西洛他唑治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展

陳偲偲，湯浩，周繼紅

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院 藥劑科，上海 201600

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是指顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂，導(dǎo)致血液外滲至蛛網(wǎng)膜下腔，極有可能繼發(fā)遲發(fā)性腦缺血，造成神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不佳，甚至死亡[1]。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦缺血是患者嚴(yán)重殘疾甚至死亡的主要原因，目前認(rèn)為遲發(fā)性腦缺血形成的主要危險(xiǎn)因素是腦血管痙攣。目前國(guó)內(nèi)外大部分指南均推薦早期使用尼莫地平來(lái)改善動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣[2-5]，但尼莫地平僅能改善微血管痙攣，而對(duì)大血管痙攣沒有顯著改善作用[6]，服用期間易造成全身性動(dòng)脈低血壓，因此需要更完善的治療方案來(lái)改善動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，抑制血小板聚集和舒張血管，在臨床上廣泛用于間歇性跛行和腦梗死。西洛他唑可舒張血管、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗血管炎癥因子、抑制基底動(dòng)脈的表型轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮損傷以及抑制腱糖蛋白-C。近年來(lái)一系列臨床試驗(yàn)表明西洛他唑單用或聯(lián)合使用均可有效治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣，進(jìn)而改善遲發(fā)性腦缺血。本文回顧了西洛他唑在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中的作用機(jī)制和臨床研究，為進(jìn)一步研究西洛他唑在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中的應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制研究

1.1 舒張血管

Birk 等[7]開展的隨機(jī)、雙盲、交叉試驗(yàn)評(píng)估了西洛他唑?qū)θ四X血流動(dòng)力學(xué)的影響，參與者口服西洛他唑200 mg 或等量安慰劑，在服藥后的4 h 內(nèi)西洛他唑組大腦中動(dòng)脈腦血流速度較安慰劑組顯著下降，但全部或局部腦血流量沒有顯著變化，同時(shí)參與者的顳淺動(dòng)脈和橈動(dòng)脈直徑均增加，表明西洛他唑可能是治療腦血管痙攣的有效藥物。Onal 等[8]建立了兔基底動(dòng)脈血管痙攣模型，等量分為3 組，按體質(zhì)量分別鞘內(nèi)注射西洛他唑溶液（10 mg/kg，1 次/8 h）、尼莫地平溶液（0.05 mg/kg，1 次/4 h）和空白溶液（10 mg/kg，1 次/8 h），72 h 后測(cè)量基底動(dòng)脈管腔截面面積，結(jié)果顯示西洛他唑組和尼莫地平組兔的基底動(dòng)脈管腔面積、橫截面積均顯著大于空白溶液組，表明西洛他唑和尼莫地平同樣可改善腦血管痙攣。Kawanabe 等[9]將小鼠離體股動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與不同濃度西洛他唑溶液共同孵育24 h，證實(shí)西洛他唑可通過(guò)依賴環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)抑制內(nèi)皮素誘導(dǎo)的血管收縮和細(xì)胞增殖。內(nèi)皮素可通過(guò)多種途徑介導(dǎo)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣[10]，因此西洛他唑可通過(guò)cAMP 蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)改善動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣。

1.2 抗脂質(zhì)過(guò)氧化

Ito 等[11]將蛛網(wǎng)膜下腔出血模型大鼠分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各10 只，按體質(zhì)量30 mg/kg 分別灌胃西洛他唑溶液和空白溶液，1 次/8 h，給藥后第2 天，核磁檢測(cè)顯示西洛他唑組大鼠的基底動(dòng)脈直徑和橫截面面積變化值均小于對(duì)照組，腦脊液檢測(cè)顯示西洛他唑組蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦脊液中脂質(zhì)氧化物丙二醛和8-異前列腺素的水平明顯下降，表明西洛他唑可以通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。

1.3 抗血管炎癥因子

Nishino 等[12]研究了西洛他唑?qū)χ刖W(wǎng)膜下腔出血后血管系統(tǒng)和血管周圍炎癥的形態(tài)學(xué)變化的影響，將38 只大鼠隨機(jī)等量分為蛛網(wǎng)膜下腔出血–常規(guī)喂養(yǎng)組、蛛網(wǎng)膜下腔出血–藥物喂養(yǎng)組和非蛛網(wǎng)膜下腔出血–常規(guī)喂養(yǎng)組，藥物喂養(yǎng)組的西洛他唑在飼料中質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0～1%，常規(guī)喂養(yǎng)組不添加西洛他唑，3 組大鼠自由進(jìn)食，7 d 后處死，測(cè)量基底動(dòng)脈的壁厚、內(nèi)腔周長(zhǎng)和橫截面積，顯微切片顯示西洛他唑組的大鼠基底動(dòng)脈血管痙攣明顯減輕，管腔通暢度提高，管壁厚度減輕；免疫組織學(xué)研究顯示藥物喂養(yǎng)組大鼠外膜層和蛛網(wǎng)膜下腔的炎性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，表明西洛他唑可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)緩解動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。

1.4 抑制基底動(dòng)脈的表型轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮損傷

血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡參與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生，血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化可能與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體β/δ 有關(guān)[13]。Yamaguchi-Okada 等[14]將21 只犬分為非蛛網(wǎng)膜下腔出血組（3只）、蛛網(wǎng)膜下腔出血組（6 只）、蛛網(wǎng)膜下腔出血-低劑量西洛他唑組（6 只，10 mg/kg，2 次/d）、蛛網(wǎng)膜下腔出血–高劑量西洛他唑組（6 只，30 mg/kg，2 次/d），7 d 后處死。顯微切片顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血組和低劑量西洛他唑組基底動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞保存數(shù)較非蛛網(wǎng)膜下腔出血組顯著減少，高劑量西洛他唑組的基底動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞保存數(shù)量較非蛛網(wǎng)膜下腔出血組顯著增多；免疫組織學(xué)研究顯示西洛他唑組的基底動(dòng)脈肌球蛋白重鏈合成型染色減少，收縮型染色恢復(fù)，表明西洛他唑可通過(guò)抑制基底動(dòng)脈的血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化和延緩血管內(nèi)皮損傷來(lái)減輕動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣。Shimamura 等[15]總結(jié)了血管平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的表型轉(zhuǎn)化機(jī)制，提出西洛他唑具有預(yù)防血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和降低腦血管痙攣的潛力。

1.5 抑制腱糖蛋白-C

Fujinaga 等[16]研究了局部使用西洛他唑?qū)跔顒?dòng)脈旁路移植術(shù)中血管內(nèi)膜的增生作用，構(gòu)建了游離動(dòng)脈移植物狹窄的大鼠模型，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組局部使用西洛他唑凝膠（25 mg/200 mL二甲基亞砜、20%普朗尼克凝膠），對(duì)照組局部使用空白載體凝膠（200 mL 二甲基亞砜、20%普朗尼克凝膠），術(shù)后第7、14、28 天采集動(dòng)脈移植物進(jìn)行形態(tài)測(cè)量和免疫組化分析，結(jié)果顯示西洛他唑可顯著抑制游離動(dòng)脈移植物的血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生和腱糖蛋白-C 的合成，但未具體闡明該機(jī)制。

有研究結(jié)果顯示腱糖蛋白-C 參與了動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦損傷、遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣的發(fā)生[17]。腱糖蛋白-C 上調(diào)了Toll 樣受體4（TLR4）、應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）水平，進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈腦血管痙攣樣狹窄[18]；腱糖蛋白-C 通過(guò)TLR4/核因子κB（NF-κB）/白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）信號(hào)級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[19-20]。Tong 等[21]進(jìn)行的大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)腱糖蛋白-C 基因沉默可使NF-κB 信號(hào)通路失活，從而減輕細(xì)胞凋亡和神經(jīng)炎癥。

2 臨床研究

2.1 單用

Senbokuya 等[22]進(jìn)行的1 項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了西洛他唑?qū)?dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后的效果，納入109 例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并接受手術(shù)夾閉治療的患者，隨機(jī)等量分為對(duì)照組和藥物組，術(shù)后藥物組口服西洛他唑100 mg，2 次/d，對(duì)照組不口服藥物，持續(xù)14 d，結(jié)果顯示藥物組腦血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血的概率顯著低于對(duì)照組。Matsuda 等[23]納入日本3 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2010—2013 年接受動(dòng)脈瘤夾閉手術(shù)或血管內(nèi)彈簧圈栓塞修復(fù)的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，共計(jì)158 例，隨機(jī)等量分為西洛他唑組和其余抗血小板藥物組，兩組患者的概況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，單因素分析顯示西洛他唑顯著降低了腦血管痙攣和不良結(jié)局的發(fā)生率，試驗(yàn)過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。隨后Ido 等[24]橫斷面調(diào)查納入了日本579 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的17 343 例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，等量分為高齡組（≥75 歲）和非高齡組（＜75 歲），比較西洛他唑在兩組患者住院期間治療效果，多變量分析提示使用西洛他唑后兩個(gè)年齡段患者院內(nèi)的死亡率均降低，兩組患者在不良結(jié)局方面無(wú)明顯差異。近期Nakajima 等[25]回顧了2013—2019年日本9 家初級(jí)卒中中心的202 例75 歲以上的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的治療方案和轉(zhuǎn)歸，探究發(fā)病后90 d 預(yù)后良好（改良Rankin 量表評(píng)分mRS 0～2 分）和預(yù)后不良（mRS 3～6 分）患者的臨床變量、不良結(jié)局的影響因素，單因素和多變量分析均顯示接受西洛他唑治療的患者預(yù)后較好，遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率較低。

除了腦血管痙攣以外，大腦皮層擴(kuò)散性去極化也是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦損傷的獨(dú)立標(biāo)志之一，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不佳[26-27]。Sugimoto 等[28]納入50 例年齡20 歲以上并在發(fā)病后72 h 內(nèi)行血管夾閉治療的動(dòng)脈瘤患者，隨機(jī)等量分為西洛他唑組和對(duì)照組，在發(fā)病后96 h 開始給予西洛他唑片100 mg，2 次/d，維持12 d。電生理監(jiān)測(cè)顯示西洛他唑組患者的每日擴(kuò)散去極化時(shí)間、等電個(gè)數(shù)較對(duì)照組均顯著下降；血管或CT 造影也顯示西洛他唑組患者的遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣患病率較對(duì)照組低，但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示西洛他唑縮短了模型大鼠擴(kuò)散性缺血的持續(xù)時(shí)間，表明西洛他唑在減少動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后皮質(zhì)擴(kuò)散性缺血和遲發(fā)性腦缺血方面的潛力。

2.2 聯(lián)合使用

尼莫地平是一種鈣通道阻滯劑，臨床用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦缺血，目前尚不清楚西洛他唑與尼莫地平聯(lián)用的效果。1 項(xiàng)正在進(jìn)行中的4 期臨床試驗(yàn)（Trail Number：CN-02191791）研究西洛他唑與尼莫地平聯(lián)用在預(yù)防腦血管介入后遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣中的作用[29]?？死故且环N選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可抑制內(nèi)皮素介導(dǎo)的腦血管痙攣[30]，目前尚無(wú)克拉生坦與其他藥物聯(lián)用治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的療效研究。Muraoka 等[31]進(jìn)行了1 項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究，納入了2022 年6 月至2023 年3 月在接受外科夾閉術(shù)或彈簧圈栓塞術(shù)的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，術(shù)后第1 天起口服西洛他唑200 mg、1 次/d，匹伐他汀2 mg、1 次/d，左乙拉西坦1 000 mg/d 或吡侖帕奈水合物2 mg/d，聯(lián)合靜脈注射克拉生坦14 mg/h，治療持續(xù)2 周，出院時(shí)患者遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率和不良結(jié)局均低于既往研究。

2.3 其他

近幾年多篇薈萃分析顯示西洛他唑降低了癥狀性血管痙攣、血管造影血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率，改善了神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后，顯示出西洛他唑在改善動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者整體預(yù)后方面有廣闊的應(yīng)用前景[32-36]。

3 結(jié)語(yǔ)

西洛他唑安全有效地降低了動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者遲發(fā)性腦缺血和腦血管痙攣的發(fā)生率，同時(shí)改善了患者神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后，這可能與西洛他唑舒張血管、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗血管炎癥因子、抑制基底動(dòng)脈的表型轉(zhuǎn)化和內(nèi)皮損傷以及抑制腱糖蛋白-C 有關(guān)。目前開展的研究普遍為單中心、小樣本研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不夠充分，并且研究主要集中在日、韓人群，需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證西洛他唑在我國(guó)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中的有效性和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突