微RNA對動脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進展

霍春麗，張?zhí)m,2

·綜 述·

微RNA對動脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進展

霍春麗1，張?zhí)m1,2

1.哈爾濱醫(yī)科大學研究生院，黑龍江哈爾濱 150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150001

心血管疾病是全球范圍內(nèi)導致患者死亡的主要原因之一，而動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要危險因素之一。研究表明，血脂異常、吸煙、高血壓等危險因素可導致患者血管內(nèi)皮損傷，造成脂質(zhì)聚集、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著等，并在此基礎(chǔ)上繼發(fā)斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓的形成，從而引發(fā)心血管疾病相關(guān)并發(fā)癥。微RNA是一類長度為17～22個核苷酸的單鏈非編碼小分子RNA，其廣泛參與影響動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性因素的調(diào)控過程。本文對微RNA在動脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進展進行綜述。

動脈粥樣硬化；粥樣斑塊；微RNA；轉(zhuǎn)錄

目前對于動脈粥樣硬化發(fā)生機制的相關(guān)闡述，主要包括脂質(zhì)浸潤學說、內(nèi)皮損傷反應學說、血小板聚集和血栓形成假說、平滑肌克細胞隆學說等。血管內(nèi)皮受損等一系列事件的發(fā)生導致血管變窄、炎癥信號通路被激活，從而形成動脈粥樣硬化斑塊，引發(fā)心血管疾病相關(guān)并發(fā)癥[1]。微RNA（mircoRNA，miRNA）是一類小分子RNA，其主要參與哺乳動物基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯調(diào)控過程。本文對miRNA在動脈粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的研究進展進行綜述，以期為該疾病的預防及臨床診治提供理論依據(jù)。

1 動脈粥樣硬化斑塊的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

扭曲的非編碼RNA的表達與動脈粥樣硬化相關(guān)。研究已證實miRNA主要通過信使RNA進行降解，其在轉(zhuǎn)錄后可調(diào)節(jié)基因的表達，在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用，是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要調(diào)節(jié)因子[1-2]。

miRNA是維持心血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子之一，其表達失調(diào)可影響動脈粥樣硬化的細胞和分子過程。動脈粥樣硬化斑塊的形成及發(fā)展過程與miRNA的表達水平有關(guān)。研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化斑塊中的miR-29、miR-100、miR-155、miR-199、miR-221、miR-363、miR-497、miR-508和miR-181的表達水平升高，而miR-1273、miR-490、miR-24和miR-1284的表達水平降低[3-4]。主動脈、股動脈和頸動脈相關(guān)研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊中的miR-21、miR-34、miR-146和miR-210的表達水平升高[5]。頸動脈相關(guān)研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊中的miR-15、miR-26、miR-30、miR-98、miR-125、miR-152、miR-181、miR-100、miR-127、miR-133、miR-145、miR-422、miR-520及miR-105的表達水平下降[6]。

2 miRNA在動脈粥樣硬化斑塊中的作用

2.1 miRNA與動脈粥樣硬化斑塊破裂

2.1.1 調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能 miR-221、miR-503、miR-217、miR-34a、miR-181b、miR-155、miR-126、miR-1、miR-223、miR-145、miR-146a、miR-92a、miR10A等多種miRNA可調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能。miR-155可誘導內(nèi)皮素-1和血管緊張素Ⅱ1型受體的表達水平下調(diào)，表明miR-155在內(nèi)皮細胞（endothelial cell，EC）中起保護作用。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a通過抑制EC內(nèi)GATA6/VCAM1的信號傳導來延緩動脈粥樣硬化。

2.1.2 參與炎癥反應 miR-10a、miR-31和miR-17-3p可通過調(diào)節(jié)EC中黏附分子的表達來調(diào)節(jié)炎癥反應。miR-126是當前研究最多的miRNA之一，可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號通路、抑制內(nèi)皮通透性，在動脈粥樣硬化的預防中發(fā)揮作用。內(nèi)皮炎癥反應的另一種調(diào)節(jié)劑是miR-181b，其可調(diào)節(jié)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路[8]。研究證實，miR-146a不僅可降低巨噬細胞對脂質(zhì)的攝取、發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，還可促進一氧化氮合酶的表達，抑制EC的活化。Andreou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，miR-223可負向調(diào)節(jié)膽固醇的合成，起抗炎作用。與之相反，miR-92a可通過調(diào)節(jié)Krüppel樣因子2在粥樣斑塊中的表達，減少內(nèi)皮炎癥反應，縮小斑塊體積[10]。某些miRNA還可調(diào)節(jié)EC的衰老，如miR-let-7g可調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1和胰島素樣生長因子1的表達，從而抑制細胞的衰老[11]；而miR-126a可激活NF-κB的表達，從而誘導EC的衰老[12]。研究證實，NF-κB是多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄因子，其受多條信號通路的調(diào)控，NF-κB的激活可促使機體產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6及IL-1β等；而NF-κB的活性受NF-κB抑制劑的影響，NF-κB抑制劑是miR-223的關(guān)鍵靶點[13]。此外，miR-155、miR-222、miR-424、miR-503、miR-146a/b和miR-147等miRNA還可調(diào)控動脈粥樣硬化發(fā)展過程中巨噬細胞的表達。Price等[14]研究顯示，抑制miR-342-p的表達可減少動脈粥樣硬化的形成；而抑制ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子A1、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G1調(diào)節(jié)因子miR-33的表達可減少巨噬細胞中膽固醇外排至高密度脂蛋白，促進小鼠動脈粥樣硬化斑塊的進展。

2.1.3 調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增殖 多項研究顯示VSMC的增殖受miRNA的調(diào)節(jié)。Alshanwani等[15]研究發(fā)現(xiàn)，過表達miR-21可VSMC由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化，而合成表型VSMC的增殖與細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。Talasila等[16]研究顯示，心肌蛋白通過miR-29a和miR-24抑制血小板源性生長因子-β，從而促進VSMC向收縮表型轉(zhuǎn)化。miR-133a可促進VSMC的收縮表型合成，其表達水平在動脈粥樣硬化中降低。VSMC的分化受miR-663的誘導，可促進轉(zhuǎn)錄因子JunB和肌球蛋白輕鏈9的表達。miR-15b和miR-16通過靶向癌基因YAP誘導VSMC收縮表型的表達，從而增強血管的收縮性[17]。收縮表型相關(guān)miRNA包括miR195、miR-638、miR-7d、miR-100、miR-10a、miR-204、miR-199a和miR-424，合成表型相關(guān)miRNA包括miR146a、miR-208和miR-31。

2.1.4 與斑塊易損性的關(guān)系 動脈粥樣硬化斑塊的易損性與纖維帽厚度、壞死核心發(fā)育及炎癥反應有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明miRNA在斑塊破裂過程中發(fā)揮重要作用。與穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊中miR-322的表達水平升高，而當其受抑制時可降低IL-6水平。Son等[18]研究發(fā)現(xiàn)，miR-712可激活去整合素和基質(zhì)金屬蛋白酶，從而導致斑塊破裂；纖維帽的厚度取決于細胞外基質(zhì)的合成和降解，且與斑塊易損性有關(guān)。細胞外基質(zhì)主要由被基質(zhì)金屬蛋白酶降解的膠原蛋白組成，既往研究證實miR-24和miR-133a等以基質(zhì)金屬蛋白酶為靶點[19]。Wezel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊中的miR-494可下調(diào)組織金屬蛋白酶抑制因子3水平，并降低斑塊中膠原蛋白含量。Das等[21]研究證實，miR-21可促進胞吐作用，抑制先天免疫反應，從而參與壞死核心的炎癥反應。miR-223是炎癥小體NLRP3的負性調(diào)節(jié)劑，其可抑制相關(guān)的炎癥反應。miR-155可通過誘導細胞凋亡，導致易損斑塊的形成，從而促進動脈粥樣硬化中壞死核心的形成。Gao等[22]研究發(fā)現(xiàn)miR-365可誘導EC凋亡，從而促進斑塊破裂。

2.2 不同的miRNA對VSMC和EC功能的調(diào)節(jié)

miRNA是VSMC和EC功能的直接或間接轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)劑。研究表明，miR-143/145的表達對于維持VSMC的收縮表型至關(guān)重要[23]。編碼miR-143和miR-145的雙螺旋單位在調(diào)節(jié)平滑肌生理學功能中發(fā)揮重要作用[24]。小鼠實驗研究證實，miR-143/145的缺失會導致血管張力和血壓調(diào)節(jié)能力的降低[25]。與正常主動脈組織相比，人主動脈瘤中miR-143/145的表達水平降低，提示其在人血管病理學中也存在功能相關(guān)性。研究表明，VSMC通過miR-143/145、EC之間的信號傳導，細胞間VSMC/EC接觸誘導miR-143/145在VSMC中轉(zhuǎn)錄，促進miRNA轉(zhuǎn)移至EC；miR-143/145受EC分泌的TGF-β刺激，將VSMC通過膜納米管或隧道納米管將miR-143/145轉(zhuǎn)移至EC；VSMC衍生的miR-143/145通過抑制己糖激酶Ⅱ和整合素β8，降低EC的血管生成能力[26]。

作為細胞間信使，miR-126主要由EC釋放并由單核細胞和VSMC內(nèi)化，在調(diào)節(jié)血管發(fā)育和維持穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其靶向特定的信使RNA包括Sprouty相關(guān)蛋白1、磷酸肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基2等[27-32]。研究表明，miR-126與糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[33]。

3 小結(jié)與展望

動脈粥樣硬化會增加心血管疾病的患病風險，是一種發(fā)病率及病死率較高的疾病。miRNA與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性關(guān)系密切，某些miRNA的過表達或低表達可增加斑塊的穩(wěn)定性。miRNA對動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的調(diào)控是一個復雜的過程，不同的miRNA對應的調(diào)節(jié)位點不同，相關(guān)研究較為復雜。隨著基因工程的不斷完善及醫(yī)學技術(shù)的長足進步，miRNA調(diào)控動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的研究將會取得更大的進展，其有望成為預測斑塊穩(wěn)定性的新靶點，為穩(wěn)定斑塊的藥物研發(fā)提供新的方向。

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（2022–09–13）

（2022–11–23）

黑龍江省自然科學基金項目（LH2020H061）

張?zhí)m，電子信箱：zhanglanheart@163.com

R543

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.028