鐵死亡誘導(dǎo)劑在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

陳偉鴻 蘇小蘋 蘇宇超 黃棟欽 許永鵬

【摘要】 結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見癌癥，傳統(tǒng)治療方案對CRC晚期患者的療效不佳，因此，發(fā)現(xiàn)新的治療策略可能有助于改善CRC患者的治療和預(yù)后。鐵死亡是一種鐵依賴型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，其特征是鐵水平和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加。CRC細(xì)胞存在高鐵水平和高ROS水平，誘導(dǎo)發(fā)生鐵死亡可能成為CRC新的治療方法。本文綜述了目前關(guān)于鐵死亡機(jī)制的研究進(jìn)展，介紹目前最新鐵死亡誘導(dǎo)劑，包括小分子化合物以及納米顆粒，為CRC開發(fā)新的治療方案提供思路。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌 鐵死亡 小分子化合物 納米顆粒

Research Progress of Ferroptosis Inducers in Colorectal Cancer/CHEN Weihong， SU Xiaoping， SU Yuchao， HUANG Dongqin， XU Yongpeng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： -184

[Abstract] Colorectal cancer （CRC） is the third most common cancer in the world， and traditional treatment programs have poor efficacy in patients with advanced CRC. Therefore， novel therapeutic strategies may be helpful to improve the treatment and prognosis of CRC patients. Ferroptosis is an iron-dependent regulatory cell death characterized by the increase of iron and reactive oxygen species （ROS）. CRC cells have high levels of iron and ROS， and inducing ferroptosis may become a new treatment method for CRC. This paper reviews the current research progress on the mechanism of ferroptosis and introduces the latest inducers of ferroptosis， including small molecule compounds and nanoparticles， and provides ideas for developing new treatment plans for CRC.

[Key words] Colorectal cancer Ferroptosis Small molecule compound Nanoparticle

First-author's address： Anxi County Hospital， Fujian Province， Anxi 362400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.040

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前所有癌癥中導(dǎo)致人類死亡的第四大原因，CRC的發(fā)病率與死亡率在中國正逐年增加^[1]。目前臨床上CRC的治療方案包括手術(shù)治療、放化療、免疫治療和靶向治療等，近年來，隨著醫(yī)學(xué)、科學(xué)的進(jìn)步，CRC患者的預(yù)后情況已明顯改善，尤其是早期患者的預(yù)后情況^[2]。然而，晚期的CRC患者仍預(yù)后不佳。國內(nèi)外的研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)可以通過誘導(dǎo)CRC細(xì)胞死亡來設(shè)計(jì)治療新型藥物應(yīng)用于CRC的治療，通過各種藥物誘導(dǎo)自噬，焦亡和壞死等^[3]。然而，由于CRC腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制復(fù)雜，仍需要開發(fā)更多的治療方案來提高CRC患者的治療效果。

鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，其特征是細(xì)胞內(nèi)鐵水平、ROS水平和脂質(zhì)過氧化增加，正因?yàn)檫@一特殊性，不同于細(xì)胞凋亡、自噬和焦亡，細(xì)胞凋亡、自噬或焦亡抑制劑均不能影響鐵死亡的進(jìn)程^[4]。研究人員發(fā)現(xiàn)CRC細(xì)胞中的鐵和ROS含量高，誘導(dǎo)CRC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡可能是CRC的潛在治療策略，研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑無論是作為單藥治療還是與其他化療藥物聯(lián)合使用，都可以有效誘導(dǎo)CRC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡^[5-6]。因此，鐵死亡誘導(dǎo)劑可能是CRC的一種潛在的治療藥物。

鐵死亡在CRC的治療中的蘊(yùn)含巨大潛力，國內(nèi)外的研究學(xué)者逐漸聚焦于研究闡述鐵死亡誘導(dǎo)劑對CRC的影響，總結(jié)近年來最新的研究進(jìn)展顯得尤為重要。本文總結(jié)了鐵死亡的相關(guān)調(diào)控機(jī)制及研究進(jìn)展，介紹了鐵死亡誘導(dǎo)劑（包括小分子化合物和納米材料）在CRC中的作用，為CRC開發(fā)新的治療方案提供思路。

1 鐵死亡相關(guān)調(diào)控機(jī)制

有研究表明，可以通過影響細(xì)胞內(nèi)ROS積累和谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭的相關(guān)代謝途徑調(diào)節(jié)鐵死亡，包括鐵代謝調(diào)節(jié)途徑、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）途徑和脂質(zhì)代謝途徑^[7]。

1.1 鐵代謝途徑

鐵是參與細(xì)胞正常生理功能的重要組成部分之一。細(xì)胞中鐵過量的積累對鐵死亡的發(fā)生發(fā)展是必不可少的，鐵死亡是一種鐵依賴性細(xì)胞死亡形式，主要特征是在于小池中Fe²⁺的增加，該小池也被稱為不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool，LIP）^[8]。

1997年的一項(xiàng)研究表明細(xì)胞中鐵的攝取主要是由血清轉(zhuǎn)鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)合和轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)吞作用介導(dǎo)^[9]，此外，近期的一項(xiàng)研究表明，自噬可以通過降解腫瘤細(xì)胞中的鐵蛋白來促進(jìn)鐵死亡，且通過過表達(dá)核受體共激活劑4可以增加鐵蛋白降解來增加細(xì)胞內(nèi)LIP^[10]。腫瘤細(xì)胞內(nèi)LIP升高可以通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生自由基，參與磷脂的過氧化產(chǎn)生磷脂氫過氧化物（phospholipid hydroperoxides，PLOOH）。過量的鐵可以催化使腫瘤細(xì)胞中的ROS產(chǎn)生增多，ROS過量產(chǎn)生易引發(fā)脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致鐵死亡^[11]。

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞對鐵的需求增加，在快速增殖的腫瘤細(xì)胞中，鐵的攝取能力增強(qiáng)，鐵水平增加，提示了鐵死亡誘導(dǎo)作為腫瘤治療的潛力^[12]。有研究表明，通過抑制NFS1可以增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)LIP，使肺腫瘤細(xì)胞對鐵死亡敏感，同時(shí)抑制體內(nèi)肺部腫瘤的進(jìn)展^[13]。使用IκBα抑制劑BAY 11-7085可以激活血紅素加氧酶-1，進(jìn)而通過增加LIP促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡^[14]。因此，鐵代謝途徑是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的有效途徑。

1.2 GPX4途徑

研究表明，可以通過不同的鐵死亡誘導(dǎo)化合物（ferroptosis-inducing compound，F(xiàn)IN）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，值得注意的是，在實(shí)驗(yàn)中的FIN都伴隨著GSH的減少，直接或間接抑制GPX4途徑^[15]。因此研究學(xué)者得出結(jié)論：GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

GPX4是人體中重要的谷胱甘肽過氧化物酶，在催化PLOOH還原為相應(yīng)的磷脂醇等方面起著重要作用^[16]。GPX4維持正常生理功能所必需的物質(zhì)之一是GSH，GSH的合成由谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化^[17]。半胱氨酸通過胱氨酸/谷氨酸抗轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cystine/glutamate antiporter，xCT）系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為胱氨酸，因此半胱氨酸被稱為合成GSH的限速氨基酸^[18]。研究表明可以通過抑制xCT系統(tǒng)抑制胱氨酸的轉(zhuǎn)化，間接抑制GPX4，GPX4的減少導(dǎo)致PLOOH在細(xì)胞內(nèi)的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞膜損傷和發(fā)生鐵死亡^[19]。有研究表明GPX4失活會觸發(fā)氧化還原調(diào)節(jié)性的細(xì)胞死亡，同時(shí)導(dǎo)致體內(nèi)和離體神經(jīng)變性^[20]。此外，有研究證明通過實(shí)驗(yàn)敲低GPX4的表達(dá)，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，并抑制體內(nèi)腫瘤生長^[21]。因此，GPX4途徑在誘導(dǎo)腫瘤鐵死亡中起著重要作用。

1.3 脂質(zhì)代謝途徑

鐵死亡的主要特征包括脂質(zhì)過氧化的增加，脂質(zhì)過氧化的增加同時(shí)也會影響著脂質(zhì)代謝途徑，因此，脂質(zhì)代謝途徑是鐵死亡的關(guān)鍵過程，膜磷脂的過氧化可以產(chǎn)生PLOOH和PLOOH進(jìn)一步分解產(chǎn)生4-羥基壬烯醛或丙二醛，導(dǎo)致膜不穩(wěn)定和透化，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡^[22]。

在非酶脂質(zhì)過氧化中，多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）通過?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4）與輔酶A（coenzyme A，CoA）連接以產(chǎn)生?；o酶A。?；o酶A通過各種溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferases，LPCATs）在磷脂中進(jìn)一步酯化以產(chǎn)生磷脂（phospholipid，PL）。在這個(gè)過程中，ACSL4和LPCATs的調(diào)節(jié)可以直接影響細(xì)胞對鐵死亡的敏感性^[23]。

在酶促脂質(zhì)過氧化中，脂氧合酶（lipoxygenases，LOX）和細(xì)胞色素P450氧化還原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）可以介導(dǎo)PLOOH的產(chǎn)生，LOX是一種非血紅素含鐵酶，可以直接催化并酯化PUFA的脫氧以生成PLOOH。研究表明LOX-5、LOX-12和LOX-15的過表達(dá)會促進(jìn)細(xì)胞對鐵死亡的敏感^[24]。同時(shí)LOX抑制劑也被證實(shí)是一種保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化損傷的有效抗氧化劑。此外有研究表明可以通過全基因組CRISPR-Cas9介導(dǎo)的抑制因子篩選，確定POR是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡必需因子之一，P450可以接受來自POR的電子并催化多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）發(fā)生過氧化，POR的促鐵死亡作用在各種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)^[25-26]。

2 鐵死亡誘導(dǎo)劑

靶向細(xì)胞死亡是CRC治療中的常用方法，鐵死亡在CRC治療中起著重要作用，近年來，各種鐵死亡誘導(dǎo)劑逐漸被開發(fā)，主要分為小分子化合物與納米材料，可以誘導(dǎo)CRC發(fā)生鐵死亡^[27]。

2.1 小分子化合物

人參皂苷Rh4（Rh4）是一種罕見的三醇人參皂苷，與其他多糖人參皂苷相比水溶性更大，此外，Rh4可以誘導(dǎo)蛋白水解、細(xì)胞凋亡和自噬，體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Rh4可以通過誘導(dǎo)ROS積累激活CRC細(xì)胞中的自噬來促進(jìn)鐵死亡^[28]。

β-檸檬酸（EA）是一種三萜，具有良好的抗炎和抗癌特性。研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的EA（>15 μg/mL）可以通過下調(diào)鐵蛋白表達(dá)和上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵氧化物酶和ACSL4的表達(dá)促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生^[29]。

從弗萊明氏菌中分離出的金耳素可以以濃度依賴性方式促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)鐵死亡。耳菌素可以通過誘導(dǎo)ROS生成促進(jìn)CRC細(xì)胞凋亡和鐵死亡，從而發(fā)揮抑制細(xì)胞活力、侵襲和克隆形成的作用^[30]。

石榴酸（PunA）是一種共軛亞麻酸異構(gòu)體，已在相關(guān)研究中證明具有抗癌作用，PunA給藥后可以增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化。此外，與二十二碳六烯酸組合可以產(chǎn)生協(xié)同作用，增加了CRC細(xì)胞中PunA的細(xì)胞毒性^[31]。

他吉替寧C是一種倍半萜內(nèi)酯，廣泛存在于自然界的菊科植物中，研究表明他吉替寧C可以通過CRC細(xì)胞中的PERK-Nrf2-HO-1信號通路誘導(dǎo)鐵死亡^[32]。

穿心蓮內(nèi)酯是從中國特色植物穿心蓮中分離出的重要二萜內(nèi)酯。研究表明穿心蓮內(nèi)酯可以通過激活CRC中的代謝和鐵死亡途徑誘導(dǎo)鐵死亡，此外，與寡聚原花青素具有協(xié)同作用^[33]。

白樺科提取物可以以濃度依賴性的方式誘導(dǎo)CRC細(xì)胞中的HO-1表達(dá)，引起氧化應(yīng)激的發(fā)生，最終促進(jìn)氧化細(xì)胞微環(huán)境和鐵死亡^[34]。

2.2 其他小分子化合物

丙泊酚是一種臨床上常用的靜脈麻醉劑，研究表明丙泊酚可抑制各種人類腫瘤的增殖，丙泊酚可以通過下調(diào)STAT3和抑制GPX4表達(dá)誘導(dǎo)CRC細(xì)胞鐵死亡^[35]。

阿帕替尼是一種具有抗血管生成作用的新型口服小分子藥物，臨床上用于治療多種實(shí)體瘤，其中包括CRC。研究表明阿帕替尼可以通過靶向ELOVL6/ACSL4信號通路促進(jìn)CRC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡^[36]。

Talaroconvolutin A（TalaA）是從內(nèi)生真菌Talaromyces purpureogenus中分離出來的天然產(chǎn)物，該真菌棲息在三七中。研究表明TalaA可以下調(diào)SLC7A11的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)ALOXE3的表達(dá)，促進(jìn)CRC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡^[37]。

二氯乙酸酯（DCA）是一種人工合成的鹵代有機(jī)酸。研究表明DCA可以通過觸發(fā)細(xì)胞溶酶體中螯合鐵誘導(dǎo)的鐵死亡來減弱CRC細(xì)胞的干細(xì)胞活性^[38]。

BSO是一種人工合成氨基酸。研究表明BSO不可逆地抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合酶，進(jìn)而消耗GSH，導(dǎo)致自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，此外，BSO的細(xì)胞活力降低作用可以因鐵死亡抑制而減弱，進(jìn)一步證實(shí)BSO可以誘導(dǎo)CRC細(xì)胞鐵死亡^[39]。

2.3 納米材料

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡是腫瘤治療的新型策略，為此研究學(xué)者已經(jīng)確定和開發(fā)了各種鐵死亡誘導(dǎo)劑，與小分子化合物為主的傳統(tǒng)治療藥物不同，納米技術(shù)為觸發(fā)CRC的鐵死亡提供了新的途徑，由于納米材料具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，有助于增加治療效果，降低副作用的發(fā)生率。納米材料是一種新興的CRC潛在治療藥物^[40]。

有研究設(shè)計(jì)了一種基于甘草次酸的納米材料作為新的免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑（GCMNPs），它可以與氧化鐵結(jié)合并促進(jìn)芬頓反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。該納米材料是基于硼和氮共摻雜的石墨炔，可以有效地抑制細(xì)胞中的GSH與GPX4。此外，研究表明GCMNPs和氧化鐵的結(jié)合可以增強(qiáng)PD-1/PD-L1激活T細(xì)胞作用，促進(jìn)全身的免疫應(yīng)答，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡^[41]。

有研究開發(fā)了一種基于氧化鋅涂層病毒樣二氧化硅納米顆粒（VZnO）的H2S有關(guān)納米材料，可以用于治療CRC。研究表明VZnO可以降低CRC細(xì)胞中的H2S水平，進(jìn)而激活CRC細(xì)胞鐵死亡抑制腫瘤生長，生物安全相關(guān)的毒理學(xué)和病理學(xué)研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了VZnO在CRC治療中的低毒性和安全性^[42]。

另一種新開發(fā)的可以降低H2S的納米顆粒是FeOOH NSs納米系統(tǒng)。研究表明，F(xiàn)eOOH NSs納米系統(tǒng)可以通過還原反應(yīng)有效地清除CRC細(xì)胞中的H2S，進(jìn)而抑制CRC細(xì)胞CT26的生長，具體表現(xiàn)為Fe²⁺介導(dǎo)的鐵死亡。此外，值得注意的是，H2S反應(yīng)性納米材料不會對其他腫瘤類型產(chǎn)生療效^[43]。這些研究結(jié)果進(jìn)一步突出了納米材料誘導(dǎo)鐵死亡治療CRC的可行性。

3 結(jié)論和展望

本文綜述了鐵死亡的相關(guān)機(jī)制，包括鐵代謝調(diào)節(jié)途徑、GPX4途徑和脂質(zhì)代謝途徑，然而若要應(yīng)用于靶向鐵死亡的藥物設(shè)計(jì)，鐵死亡的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。其次，雖然已經(jīng)出現(xiàn)了許多有效的可以誘導(dǎo)鐵死亡的小分子化合物與納米材料，但是距離實(shí)際應(yīng)用于臨床還有很長的路要走。開發(fā)誘導(dǎo)CRC細(xì)胞鐵死亡的新型治療方案，同時(shí)避免全身的不良反應(yīng)，在這方面，納米顆粒鐵死亡誘導(dǎo)劑具有獨(dú)特的優(yōu)勢^[44]。但是目前仍缺乏大量的臨床試驗(yàn)，除此之外目前也缺乏在體內(nèi)標(biāo)記鐵死亡的有效生物標(biāo)志物。探索合適的生物標(biāo)志物將推動進(jìn)一步的體內(nèi)研究和臨床監(jiān)測的發(fā)展。最后，鐵死亡誘導(dǎo)劑將為CRC的治療策略提供新的思路。

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（收稿日期：2023-03-27） （本文編輯：田婧）

*基金項(xiàng)目：安溪縣科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022S002）

①福建省安溪縣醫(yī)院 福建 安溪 362400

通信作者：許永鵬