人參皂苷協(xié)同增效的研究進展

莫秀麗，陳石生，李濤，嚴建剛，趙余慶*

1.延邊大學(xué) 長白山天然藥物研究教育部重點實驗室，吉林 延邊 133002

2.完美（廣東）日用品有限公司，廣東 中山 528400

人參中含有多種化學(xué)成分，其中人參皂苷是主要活性成分[1]。迄今為止，已經(jīng)從人參中發(fā)現(xiàn)并且鑒定的人參皂苷有100 余種。人參皂苷存在于人參的根、莖、葉、花和果實中，具有改善記憶力、增強免疫功能、調(diào)節(jié)心肌功能、抗腫瘤、抗血栓和抗肝纖維化等多種生物活性[2]。協(xié)同增效作用指的是兩種或兩種以上成分的組合作用效果遠大于預(yù)期相加效應(yīng)。人參皂苷與其他藥物聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，作用于腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液和造血系統(tǒng)等，提升人參皂苷的臨床應(yīng)用價值。本文綜述了人參皂苷與其他藥物協(xié)同增效作用于腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液和造血系統(tǒng)等，為人參皂苷的臨床應(yīng)用提供參考。

1 作用于腫瘤

1.1 對肺癌的作用

王柯等[3]以Lewis 肺癌小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3（ig，0.8 mg/kg）聯(lián)合吉西他濱和順鉑（ip，50 mg/kg、0.2 mL）可明顯抑制腫瘤體積的增大和腫瘤血管的生成，并且出現(xiàn)了增效減毒作用。許霞輝[4]以C57BL6 小鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3（ig，5 mg/kg）聯(lián)合蘇拉明（ip，10 mg/kg）可協(xié)同抑制癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移、抑制血管生成。人參皂苷Rh2（30 mg/kg）聯(lián)合BMAP28 肽（15 mg/kg）可協(xié)同誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡[5]。Yang 等[6]發(fā)現(xiàn)20 mg/kg 人參皂苷Rd 聯(lián)合5 mg/kg 康普瑞汀磷酸二鈉協(xié)同抑制癌細胞活力、抑制移植瘤的生長、改善腫瘤缺氧微環(huán)境。Zhao 等[7]發(fā)現(xiàn)0.75 mg/mL 人參總皂苷聯(lián)合0.75 μg/mL 絲裂霉素C 處理人非小細胞肺癌細胞系A(chǔ)549、PC-9 細胞48 h，明顯抑制癌細胞活力。楊揚[8]使用稀有人參皂苷群（15 μg/mL）聯(lián)合紫杉醇（20 nmol/L）處理對數(shù)生長期的A549細胞48 h，可協(xié)同誘導(dǎo)細胞凋亡、影響抗凋亡蛋白質(zhì)水平。原人參二醇聯(lián)合化療可提高抑瘤率、瘤細胞凋亡率[9]。

1.2 對肝癌的作用

李玲玲[10]研究表明人參皂苷Rg3（30 μg/mL）、奧沙利鉑（0.5 μg/mL）、索拉非尼（2 μmol/mL）聯(lián)用可明顯抑制肝癌細胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡。錢麗[11]研究表明人參皂苷Rg3（ip，5 mg/kg）、奧沙利鉑（5 mg/kg）、索拉非尼（ig，30 mg/kg）兩兩聯(lián)用較人參皂苷Rg3單藥抑瘤作用明顯增強，并且三藥誘導(dǎo)癌細胞凋亡效果更強。汪曾秀[12]以肝癌細胞株為研究對象，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3、奧沙利鉑、索拉非尼聯(lián)用可明顯抗細胞黏附、抑制細胞遷移和細胞侵襲，并且人參皂苷Rg3與其他兩藥分別聯(lián)用可協(xié)同抑制癌細胞生長、阻斷細胞周期[13]。倪雪嬌[14]、李尤[15]、Lu 等[16]以肝癌細胞株為研究對象，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3聯(lián)用索拉非尼可明顯抑制肝癌細胞增殖。Chen 等[17]采用人參皂苷Rg3（75 mmol/L）聯(lián)合青蒿琥酯（15 mmol/L）處理人肝癌細胞48、72 h，可明顯誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制癌細胞生長。研究表明，人參皂苷Rg3（100 μmol/L）聯(lián)合阿霉素（100 μmol/L）可協(xié)同抑制肝癌細胞活力[18]。人參皂苷Rb1（80 mg/mL）分別與白消安（60 mg/L）[19]、黃芪（60 mg/mL）[20]可顯著提高NK 細胞對肝癌細胞殺傷率。人參皂苷Rh2（80 μmol/L）聯(lián)合siRNA-DAD1 協(xié)同抑制肝癌細胞的增殖，并促進其凋亡[21]。劉霞[22]以ICR 小鼠為研究對象，采用人參皂苷Rd（ig，20 mg/kg）、葉酸（ig，6 mg/kg）、二甲雙胍（ig，240 mg/kg）、維生素D3（ig，200 IU/kg）聯(lián)合使用，可協(xié)同減少結(jié)腸腫瘤數(shù)目。李鵬[23]研究表明雷公藤紅素-聚乙二醇-人參皂苷Rh2載藥膠束能有效抑制A549/MDR 細胞的生長、提高耐藥細胞內(nèi)藥物含量、誘導(dǎo)耐藥細胞的凋亡。人參皂苷Rp1（5 μmol/L）聯(lián)用放線菌素D（30 nmol/L）可協(xié)同抑制結(jié)腸癌細胞生長[24]。陳磊[25]發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK 和人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）可協(xié)同抑制結(jié)腸癌細胞存活、誘導(dǎo)細胞凋亡。Wang 等[26]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷（10.0 mg/L）與瑞戈非尼（1 mg/L）聯(lián)合組對人肝癌細胞生長的抑制作用最強。Deng 等[27]研究表明人參皂苷（po，520 mg/kg）聯(lián)用姜黃素（po，200 mg/kg）可通過抑制炎癥的發(fā)生和血管的生長，抑制腫瘤的生長。

1.3 對咽癌的作用

Li 等[28]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1（80 μmol/L）聯(lián)合阿帕替尼（40 μmol/L）作用于人下咽癌細胞72 h 可抑制腫瘤體積、抑制腫瘤血管的形成。周芳亮等[29]以健康BALB/c 裸鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3（ig，5 mg/kg）聯(lián)合小檗堿（ig，10 mg/kg）可明顯抑制移植瘤的生長、誘導(dǎo)移植瘤的凋亡。

1.4 其他抗癌作用

Ben-Eltrik 等[30]用不同濃度藥物處理人前列腺癌細胞24、48、72 h，結(jié)果表示20(S)-原人參二醇（100 mol/L）聯(lián)合骨化三醇（10 nmol/L）可協(xié)同抑制癌細胞增殖、影響細胞周期進程、調(diào)節(jié)細胞凋亡。研究表示，人參皂苷Rb1、Rc、CK（20、250、250 mol/L）與知母皂苷AⅢ（36 mol/L）對誘導(dǎo)癌細胞凋亡具有協(xié)同作用[31]。Lv 等[32]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2（30 mg/kg）聯(lián)合SMI-4a（15 mg/kg）可以抑制黑色素瘤細胞的細胞活力、誘導(dǎo)其凋亡。人參皂苷Rg1（6.25 μg/mL）聯(lián)合奈達鉑（4.607 μg/mL）可協(xié)同抑制卵巢癌細胞增殖、阻滯細胞周期[33]。Lee 等[34]以膀胱癌細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3（50 μmol/L）和順鉑（20 μg/mL）處理膀胱癌細胞48 h可協(xié)同抑制癌細胞生長、改變細胞周期。人參皂苷Rg3（3.0 mg/kg）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（20 mg/kg）協(xié)同抑制卵巢癌生長、延長小鼠生命周期、抑制腫瘤增殖和血管生成[35]。此外，人參皂苷Rg1（ip，20 mg/kg）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（ip，20 mg/kg）提高巨噬細胞吞噬功能[36]。研究表明，人參皂苷Rh2（40 μmol/L）聯(lián)合氟達拉濱（2 μmol/L）、硼替佐米（50 nmol/L）協(xié)同促進淋巴癌細胞凋亡[37]。

人參皂苷與康普瑞汀磷酸二鈉[6]、阿帕替尼[28]、知母皂苷AⅢ[31]抑制腫瘤細胞活力、影響腫瘤細胞的增殖速率、升高細胞凋亡因子水平、抑制腫瘤細胞遷移和侵襲、影響血管內(nèi)皮生長因子水平[38]。在抗腫瘤方面，人參皂苷Rg3可通過影響NF-κB、PI3K/Akt、STAT3 等信號通路來發(fā)揮多種機制的抗腫瘤作用。同時在臨床上，研究者使用參一膠囊（成分為人參皂苷Rg3）與各種藥物協(xié)同治療癌癥，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3無毒，且耐受性良好。若能充分發(fā)揮人參皂苷Rg3在抗癌方面的作用，將有望提高我國相關(guān)腫瘤的治療率[39]。

2 作用于神經(jīng)系統(tǒng)

中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的缺失是帕金森病發(fā)生的主要原因。晏振[40]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1（iv，10 mg/kg）與胰島素樣生長因子-1（側(cè)腦室給藥，0.5 μg/μL）聯(lián)合給藥可以改善MPTP 誘導(dǎo)的小鼠多巴胺能神經(jīng)元的損傷，較人參皂苷Rg1單獨給藥效力提升。在體外實驗中，人參皂苷Rg1與胰島素樣生長因子-1聯(lián)合給藥可以增強6-羥多巴胺誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞SK-H-NH 細胞活力，較人參皂苷Rg1組細胞活力明顯提升。故人參皂苷Rg1與胰島素樣生長因子-1 聯(lián)合給藥在帕金森病治療中具有協(xié)同增效作用。同時，人參皂苷Rg1和京尼平苷等量聯(lián)合應(yīng)用也在保護缺氧神經(jīng)元方面起到相同作用，與京尼平苷單藥組相比，聯(lián)合組的神經(jīng)元活力提升。乳酸脫氫酶（LDH）泄漏率可反映藥物細胞毒性，聯(lián)合給藥可降低氧糖剝奪神經(jīng)元細胞的LDH泄漏率[41]。Gao 等[42]研究表明人參皂苷Rg1（50 mg/kg）和神經(jīng)干細胞移植聯(lián)合使用在治療腦卒中中達到協(xié)同增效的效果，神經(jīng)障礙評分顯示，相比人參皂苷Rg1組，聯(lián)合組神經(jīng)障礙能力降低，腦梗死體積明顯減小。Lu 等[43]研究表明，人參皂苷Rg1聯(lián)合熱休克蛋白70組的神經(jīng)元再生長度明顯長于是人參皂苷Rg1組，在保護神經(jīng)方面可協(xié)同增效。人參皂苷Rb1（ig，60 mg/kg）和羅格列酮（ig，3 mg/kg）組小鼠找到平臺象限的概率明顯高于羅格列酮組，表明在提高記憶力方面可達到協(xié)同增效的作用[44]。Li 等[45]研究發(fā)現(xiàn)在保護神經(jīng)功能方面，人參皂苷Rb1（iv，40 mg/kg）和大黃素（iv，25 mg/kg）聯(lián)用組縮小腦梗死面積的能力較人參皂苷Rb1組明顯提高，故聯(lián)合組在治療腦缺血再灌注中具有協(xié)同增效效果。池彬彬等[46]研究證明，人參皂苷Rb1（20 mg/kg）和左旋多巴（23 mg/kg）可明顯恢復(fù)運動功能，與其他各組相比，藥效最顯著，達到協(xié)同增效的作用。Zhang等[47]研究表明，相比人參皂苷組，人參皂苷（ig，80 mg/kg）聯(lián)合黃藤素（ig，200 mg/kg）組的大鼠找到目標象限的能力明顯提高，而聯(lián)合組N 末端腦鈉肽前體水平明顯低于人參皂苷組，指示認知和記憶功能的下降，表明其可在改善認知和記憶功能中表現(xiàn)出協(xié)同增效作用。人參總皂苷（ig，300 mg/kg）和石菖蒲揮發(fā)油（ig，60 mg/kg）聯(lián)合組比人參總皂苷組的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶水平升高，表明聯(lián)合組在提高膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能時可發(fā)揮協(xié)同增效效果[48]。人參總皂苷（ig，100 mg/kg）聯(lián)合淫羊藿苷（ig，10 mg/kg）組在八臂電迷宮實驗中出現(xiàn)的錯誤的次數(shù)較陽性藥組減少，并且聯(lián)合組的神經(jīng)元形態(tài)與假手術(shù)組最接近，提示聯(lián)合用藥在提高學(xué)習(xí)記憶和保護海馬神經(jīng)元中表現(xiàn)出協(xié)同增效作用[49]。

人參皂苷聯(lián)用胰島素樣生長因子-1[40]、羅格列酮[44]、大黃素[45]影響神經(jīng)遞質(zhì)（乙酰膽堿）、激素（睪酮）、受體（谷氨酸受體、雌激素受體）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（N 末端腦鈉肽前體）以及多種細胞內(nèi)信號分子（NO、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶）的水平[50]，具有抗帕金森病[39]、提高記憶力[43]、治療缺血再灌注損傷[44]等多種生物活性。目前，鄢碩[51]闡明了人參皂苷、纈草與Omega-3 復(fù)方制劑成為臨床抗抑郁藥物的潛力和優(yōu)勢，為復(fù)方制劑的研究開發(fā)提供了參考，多位研究者已利用細胞或動物模型證實了人參皂苷Rg1的神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護作用，且不良反應(yīng)少、藥理作用廣泛[52]，因此在協(xié)同治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面人參皂苷具有較大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3 作用于心血管系統(tǒng)

人參皂苷Rb1（20 mg/kg）聯(lián)用磷酸川芎嗪（40 mg/kg）在擴張性心臟病轉(zhuǎn)基因小鼠中存活率比磷酸川芎嗪組明顯提高，心率明顯改善，提示其在治療擴張性心臟病中的協(xié)同增效作用[53]。張雪[54]研究表明人參皂苷Rb1（0.1 μmol/L）聯(lián)合烏頭堿（0.1 μmol/L）可改善心肌細胞活力、影響心衰細胞RNA濃度，較人參皂苷Rb1組藥效明顯提高，在治療急性心力衰竭方面協(xié)同增效。血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO對缺血心肌產(chǎn)生保護作用，人參皂苷Rg1（20 mg/kg）和B 族維生素組NO 釋放量較人參皂苷Rg1組增長，聯(lián)合組的人參皂苷Rg1入腦量明顯高于人參皂苷Rg1單藥組，協(xié)同治療心肌缺血作用明顯[55]。Jiang等[56]研究證明，在左心室射血分數(shù)和縮短分數(shù)中，人參皂苷（40 mg/kg）聯(lián)合五味子醇甲（4 mg/kg）、麥冬皂苷D（1 mg/kg）組的藥效比人參皂苷單藥組明顯改善。趙俠勇等[57]發(fā)現(xiàn)人參總皂苷（10 mg/kg）聯(lián)合異氟醚（iv，1.0 個MAC 吸入30 min）可明顯減少大鼠心肌梗死面積，較人參總皂苷組藥效提高，同時抑制炎癥因子的能力強于人參總皂苷單藥組。

人參皂苷協(xié)同磷酸川芎嗪可增強SOD 活性、減少心肌細胞和心肌的病理損傷、減少梗死面積/缺血面積、增強心功能等[53,58]。在臨床方面，李建華等[59]發(fā)現(xiàn)振源膠囊（主要含人參總皂苷）可改善患者心悸、失眠、氣短乏力等癥狀。現(xiàn)代藥理研究表明，人參皂苷Rg1、Rb1、Re 在對抗心律失常、保護心肌組織、增加心肌收縮力等治療心血管疾病方面效果顯著[60]。

4 作用于免疫系統(tǒng)

人參皂苷Rg3（ig，100 mg/kg）和槐耳顆粒（ig，900 mg/kg）聯(lián)合給藥組的脾指數(shù)、胸腺指數(shù)比人參皂苷Rg3單藥組明顯提高，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮協(xié)同增效效果[61]。人參皂苷Rg1（50 μg）和重組大腸埃希菌不耐熱腸毒素B 亞單位（30 μg）制成的鼻內(nèi)佐劑對全身和黏膜免疫應(yīng)答可產(chǎn)生協(xié)同增效現(xiàn)象，聯(lián)合用藥組IgG、IgA 吸光度值顯著高于人參皂苷Rg1單藥組[62]。Zhou 等[63]研究證明，人參皂苷（150 mg/kg）與西洋參多糖（1 500 mg/kg）聯(lián)合用藥可明顯提高胸腺指數(shù)，此外，聯(lián)用組的B 細胞明顯高于人參皂苷組，協(xié)同改善腸道免疫功能。人參皂苷（80 mg/kg）配伍雷公藤多苷（8 mg/kg）可在治療類風濕關(guān)節(jié)炎中表現(xiàn)出協(xié)同增效結(jié)果，通過關(guān)節(jié)炎指數(shù)顯示聯(lián)合組的藥效明顯高于人參皂苷單藥組，并且聯(lián)合組的促炎因子水平比人參皂苷單藥組降低[64]。成纖維樣滑膜細胞是滑膜炎中組織損傷和基質(zhì)重塑的直接效應(yīng)細胞，從成纖維樣滑膜細胞的吸光度值顯示，人參皂苷與雷公藤多苷聯(lián)合組的藥效比人參皂苷單藥組明顯提高[65]。

人參皂苷聯(lián)合槐耳顆粒影響免疫器官（臟器指數(shù)）、免疫細胞（淋巴細胞、樹突細胞、巨噬細胞等）、免疫分子（淋巴因子、補體、抗體等）等指標[62]。相比較其他人參皂苷單體而言，人參皂苷Rg3免疫調(diào)節(jié)途徑較全面，發(fā)展前景較好。協(xié)同調(diào)節(jié)免疫功能的研究在動物模型中應(yīng)用較多，未來需開展臨床方面的研究，為其能投入臨床應(yīng)用提供依據(jù)[66]。

5 作用于血液和造血系統(tǒng)

5-溴-2′-脫氧尿苷（BrdU）是標記細胞增殖的藥物，與單藥組相比，人參皂苷Rg3（0.73 μmol/L）聯(lián)合維拉帕米（0.52 μmol/L）組的BrdU 滲入率明顯減少[67]。白血病細胞系經(jīng)過藥物處理后對比LDH泄漏率可得出，與人參皂苷CK 組相比，人參皂苷CK（30 μmol/L）聯(lián)合阿糖胞苷（4 μmol/L）組藥效明顯增強，可見聯(lián)合組可在治療白血病中發(fā)揮協(xié)同增效作用[68]。血糖評估顯示人參皂苷Rb1（ig，1 mg/kg）和人參多糖（ig，60 mg/kg）組藥效比人參皂苷Rb1組顯著提高，可協(xié)同增效治療糖尿病[69]。Chen 等[70]發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK（ig，80 mg/kg）聯(lián)合甲氨喋呤（ig，0.5 mg/kg）可協(xié)同增效減輕貧血狀態(tài)，提升外周血中血紅蛋白，提示聯(lián)合組藥效高于甲氨喋呤單藥組。人參皂苷聯(lián)合參麥注射液在促進骨髓細胞增殖、提高造血功能方面具有較大效果[71]。

人參皂苷聯(lián)合維拉帕米[67]、阿糖胞苷[68]、人參多糖[69]促進造血祖細胞/干細胞的增殖、分化，延長造血細胞存活，誘導(dǎo)T 淋巴細胞白血病細胞凋亡，抑制腫瘤新生血管，提高淋巴細胞刺激指數(shù)[72]。升血靈膠囊（人參總皂苷）、派能達膠囊（主要成分為人參總皂苷）與其他藥物協(xié)同治療血液和造血系統(tǒng)疾病已進入了臨床研究。

6 作用于其他方面

從變形鏈球菌生長曲線可見，相比人參皂苷Rh2單藥組，人參皂苷Rh2與氟化鈉能協(xié)同增效抑制變形鏈球菌生長[73]。抑制膠原降解MMP-1 酶對于預(yù)防皮膚老化可能是至關(guān)重要的，人參皂苷CK與桑橙素聯(lián)合組可協(xié)同抑制MMP-1 轉(zhuǎn)錄水平，明顯低于單藥組水平[74]。從人臍靜脈內(nèi)皮細胞的存活率可知，人參皂苷Re 與丹酚酸B 聯(lián)用可協(xié)同增強抗內(nèi)皮細胞凋亡能力[75]。NO 是在炎癥部位產(chǎn)生的多效性介質(zhì)，相比人參皂苷Rg1組，人參皂苷Rg1與低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)用組提高了NO 抑制率，產(chǎn)生協(xié)同增強抗炎能力的效果[76]。相比人參皂苷組，人參皂苷聯(lián)合沙棘多糖提高了線蟲的存活率[77]。通過對肺損傷評分可知，人參總皂苷與烏司他丁聯(lián)用可在治療肺損傷中發(fā)揮協(xié)同增效作用[78]。肝糖原含量越高說明能給機體提供的能量越多，人參提取物聯(lián)合牡蠣肽肝組的糖原水平明顯高于人參提取物單藥組[79]。

7 結(jié)語

人參皂苷屬于一類連接有糖鏈的三萜皂苷類成分，是人參中最重要的生理活性物質(zhì)[80]。人參皂苷對人體健康有著重要作用，其中的多種單體對多種器官起到保護作用，不僅可以抗休克、保護胃腸道，還可以安神益智、增強記憶能力、改善造血功能、保護心臟等。目前人參皂苷的研發(fā)已取得突破性進展，其提取分離、單體產(chǎn)業(yè)化制備的技術(shù)要求已顯著提高[81]。在醫(yī)藥層面上，協(xié)同作用的定義為兩種或多種試劑的組合作用效果，且大于預(yù)期相加效應(yīng)[82]。近年來對人參皂苷的功能深入挖掘的同時，人參皂苷與其他藥物聯(lián)合使用治療疾病也成為研究熱點，人參皂苷與可化學(xué)藥、中藥成分協(xié)同治療疾病，其中聯(lián)合化學(xué)藥協(xié)同治療疾病的研究較多。人參皂苷與其他藥物組成的復(fù)方制劑協(xié)同治療疾病的研究較少，學(xué)者可拓展此方面的研究。

綜上所述，通過人參皂苷與其他藥物協(xié)同作用可以促進人參皂苷功能效果的提高，進行不同的組合優(yōu)化，實現(xiàn)協(xié)同增效結(jié)果，為生產(chǎn)實踐提供指導(dǎo)意義。人參皂苷與其他藥物聯(lián)用不僅能為治療疾病提供更優(yōu)選擇，同時也為天然藥物的開發(fā)利用提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突