不同肺間質(zhì)纖維化合并情況的慢性阻塞性肺疾病患者IL-6、TNF-α水平差異及其與肺功能的相關(guān)性

魏桂蓮 崔彩云 張澤麗 侯占鑫

山西省大同市第五人民醫(yī)院呼吸科，山西大同 037006

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）屬于典型的人體呼吸系統(tǒng)慢性疾病[1-2]。肺間質(zhì)纖維化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）屬于有害物質(zhì)所誘發(fā)的肺部感染后導(dǎo)致的后續(xù)炎性反應(yīng)，以間質(zhì)性肺部感染為主要病理改變，屬于纖維性炎性肺部疾病，但PIF 的病因目前仍不清楚，其多見于成年人，且發(fā)病率隨著人群的年齡增高而逐步增高[3-5]。既往調(diào)查結(jié)果顯示，我國人群的COPD 患病率處于較高的水平[6-7]。在臨床治療的COPD 患者人群中，約有20%的個體合并PIF[8]。若COPD 患者合并出現(xiàn)PIF，則病情惡化速度提升，患者的病死率明顯增高。病理學(xué)研究結(jié)果證實，COPD 和PIF 的病理改變疊加可加重體內(nèi)缺氧的程度[9]。COPD 和PIF 之間具有一定的相關(guān)性，現(xiàn)已證實部分刺激因素不僅可以誘發(fā)肺氣腫，同時也可以導(dǎo)致PIF[10]。單一的病因可誘發(fā)2 種不同的病理改變，這也從一個角度說明了PIF 和COPD 的病理改變間存有關(guān)聯(lián)性。該類患者的治療難度明顯提升，因此對于該類患者的綜合評估就更為重要。本研究從COPD 與PIF 共存的角度思考，在血?dú)夥治?、肺功能檢查的基礎(chǔ)上，對炎性因子進(jìn)行分析，探討COPD 合并PIF 患者的血清中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平與患者的肺功能指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月至2021 年5 月大同市第五人民醫(yī)院（本院）接診的COPD 患者80 例（單純COPD，n=40；COPD 合并PIF，n=40）以及同時間段內(nèi)在本院進(jìn)行體檢健康者40 名進(jìn)行回顧性分析。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者被診斷為COPD，其中部分患者診斷為PIF，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[11]；②患者以及健康體檢者的年齡＞18 歲，不限性別；③患者以及健康體檢者均接受外周血清炎性因子檢測以及肺功能檢測；④患者均接受COPD 嚴(yán)重程度分級的檢測；⑤患者以及健康體檢者的數(shù)據(jù)保存完整，滿足數(shù)據(jù)分析的需求。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料或?qū)嶒炇覚z測的數(shù)據(jù)等資料不全，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)計算；②合并具有肺部惡性腫瘤或解剖結(jié)構(gòu)異常等病變；③有吸毒史或服用成癮性藥物等；④合并哮喘、支氣管擴(kuò)張、心腦血管疾病、肝腎功能障礙等疾病。

1.2 方法

通過醫(yī)院的病歷電腦管控系統(tǒng)，搜集相關(guān)的患者數(shù)據(jù)信息。主要包括年齡、性別、身高、體重、COPD 病程、肺功能相關(guān)指標(biāo)、外周血清炎性因子檢測結(jié)果、血?dú)鈾z查結(jié)果以及COPD 病情嚴(yán)重程度測評結(jié)果等。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 肺功能檢測 使用德國耶格Masterscreen肺功能檢測儀完成肺功能指標(biāo)檢查，包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（the percentage of forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1%pred）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.3.2 外周血清炎性因子檢測 抽取空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血5 ml，以高速離心（3500 r/min，半徑10 cm，15 min）后取上層的血清。利用酶聯(lián)免疫吸附法（DNM-9602 全自動生化分析儀）對TNF-α完成測定。利用免疫化學(xué)發(fā)光法（Roche cobase 411免疫發(fā)光儀）對IL-6 進(jìn)行檢測。

1.3.3 動脈血?dú)夥治?抽取動脈血樣本，利用美國雅培i-STAT 300 血?dú)夥治鰞x對血液酸堿度（pH），動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2），動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）進(jìn)行測定。

1.3.4 BODE 指數(shù)[12]根據(jù)FEV1%pred 等四項指標(biāo)完成BODE 的測評，以10 分為最高分，表示患者的情況最差，見表1。

表1 BODE指數(shù)的測評標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，利用Kolmogorov-Smirnov 法對數(shù)據(jù)正態(tài)性進(jìn)行檢驗，正態(tài)分布計量資料結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組計量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，三組計量資料比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

單純COPD 組、COPD 合并PIF 組、健康體檢者組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 三組一般資料比較

2.2 三組炎性因子和肺功能指標(biāo)比較以及相關(guān)性分析

COPD 合并PIF 組的FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 低于單純COPD 組，單純COPD 組的FVC、FEV1%pred、FEV1/ FVC 低于健康體檢者組，COPD合并PIF 組的IL-6、TNF-α 高于單純COPD 組，單純COPD 組的IL-6、TNF-α 高于健康體檢者組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。全部患者的FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 和IL-6、TNF-α 之間均呈負(fù)相關(guān)（P＜ 0.05）。見表3 ～4。

表3 三組炎性因子和肺功能指標(biāo)比較（）

表3 三組炎性因子和肺功能指標(biāo)比較（）

注 與健康體檢者比較，aP ＜ 0.05；與單純COPD 組比較，bP ＜ 0.05；COPD：慢性阻塞性肺疾??；PIF：肺間質(zhì)纖維化；FVC：用力肺活量；FEV1%pred：第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比；FEV1/FVC：第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

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表4 炎性因子和肺功能指標(biāo)相關(guān)性分析（r值）

2.3 單純COPD組和COPD合并PIF組的血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

COPD 合并PIF 組的pH 值、PaO2低于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。COPD 合并PIF 組PaCO2與單純COPD 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表5。

表5 單純COPD組和COPD合并PIF組的血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（）

表5 單純COPD組和COPD合并PIF組的血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（）

注 COPD：慢性阻塞性肺疾?。籔IF：肺間質(zhì)纖維化；PaO2：動脈血氧分壓；PaCO2：動脈二氧化碳分壓；1 mmHg=0.133 kPa

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2.4 單純COPD組和COPD合并PIF組的BODE指數(shù)測評比較

COPD 合并PIF 組的FVC、6 min 內(nèi)的步行距離低于單純COPD 組，COPD 合并PIF 組的BODE 指數(shù)高于單純COPD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。COPD 合并PIF 組和單純COPD 組的體重指數(shù)、呼吸困難評級量表評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表6。

表6 單純COPD組和COPD合并PIF組的BODE指數(shù)測評比較（）

注 COPD：慢性阻塞性肺疾?。籔IF：肺間質(zhì)纖維化；FVC：用力肺活量

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3 討論

肺功能是測評COPD 患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)鍵指標(biāo)之一。既往研究顯示，利用肺功能指標(biāo)進(jìn)行COPD 患者的測評，具有較高的靈敏度與效能[13]。此外肺功能檢測的操作十分便利，價格低廉，患者接受程度較高。肺功能的檢查結(jié)果在很大程度上可以輔助醫(yī)務(wù)工作人員對患者肺部疾病的嚴(yán)重程度完成判斷，部分肺功能指標(biāo)已被證明是肺部疾病的良好早期診斷指標(biāo)。本研究選擇多項肺功能指標(biāo)進(jìn)行分析，其中FVC 為實際工作中使用頻率極高的肺功能指標(biāo)，其主要是反映出人體肺容積的情況。FEV1%pred 則更加偏向于對氣道功能的反映[14]。COPD 患者的體內(nèi)基本上合并炎性反應(yīng)，在該種反應(yīng)下各類白細(xì)胞介素水平會有較為顯著的增高，此外還有血清淀粉樣蛋白的增高等，導(dǎo)致人體肺功能發(fā)生漸進(jìn)性的損傷[15]。在本研究中COPD合并PIF 的患者，其兩個肺功能指標(biāo)均出現(xiàn)十分明顯的降低，這說明同時存在兩種病變的患者，其肺功能受損嚴(yán)重程度加劇，考慮原因為兩種病變產(chǎn)生疊加效果。

IL-6 是目前被研究的較為廣泛的白細(xì)胞介素之一，人體的T 淋巴細(xì)胞以及單核巨噬細(xì)胞均能夠分泌形成IL-6。IL-6 的大量分泌可進(jìn)一步誘導(dǎo)人體內(nèi)中性粒細(xì)胞于炎癥部位聚集，還能夠釋放出氧自由基等物質(zhì)進(jìn)一步誘發(fā)肺間質(zhì)水腫出現(xiàn)[16]。TNF-α 也是被研究較多的炎性反應(yīng)因子，其在人體內(nèi)具有多種功效，如促進(jìn)炎性反應(yīng)的劇烈程度提升甚至對人體成骨細(xì)胞造成抑制等。

有研究表明[17]，TNF-α 在晚期肺纖維化形成與維持、早期肺泡炎性反應(yīng)的過程中，均有較為關(guān)鍵的功效。因此，對于患者外周血液循環(huán)中IL-6 以及TNF-α 的水平檢測，十分有利于推測肺組織炎性反應(yīng)狀態(tài)的嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果顯示，COPD 合并PIF 患者的IL-6 以及TNF-α 水平均顯著增高，說明這兩種炎性反應(yīng)因子在該類患者體內(nèi)的分泌合成量明顯增多，直接導(dǎo)致炎性反應(yīng)的劇烈程度增高，誘發(fā)肺部功能衰減。全部患者的IL-6、TNF-α 同F(xiàn)VC、FEV1%pred、FEV1/FVC 之間均呈負(fù)相關(guān)。以上均提示兩種血清學(xué)因子參與到肺部疾病炎性反應(yīng)過程中并直接促進(jìn)了肺部疾病的惡化。

國內(nèi)既往的研究結(jié)果表明[18]，COPD 合并PIF患者的動脈低氧血癥情況十分明顯，但是二氧化碳潴留的比例不高。本研究結(jié)果顯示，COPD 合并PIF 患者的血氧分壓降低的情況十分顯著，但二氧化碳潴留的情況同單純COPD 的患者并沒有明顯的差異。推測該種結(jié)果出現(xiàn)的原因，可能是在較為嚴(yán)重低氧血癥的情況下可對人體的呼吸中樞形成刺激，導(dǎo)致呼吸頻率加快，形成過度換氣，緩解二氧化碳潴留。若COPD 患者發(fā)生動脈血氧分壓過低，但并未伴發(fā)明顯的二氧化碳潴留，則考慮合并PIF。

BODE 評分系統(tǒng)指的是體重指數(shù)（B），氣流阻塞程度（O），呼吸困難（D），運(yùn)動能力（E）的綜合評判，目前已經(jīng)成為測評COPD 患者病情嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)之一[19]。BODE 指標(biāo)的使用也在一定程度上成為肺功能指標(biāo)的補(bǔ)充[20]。本研究結(jié)果顯示，COPD 合并PIF 患者FVC 的BODE 評分明顯降低，說明PIF 會加重COPD 患者的病情。

研究中所分析的炎性反應(yīng)指標(biāo)以及肺功能指標(biāo)均可以用來對患者的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行診斷分析，特別是在多個指標(biāo)綜合考量的情況下，更有助于提升診斷的準(zhǔn)確性。但這不是本研究的重點所在。另外受限于客觀條件，本研究納入的樣本量較少。同時本研究也沒有分析在治療過程中各類指標(biāo)的變化情況以及相應(yīng)的關(guān)聯(lián)，需要在今后的研究中進(jìn)一步探索分析。

綜上所述，IL-6、TNF-α 與肺功能指標(biāo)具有相關(guān)性，兩種炎性反應(yīng)因子能夠在一定程度上反映COPD 合并PIF 患者的肺功能損傷程度。