阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病相關(guān)性的研究進展

劉艷萍，李光才

·綜 述·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與冠心病相關(guān)性的研究進展

劉艷萍1,2，李光才2

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院研究生院，湖北十堰 442000；2.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北恩施 445000

隨著人們生活水平的不斷提高，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的發(fā)病率逐年升高。研究表明，OSAHS與機體各系統(tǒng)疾病存在相關(guān)性，特別是與冠心病、高血壓、心律失常、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。本文對OSAHS與冠心病的相關(guān)性研究進展進行綜述，為OSAHS導(dǎo)致的冠心病的發(fā)現(xiàn)、診斷及治療提供理論依據(jù)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；冠心??；發(fā)病機制

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種以呼吸節(jié)律異常及通氣功能障礙為主要表現(xiàn)的慢性疾病,患者上呼吸道部分或完全阻塞，在睡眠狀態(tài)時反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和（或）低通氣等臨床癥狀，引起慢性間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，進而導(dǎo)致患者發(fā)生病理和生理變化[1]。研究表明，OSAHS與冠心病關(guān)系密切，30%～50%的冠心病患者伴有OSAHS，而OSAHS的合并癥之一是冠心病[2-3]。研究顯示，OSAHS是冠心病單獨的危險因素之一[4]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，OSAHS的男性患病率為22%，女性患病率為17%，其可合并多種心血管疾病，其中冠心病的發(fā)病率為73%[5]。本文從OSAHS與冠心病的相關(guān)機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面對其最新研究進展進行綜述。

1 OSAHS導(dǎo)致冠心病的發(fā)病機制

OSAHS患者會出現(xiàn)氣道部分或完全堵塞，發(fā)生呼吸暫停和（或）低通氣，引起胸腔負壓增加、二氧化碳潴留、慢性間歇性缺氧，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、血流動力學(xué)紊亂、交感神經(jīng)興奮性增加、細胞凋亡、血液高凝、炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌及代謝異常等，機體發(fā)生病理和生理改變[6]；而上述機制對于冠心病的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[7-8]。

1.1 血流動力學(xué)紊亂

OSAHS患者的氣道阻塞，患者反復(fù)出現(xiàn)低通氣和（或）呼吸暫停，機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)以對抗氣道阻塞，胸腔內(nèi)壓急劇增加。胸腔內(nèi)壓的增加導(dǎo)致靜脈回心血量增加，右心室的容量負荷加大，引起右心室擴大，進而使室間隔左移，導(dǎo)致左心室充盈量下降并限制左心室的順應(yīng)性，繼而患者的心輸出量減少，流向冠狀動脈的血液量隨之減少，造成心肌代謝需求量不足，從而引起心肌短暫性缺血、缺氧[9]。

1.2 交感神經(jīng)興奮性增加

OSAHS慢性間歇性缺氧和二氧化碳潴留刺激交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞，增加外周化學(xué)感受器對二氧化碳潴留與慢性間歇性缺氧的敏感性，使交感神經(jīng)的興奮性增加，刺激顆粒細胞釋放腎素，啟動腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）；RAAS被激活后，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶使腎素刺激血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，氨基肽酶使血管緊張素Ⅱ生成血管緊張素Ⅲ，血管緊張素Ⅲ合成并釋放醛固酮。血管緊張素Ⅱ是RAAS中較為重要的物質(zhì)，其在動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂及繼發(fā)血栓的形成中發(fā)揮作用[10]。醛固酮和血管緊張素Ⅱ的增加促使血管及心肌發(fā)生重構(gòu)，這一系列病理改變又激活RAAS，冠心病不斷地惡化發(fā)展便是在反復(fù)的惡性循環(huán)中形成的。

1.3 氧化應(yīng)激

在反復(fù)慢性間歇性缺氧情況下，OSAHS可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)。OSAHS患者釋放的氧自由基是被還原型輔酶Ⅱ氧化酶激活后形成的，脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的過氧化水平升高是氧自由基過多產(chǎn)生的。硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)是在脂質(zhì)過氧化下形成的，其能夠促進動脈粥樣硬化的形成；機體中的花生四烯酸過氧化后可生成8-異前列腺素，從而促進血管的收縮[11]。OSAHS患者體內(nèi)的維生素A、歧化酶及對氧磷酶等抗氧化物質(zhì)的水平降低，可加快高血壓、冠狀動脈粥樣硬化的進展。當機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，可促進一氧化氮與超氧陰離子自由基的結(jié)合；四氫生物蝶呤是內(nèi)皮型一氧化氮合酶的輔助因子，其能夠抑制非對稱二甲基精氨酸水平的升高，進而降低一氧化氮水平[11]。一氧化氮水平的降低會影響機體對血管流量、阻力和流速的調(diào)節(jié)，促使血小板黏附、聚集，促進活性氧的生成，從而導(dǎo)致大量炎癥因子的釋放，造成血管內(nèi)皮細胞及心肌細胞損傷[12]。在脈管系統(tǒng)中，內(nèi)皮源性一氧化氮的減少及內(nèi)皮功能的紊亂可導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)損傷，是動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)[13]。推測OSAHS患者動脈粥樣硬化的加重可能由氧化應(yīng)激的增加導(dǎo)致。

1.4 炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程與炎癥反應(yīng)息息相關(guān)。OSAHS患者血清中的超敏C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等的水平升高，心血管系統(tǒng)被損傷[14]。既往研究表明，核因子κB的啟動與OSAHS患者的炎癥反應(yīng)相關(guān)，其可促進炎癥因子和黏附分子的表達，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)[15]。炎癥因子和黏附分子可直接或間接地損傷血管內(nèi)皮細胞，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致冠狀動脈血管張力受損;具有血管舒張活性作用的一氧化氮和前列環(huán)素的生成減少，內(nèi)皮素的生成增加，冠狀動脈舒張功能降低，心肌缺血加重因冠狀動脈因此痙攣導(dǎo)致。當血管內(nèi)皮細胞受損時，血管內(nèi)皮的屏障功能隨之減弱，將脂質(zhì)向內(nèi)膜下轉(zhuǎn)移、沉積，低密度脂蛋白氧化形成氧化型低密度脂蛋白，從而促進動脈粥樣硬化的形成；血管內(nèi)皮損傷不但能改變內(nèi)皮細胞表面的抗血栓能力，還能增加內(nèi)膜的促凝血作用，導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的形成[16-17]。

1.5 細胞凋亡

內(nèi)皮細胞凋亡是冠狀動脈粥樣硬化的初始事件。血管平滑肌細胞和巨噬細胞凋亡，脂質(zhì)斑塊破裂，組織因子流于血液中，外源性凝血過程被組織因子激活，形成血栓后阻塞血管，繼而引發(fā)冠狀動脈粥樣硬化。巨噬細胞、淋巴細胞及脂蛋白磷脂酶A2參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白磷脂酶A2經(jīng)水解后生成氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂等炎癥因子，巨噬細胞轉(zhuǎn)化成泡沫細胞，聚集而成的粥樣硬化斑塊是因泡沫細胞凋亡。在正常情況下，凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1作為一種細胞表面的清除受體，可結(jié)合或吞噬凋亡細胞，起到清除受體的作用；而在病理狀態(tài)下，其可與粥樣硬化斑塊局部泡沫細胞內(nèi)富含的氧化型低密度脂蛋白結(jié)合，引起氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡，斑塊性質(zhì)發(fā)生改變，從而推動心血管事件的發(fā)生。

1.6 血液高凝

OSAHS患者的間歇性缺氧可刺激腎小球旁細胞分泌促紅細胞生成素，促進紅細胞生成，從而增加血液凝固風(fēng)險。OSAHS患者的缺氧導(dǎo)致前列環(huán)素減少，血栓素A增多，血小板聚集，纖維蛋白原數(shù)量增多，機體纖維蛋白溶解系統(tǒng)活性受到抑制，機體處于高凝狀態(tài)，血流速度變緩，心臟前后的負荷增加。Bouloukaki等[19]研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原可促進紅細胞黏著和血栓形成，與對照組和輕度阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）組患者相比，中重度OSA患者血清纖維蛋白原水平升高，提示OSA的嚴重程度與血漿纖維蛋白原水平升高相關(guān)。Hong等[20]研究發(fā)現(xiàn)，OSA與凝血系統(tǒng)存在相關(guān)性，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）與凝血酶時間（prothrombin time，PT）相關(guān)，PT與AHI呈負相關(guān)性，中重度OSAHS與正常對照組相比較，PT和國際標準化比值明顯減小。結(jié)果表明不同嚴重程度的OSAHS與凝血功能的關(guān)系可能是隨著AHI的增加PT反而減小，導(dǎo)致凝血時間縮短，血液高凝狀態(tài)出現(xiàn)越早。綜上，上述因素會導(dǎo)致血液處于血栓前的高凝狀態(tài)，從而促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生。

1.7 內(nèi)分泌及代謝異常

OSAHS與代謝性疾病具有相關(guān)性，血漿中的胰島素、葡萄糖、三酰甘油水平升高，胰島素受體敏感性降低，胰島素抵抗，交感神經(jīng)興奮性增加，引起炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮損傷，從而促進冠心病的發(fā)生[21]。研究表明，肥胖患者的OSAHS發(fā)病率顯著升高，脂肪的增加可引起上氣道解剖學(xué)結(jié)構(gòu)狹窄，引起阻塞性通氣功能障礙；且肥胖患者的胸廓活動會受到顯著限制，引起限制性通氣功能障礙[22]。肥胖的判斷指標是體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），BMI≥28kg/m2為肥胖患者，而BMI的增加會增加冠心病的發(fā)生率[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，脂肪細胞中的低氧誘導(dǎo)因子可促進磷脂酶A2家族成員PLA2G16的表達，通過NLRP3炎癥小體信號通路引起胰島素抵抗[24]。Angelico等[25]對281例重度打鼾患者開展的研究顯示，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)病率較高，其與代謝綜合征存在相關(guān)性。

2 OSAHS合并冠心病的臨床表現(xiàn)

OSAHS合并冠心病患者臨床多表現(xiàn)為肥胖、打鼾、夜間憋醒、胸痛，高脂血癥、高血壓易導(dǎo)致冠狀動脈發(fā)生病變，夜間血管痙攣易出現(xiàn)心絞痛和心肌缺血，嚴重者甚至出現(xiàn)心肌梗死。OSAHS患者的冠狀動脈造影檢查結(jié)果顯示多支血管存在病變。Kent等[26]研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈斑塊的體積與睡眠呼吸障礙的嚴重程度相關(guān)。Bikov等[2]研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化斑塊與OSAHS的存在率相關(guān)性。Zhang等[27]研究顯示，重度組患者的左心房直徑和肺動脈壓>輕度組和中度組，輕度組患者的右心室前后徑<中度組和重度組；患者呼吸睡眠障礙較嚴重患者的冠狀動脈定量評分升高，冠狀動脈病變的嚴重程度隨之增加。

3 OSAHS合并冠心病的早期診斷

臨床上，OSAHS的早期診斷較少依賴降鈣素。但Fan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的病變程度與其內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，而降鈣素與內(nèi)皮功能相關(guān)，提示在OSAHS患者未出現(xiàn)臨床癥狀時，可將降鈣素作為評估內(nèi)皮功能障礙發(fā)展的早期標志物。臨床上OSAHS的診斷常依賴多導(dǎo)睡眠圖，通過AHI判斷其嚴重程度。AHI≥5為輕度，AHI≥15為中度，AHI≥30為重度[29]。Gottlieb等[30]研究表明，在40～70歲的重度OSAHS男性患者中，AHI≥30的患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險為68%，而AHI<5的患者發(fā)生冠心病的概率沒有明顯增加。趙青等[31]研究顯示，在OSAHS合并冠心病患者中，重度患者的空腹血糖、超敏C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白水平明顯高于非OSAHS及輕中度患者，且與OSAHS的嚴重程度呈正相關(guān)，說明患者存在慢性炎癥改變且內(nèi)分泌功能紊亂。

4 OSAHS合并冠心病的臨床治療

4.1 常規(guī)治療

OSAHS合并冠心病患者應(yīng)特別注意飲食習(xí)慣，避免高脂肪、高熱量飲食攝入；適當加強體育鍛煉，盡早減肥，緩解通氣功能障礙，減輕心臟負荷。

4.2 持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療

CPAP在OSAHS合并冠心病患者的治療中效果明顯，其可改善患者的血管內(nèi)皮功能，緩解心肌缺血癥狀，患者的ST段下移現(xiàn)象消失。Bradley等[32]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CPAP治療后，OSAHS患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，表皮毛細血管擴大，全身炎癥和血液高凝性得以改善，心肌需氧量下降，冠狀動脈血流量增加，從而降低冠狀動脈疾病發(fā)病率。CPAP的治療效果較好，但患者的依從性較差，影響CPAP對OSAHS合并冠心病的治療效果。

4.3 口腔矯正

下頜骨推進裝置是CPAP治療的重要替代方案。無論是從改善患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量方面，還是從減少心血管疾病方面，下頜骨推進裝置和CPAP的治療效果類似，且下頜推進裝置的粘連效果更好。

5 小結(jié)與展望

OSAHS是一種危害人類健康的慢性、復(fù)雜性疾病。OSAHS常合并冠心病，提高臨床醫(yī)生對OSAHS的認識，對于該疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低冠心病的發(fā)生率具有重要臨床價值。但目前關(guān)于OSAHS合并冠心病的信號傳導(dǎo)通路等發(fā)病機制研究較少，仍有待進一步研究以指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。

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李光才，電子信箱：44830705@qq.com

（2022–10–31）

（2022–12–05）

R766；R544

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.031