)胞增多,中間型CD14+、CD16+單核細(xì)胞表面表達(dá)的HLA-DR 升高,產(chǎn)生過強(qiáng)的免疫反應(yīng)[25]。

    發(fā)生甲狀腺功能障礙通常無癥狀,常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)甲狀腺功能情況,偶爾甲狀腺炎患者可能出現(xiàn)喉嚨痛、心動(dòng)過速和心悸等其他癥狀。本次研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)病例檢測(cè)了TSH 值,TSH 不受甲狀腺激素結(jié)合球蛋白濃度影響,也較少受能夠影響血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═3)、血清總甲狀腺激素(T4)的非甲狀腺疾病的干擾,在甲狀腺功能改變時(shí)TSH 的變化較T3、T4 迅速而顯著。

    本研究中,11 例在使用帕博利珠單抗后最終誘發(fā)甲狀腺功能減退,其中6 例由最初甲狀腺毒癥最終轉(zhuǎn)化為甲狀腺功能減退。與相關(guān)文獻(xiàn)研究報(bào)道[26]一致,研究報(bào)道中共計(jì)18 例患者使用帕博利珠單抗后出現(xiàn)甲狀腺功能障礙,其中9 例由最初的甲狀腺毒癥自發(fā)發(fā)展為甲狀腺功能減退。同時(shí),帕博利珠單抗等ICIs 誘發(fā)的甲狀腺功能障礙不良事件中,甲狀腺功能減退和疑似甲狀腺炎性甲狀腺功能毒癥是最常見的臨床表現(xiàn),而在經(jīng)歷甲狀腺毒癥后,其甲狀腺功能可能恢復(fù)正常,但更多轉(zhuǎn)歸為甲狀腺功能減退[27-29],而且甲狀腺毒癥發(fā)展為甲狀腺功能減退的時(shí)間間隔特別短[30]。

    本研究中,16 例患者發(fā)生甲狀腺功能障礙至少在14 d 后,最長(zhǎng)在給藥后240 d。有文獻(xiàn)報(bào)道,帕博利珠單抗引起的甲狀腺毒癥可持續(xù)21~60 d(中位時(shí)間27 d)[27]。因此,臨床醫(yī)生必須對(duì)延遲發(fā)病的可能性保持警惕,患者在應(yīng)用帕博利珠單抗時(shí),可能不會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能障礙的臨床表現(xiàn),應(yīng)密切關(guān)注患者TSH 等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo),出現(xiàn)問題及時(shí)給予相應(yīng)應(yīng)對(duì)措施。

    甲狀腺不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》V5.0(CTCAE V5.0)進(jìn)行分級(jí),Ⅰ級(jí):無癥狀,僅為臨床或診斷所見,無需治療;Ⅱ級(jí):有癥狀,需要甲狀腺抑制治療(甲狀腺功能亢進(jìn)癥)或甲狀腺激素替代治療(甲狀腺功能減退),借助于工具的日常生活活動(dòng)受限;Ⅲ級(jí):嚴(yán)重,自理性日常生活活動(dòng)受限,需要住院治療;Ⅳ級(jí):危及生命,需要緊急治療。有文獻(xiàn)報(bào)道[31],抗PD-1 和PD-L1 單抗誘發(fā)的甲狀腺不良事件大多數(shù)為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí),而Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的病例少見,Ⅴ級(jí)病例更少見。本研究中,針對(duì)不同甲狀腺功能障礙的不同表現(xiàn),多數(shù)病例給予了左甲狀腺素(甲狀腺功能減退)及甲硫咪唑(甲狀腺功能亢進(jìn))等相應(yīng)藥物治療措施。

    綜上所述,在腫瘤中的應(yīng)用越來越廣泛,其導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙也時(shí)常發(fā)生,甲狀腺障礙的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。臨床工作中,定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能檢測(cè)指標(biāo),對(duì)高級(jí)別甲狀腺不良反應(yīng)迅速有效干預(yù),并預(yù)防低級(jí)別甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)展為高級(jí)別甲狀腺不良反應(yīng),能夠更好地改善患者的預(yù)后。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

    猜你喜歡
    毒癥博利甲狀腺炎
    1型糖尿病可能增加甲狀腺毒癥的風(fēng)險(xiǎn):基于兩樣本孟德爾隨機(jī)化方法
    帕博利珠單抗在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展
    橋本甲狀腺炎與病毒感染之間關(guān)系的研究進(jìn)展
    帕博利珠單抗對(duì)5種常見惡性腫瘤療效及安全性研究新進(jìn)展
    Graves 病與亞急性甲狀腺炎FT4/FT3 比值差異性研究
    從病證結(jié)合角度探析亞急性甲狀腺炎的治療
    中蒙藥內(nèi)外結(jié)合治療亞急性甲狀腺炎30例
    抗G-蛋白偶聯(lián)受體自身抗體與甲狀腺毒癥性心臟病的關(guān)系
    甲狀腺毒癥患者血清甲狀腺自身免疫抗體水平結(jié)果分析
    中醫(yī)藥治療早期亞急性甲狀腺炎驗(yàn)案1則
    国产淫片久久久久久久久 | 久久精品国产亚洲av天美| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲电影在线观看av| 久久亚洲精品不卡| 日本免费a在线| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 高清在线国产一区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| or卡值多少钱| av女优亚洲男人天堂| 在线看三级毛片| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 成人国产综合亚洲| 久久亚洲精品不卡| 国产精品久久视频播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产毛片a区久久久久| 午夜福利18| 90打野战视频偷拍视频| 一本一本综合久久| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 精品久久久久久久末码| 99久久成人亚洲精品观看| 搞女人的毛片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 欧美性猛交黑人性爽| 精品人妻熟女av久视频| 赤兔流量卡办理| 亚洲成人免费电影在线观看| 深夜精品福利| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产精品永久免费网站| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久这里只有精品中国| 久久久久国内视频| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 国产视频内射| 成人精品一区二区免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲av成人av| 精品熟女少妇八av免费久了| 真人做人爱边吃奶动态| 国产av在哪里看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲一区二区三区不卡视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲国产精品成人综合色| 中出人妻视频一区二区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品98久久久久久宅男小说| 精品人妻偷拍中文字幕| 中文亚洲av片在线观看爽| 日本免费一区二区三区高清不卡| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产精品一区二区性色av| 国产精品一区二区性色av| 国产精品综合久久久久久久免费| 此物有八面人人有两片| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 黄片小视频在线播放| 宅男免费午夜| 精品久久久久久久久亚洲 | 动漫黄色视频在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产av不卡久久| 亚洲精品影视一区二区三区av| 青草久久国产| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲中文字幕日韩| 一区二区三区激情视频| 亚洲国产精品999在线| 久久中文看片网| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产成人aa在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 91九色精品人成在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 嫩草影视91久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 欧美黑人巨大hd| 超碰av人人做人人爽久久| 99在线视频只有这里精品首页| 99热这里只有是精品在线观看 | 俺也久久电影网| 99国产精品一区二区蜜桃av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日本黄色片子视频| 亚洲三级黄色毛片| 极品教师在线视频| 免费看日本二区| 丁香欧美五月| 亚洲国产欧美人成| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲国产色片| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲专区国产一区二区| 国产真实伦视频高清在线观看 | 成人三级黄色视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 日日干狠狠操夜夜爽| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲五月婷婷丁香| 很黄的视频免费| 成年免费大片在线观看| 天堂影院成人在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 人人妻人人看人人澡| 少妇高潮的动态图| 国产毛片a区久久久久| 日韩免费av在线播放| 国产高清激情床上av| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲av一区综合| 久久午夜亚洲精品久久| 老司机午夜福利在线观看视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 91在线观看av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产一区二区在线观看日韩| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲成人久久性| 久久久久久久午夜电影| 成熟少妇高潮喷水视频| 一区二区三区激情视频| 我要看日韩黄色一级片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国内精品美女久久久久久| 亚洲av电影在线进入| 久久99热6这里只有精品| 99久久九九国产精品国产免费| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产不卡一卡二| 久久久久国内视频| 亚洲,欧美,日韩| 少妇被粗大猛烈的视频| 精品一区二区三区视频在线| 91狼人影院| 久久亚洲精品不卡| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 天天一区二区日本电影三级| www.999成人在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲午夜理论影院| 美女免费视频网站| 国产成人影院久久av| 国产探花在线观看一区二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 狠狠狠狠99中文字幕| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 神马国产精品三级电影在线观看| 在线观看午夜福利视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 午夜免费成人在线视频| 午夜老司机福利剧场| av在线老鸭窝| 免费在线观看影片大全网站| 深爱激情五月婷婷| 欧美国产日韩亚洲一区| 此物有八面人人有两片| 国产精品久久视频播放| 18+在线观看网站| 最好的美女福利视频网| 午夜福利在线观看吧| 男女那种视频在线观看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 最近视频中文字幕2019在线8| 色视频www国产| 中文资源天堂在线| 国产极品精品免费视频能看的| 老司机午夜福利在线观看视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 深爱激情五月婷婷| 国产精华一区二区三区| 色综合欧美亚洲国产小说| 99久久成人亚洲精品观看| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 日韩欧美在线乱码| 亚洲第一区二区三区不卡| 国内揄拍国产精品人妻在线| a级毛片a级免费在线| 丝袜美腿在线中文| 免费在线观看亚洲国产| 久久人妻av系列| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日本与韩国留学比较| АⅤ资源中文在线天堂| 97热精品久久久久久| 婷婷丁香在线五月| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产老妇女一区| eeuss影院久久| 久久久久久国产a免费观看| 青草久久国产| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美又色又爽又黄视频| 男女视频在线观看网站免费| 赤兔流量卡办理| 最新中文字幕久久久久| 一本久久中文字幕| 91九色精品人成在线观看| 久久亚洲精品不卡| 三级毛片av免费| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 高清日韩中文字幕在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区| 午夜免费激情av| 在线播放无遮挡| 婷婷六月久久综合丁香| 夜夜夜夜夜久久久久| h日本视频在线播放| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲成人久久性| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产在线男女| 亚洲av美国av| 日韩欧美在线二视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲国产色片| 久久精品91蜜桃| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产私拍福利视频在线观看| 欧美高清性xxxxhd video| 在线观看av片永久免费下载| 久久午夜福利片| 色5月婷婷丁香| 宅男免费午夜| 精品日产1卡2卡| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 精品久久久久久久久久久久久| 久久精品人妻少妇| 美女cb高潮喷水在线观看| 一本综合久久免费| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 在线观看av片永久免费下载| 69人妻影院| 国产高清有码在线观看视频| 天天一区二区日本电影三级| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 内地一区二区视频在线| 日韩欧美在线乱码| 日韩中字成人| 国产精华一区二区三区| 欧美日本视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 桃红色精品国产亚洲av| 又爽又黄a免费视频| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久久久久大精品| 亚洲avbb在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 综合色av麻豆| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产一区二区三区视频了| 99国产综合亚洲精品| 一级av片app| 国语自产精品视频在线第100页| 精品久久久久久久久亚洲 | 97超视频在线观看视频| 热99re8久久精品国产| h日本视频在线播放| 亚洲精品色激情综合| 久久九九热精品免费| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 日本黄色视频三级网站网址| 嫩草影院精品99| 精品人妻熟女av久视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品av视频在线免费观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 免费无遮挡裸体视频| 99在线人妻在线中文字幕| 色视频www国产| 99久久99久久久精品蜜桃| 婷婷色综合大香蕉| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 别揉我奶头 嗯啊视频| 日韩精品青青久久久久久| 性插视频无遮挡在线免费观看| 18+在线观看网站| 一a级毛片在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 成人亚洲精品av一区二区| 小说图片视频综合网站| 亚洲内射少妇av| 无人区码免费观看不卡| 国产精品野战在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 久久久国产成人精品二区| 欧美+日韩+精品| 一a级毛片在线观看| 俺也久久电影网| 脱女人内裤的视频| 欧美又色又爽又黄视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲av五月六月丁香网| 久久精品影院6| 欧美黄色淫秽网站| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品一及| 精品人妻熟女av久视频| 国内精品一区二区在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲精品456在线播放app | 国产精品人妻久久久久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美黑人巨大hd| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美潮喷喷水| 真人一进一出gif抽搐免费| 一级av片app| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 丁香六月欧美| 日韩中字成人| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲三级黄色毛片| 久久国产乱子伦精品免费另类| 日韩高清综合在线| 看片在线看免费视频| 黄色日韩在线| 国产精品三级大全| 日本黄色片子视频| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产私拍福利视频在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 激情在线观看视频在线高清| 国产高清激情床上av| 在线看三级毛片| 在线观看免费视频日本深夜| 国产亚洲欧美在线一区二区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美高清性xxxxhd video| av欧美777| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品av视频在线免费观看| 国产成人啪精品午夜网站| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 国产伦精品一区二区三区视频9| 老司机福利观看| 在线观看一区二区三区| 特大巨黑吊av在线直播| 精品一区二区免费观看| 国产成人a区在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产色爽女视频免费观看| 88av欧美| 免费在线观看日本一区| 久久精品综合一区二区三区| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 看黄色毛片网站| 久久久久久久午夜电影| 国产成+人综合+亚洲专区| 性色av乱码一区二区三区2| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美zozozo另类| 国产乱人伦免费视频| 嫩草影院精品99| 久久久久免费精品人妻一区二区| 狠狠狠狠99中文字幕| 伦理电影大哥的女人| 日本 欧美在线| 国产视频一区二区在线看| 青草久久国产| 好男人电影高清在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 精品人妻熟女av久视频| 村上凉子中文字幕在线| 免费黄网站久久成人精品 | 麻豆av噜噜一区二区三区| 91av网一区二区| 精品久久久久久成人av| 一进一出好大好爽视频| 一级av片app| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲成av人片在线播放无| 精华霜和精华液先用哪个| 免费在线观看亚洲国产| 一区二区三区激情视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产伦精品一区二区三区四那| 色吧在线观看| 欧美3d第一页| 嫩草影视91久久| 久久午夜亚洲精品久久| 国产一区二区三区视频了| 男女之事视频高清在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 九色成人免费人妻av| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品久久久久久精品电影| 国产单亲对白刺激| 亚洲专区中文字幕在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久国产乱子免费精品| 国产淫片久久久久久久久 | 亚洲国产精品999在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 一区二区三区四区激情视频 | 欧美区成人在线视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 中文字幕久久专区| eeuss影院久久| 在线免费观看不下载黄p国产 | av天堂在线播放| 真人一进一出gif抽搐免费| 波野结衣二区三区在线| 舔av片在线| 国产探花在线观看一区二区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 99在线视频只有这里精品首页| 欧美日韩国产亚洲二区| 哪里可以看免费的av片| 国产精品久久电影中文字幕| 久久久久久九九精品二区国产| 我要搜黄色片| 在线国产一区二区在线| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| av在线老鸭窝| 香蕉av资源在线| 久久久精品大字幕| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 欧美在线黄色| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 免费高清视频大片| 日本一本二区三区精品| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美日韩国产亚洲二区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 午夜日韩欧美国产| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 久久精品国产自在天天线| 好男人在线观看高清免费视频| 又紧又爽又黄一区二区| 男人的好看免费观看在线视频| 久久香蕉精品热| a在线观看视频网站| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲精品影视一区二区三区av| 人人妻人人看人人澡| or卡值多少钱| 亚洲成av人片在线播放无| 精品午夜福利在线看| 久久国产精品人妻蜜桃| 一区福利在线观看| 免费看日本二区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久草成人影院| eeuss影院久久| 欧美成人免费av一区二区三区| 欧美在线黄色| 久久草成人影院| 久久国产乱子伦精品免费另类| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| av天堂中文字幕网| 久久6这里有精品| 757午夜福利合集在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 免费av观看视频| 俄罗斯特黄特色一大片| a级一级毛片免费在线观看| 久久久久久久久久黄片| 亚洲第一电影网av| 深夜a级毛片| 欧美黄色淫秽网站| 日韩欧美 国产精品| 亚洲五月天丁香| 免费无遮挡裸体视频| 一夜夜www| 丁香六月欧美| 90打野战视频偷拍视频| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久久久久午夜电影| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲av免费在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲美女搞黄在线观看 | 首页视频小说图片口味搜索| 日韩欧美精品v在线| 婷婷丁香在线五月| 午夜福利欧美成人| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲av一区综合| 女同久久另类99精品国产91| 三级毛片av免费| 国产伦精品一区二区三区视频9| 99久久精品一区二区三区| 免费大片18禁| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美3d第一页| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产午夜精品论理片| 男插女下体视频免费在线播放| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 色综合站精品国产| 久久国产精品影院| 两人在一起打扑克的视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 少妇人妻一区二区三区视频| 首页视频小说图片口味搜索| 国产真实伦视频高清在线观看 | 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 亚洲激情在线av| 乱码一卡2卡4卡精品| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 成人美女网站在线观看视频| 露出奶头的视频| 国产精品国产高清国产av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产亚洲精品久久久com| 人人妻人人看人人澡| 69人妻影院| 在线a可以看的网站| 色精品久久人妻99蜜桃| 成人特级黄色片久久久久久久| 青草久久国产| 91字幕亚洲| 国内精品久久久久久久电影| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 特大巨黑吊av在线直播| 他把我摸到了高潮在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久久久久久久大av| 免费在线观看日本一区| 久久久久久国产a免费观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| av天堂中文字幕网| 无遮挡黄片免费观看| 午夜老司机福利剧场| 国产成人aa在线观看| 一a级毛片在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| av黄色大香蕉| 一二三四社区在线视频社区8| 久久国产精品人妻蜜桃| 精品乱码久久久久久99久播| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久久成人免费电影| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 丰满的人妻完整版| 天堂网av新在线| 淫秽高清视频在线观看| 伦理电影大哥的女人| 国模一区二区三区四区视频| 在线观看免费视频日本深夜| 一进一出抽搐动态| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 很黄的视频免费| 大型黄色视频在线免费观看| 国产美女午夜福利| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 精品日产1卡2卡| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美xxxx性猛交bbbb| 色在线成人网| 一本精品99久久精品77| 亚洲av电影在线进入| h日本视频在线播放| 国产淫片久久久久久久久 | 天堂动漫精品| 91九色精品人成在线观看| 观看美女的网站| 欧美区成人在线视频| 国产美女午夜福利| av国产免费在线观看| 级片在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 日韩国内少妇激情av|