慢性頸痛與失眠相關(guān)性研究進(jìn)展

羅 丹 李 靜 陸 瑾 姜 珊 包小麗

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇南京 210001；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院針灸科，江蘇南京 210001

慢性頸痛（chronic neck pain，CNP）是當(dāng)今社會(huì)人群中的常見病與多發(fā)病，臨床可表現(xiàn)為頸部酸麻脹痛、僵硬、活動(dòng)不利等。臨床發(fā)現(xiàn)CNP 患者常出現(xiàn)睡眠時(shí)間不足或睡眠質(zhì)量不高等相關(guān)睡眠問題，失眠在頸椎病患者中發(fā)生率占40%～56%[1]。已有研究[2]證實(shí)，頸痛與失眠并存時(shí)，二者相互影響，嚴(yán)重危害患者身心健康。因此，頸痛與失眠相關(guān)性的研究以及CNP 合并失眠的病機(jī)探討對(duì)指導(dǎo)臨床有著重要意義?，F(xiàn)將近年來CNP 與失眠相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CNP與失眠相互影響

1.1 CNP可能導(dǎo)致失眠

研究發(fā)現(xiàn)，CNP 患者失眠的發(fā)生率較高。粟勝勇等[2]對(duì)500 例頸椎病患者的頸痛癥狀與睡眠情況進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示頸椎病患者的疼痛視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）與匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）呈高度正相關(guān)。有研究[3]采用康奈爾肌肉骨骼疾病問卷對(duì)293 名護(hù)士的肌肉骨骼疾病和失眠嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)相較于右肩與右上臂疼痛，頸部疼痛的護(hù)士更容易出現(xiàn)失眠癥狀。綜上可見，CNP 患者的頸痛癥狀可能是導(dǎo)致失眠的因素之一。

1.2 失眠可能加重CNP

近年來許多研究證明睡眠情況與疼痛相關(guān)，不佳的睡眠質(zhì)量會(huì)進(jìn)一步加重以CNP 為代表的慢性疼痛癥狀，二者相互作用、相互影響。Gerhart 等[4]對(duì)105 例慢性疼痛患者進(jìn)行持續(xù)14 d 的結(jié)構(gòu)化電子日記評(píng)估，發(fā)現(xiàn)與睡眠良好的患者相比，前一晚睡眠質(zhì)量較差的患者第二天疼痛評(píng)分更高，身體機(jī)能更差，疼痛災(zāi)難性程度也更高。Yabe 等[5]對(duì)東日本大地震后生活在受災(zāi)區(qū)的2059 例志愿者進(jìn)行睡眠障礙和頸部疼痛的調(diào)查，分析災(zāi)后第4 ～7 年的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙與頸部疼痛顯著相關(guān)，且睡眠障礙持續(xù)時(shí)間越長，頸部疼痛程度越重。由此可看出，睡眠質(zhì)量的下降可能影響CNP 的預(yù)后，進(jìn)一步損害身心健康。

2 CNP與失眠相關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制

2.1 西醫(yī)機(jī)制研究

2.1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂 多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與機(jī)體睡眠-覺醒調(diào)控[6]。5-HT 作為有抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，可促進(jìn)失眠患者的慢波睡眠產(chǎn)生，縮短入眠和淺睡時(shí)長，發(fā)揮促眠作用[7]，使用5-HT 合成抑制劑-氯苯丙氨酸一次性腹腔注射可使大鼠腦內(nèi)5-HT 含量減少，于造模后26 ～30 h 達(dá)到幾乎完全睡眠剝奪狀態(tài)[8]。DA 為興奮型神經(jīng)遞質(zhì)，其分泌過多能提高覺醒水平、增加覺醒次數(shù)，使機(jī)體難以保持睡眠完整度[9]。而NE 則既對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮作用，又可產(chǎn)生抑制作用，但以興奮作用為主導(dǎo)[10]，減少睡眠時(shí)間。

5-HT、NE 同樣是涉及脊髓下行抑制疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)[11]。當(dāng)機(jī)體受到損傷時(shí)，5-HT 會(huì)從腸嗜鉻細(xì)胞顆粒內(nèi)進(jìn)入到血液中導(dǎo)致血清5-HT 水平異常上調(diào)，并參與機(jī)體疼痛反應(yīng)[12]。度洛西汀是一種5-HT 和NE 再攝取抑制藥，聯(lián)合星狀神經(jīng)節(jié)阻滯療法治療交感神經(jīng)型頸椎病患者，其頸肩疼痛程度及睡眠質(zhì)量均得以改善[13]。

2.1.2 炎癥因子介導(dǎo) 炎癥反應(yīng)是頸椎退行性病變的產(chǎn)物，炎性因子釋放又可加劇頸椎病各種臨床癥狀。研究表明腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等炎癥因子在頸椎間盤疾病中起到了重要作用[14]。其中TNF-α 能夠?qū)е伦甸g盤髓核脫水、彈性減弱，加劇炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致中樞痛覺敏感提高，其水平高低與疼痛程度相關(guān)[15]；PGE2在椎間盤退變的炎性組織中被釋放，同時(shí)又能反過來促進(jìn)椎間盤退變進(jìn)程，它可提高機(jī)體對(duì)致痛因子的敏感性，激起痛覺[16]；IL-6 水平提高可加速細(xì)胞凋亡，加劇神經(jīng)根超敏狀態(tài)，誘發(fā)痛感和痛覺過敏[17]，是炎癥細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子之一。

睡眠方面，研究發(fā)現(xiàn)睡眠長期缺失可顯著提高炎癥標(biāo)志物IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平[18]。IL-6 和IL-1β 通過刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，共同作用于睡眠-覺醒周期[19]，同時(shí)IL-6 可影響5-HT 能系統(tǒng)，減少可參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律的血清素含量[20]。因此，炎癥介質(zhì)可能構(gòu)成一種將睡眠障礙與慢性疼痛聯(lián)系起來的機(jī)制，然而這兩者間的直接因果關(guān)系尚需進(jìn)一步研究證明。

2.1.3 褪黑激素分泌異常 褪黑激素是松果體分泌的主要激素，對(duì)人類睡眠調(diào)節(jié)具有重要作用[21]。通過外源性褪黑激素給藥增強(qiáng)褪黑激素信號(hào)能夠?qū)κ吆退呶蓙y產(chǎn)生有益影響[22]。此外，松果體細(xì)胞與頸上交感神經(jīng)節(jié)的節(jié)后纖維形成突觸聯(lián)系，因而認(rèn)為當(dāng)頸上交感神經(jīng)受到疼痛等刺激后引發(fā)褪黑激素分泌的異常，從而引起失眠[23]。

褪黑激素除了有利于睡眠外，還有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。Huang 等[24]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，睡眠缺失大鼠血漿中的褪黑素水平明顯降低，疼痛程度加劇，補(bǔ)充褪黑素能緩解疼痛，并且減少炎癥因子分泌。研究證實(shí)褪黑激素可活化Th2 淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生IL-4和IL-10 等抗炎因子，從而降低促炎因子水平，達(dá)到既改善睡眠又緩解疼痛的作用[25]。

2.1.4 腦供血不足 頸部疼痛等癥狀刺激或壓迫交感神經(jīng)、椎動(dòng)脈導(dǎo)致椎動(dòng)脈供血不足及自主神經(jīng)功能紊亂，縮短患者睡眠時(shí)間，影響睡眠質(zhì)量[26]。秦美影等[27]使用酸棗仁湯聯(lián)合子午流注針刺法治療頸椎病合并失眠患者，治療后患者椎動(dòng)脈舒張期血流速度、收縮期血流速度、平均血流速度明顯增高，癥狀減輕。郭芳芳等[28]認(rèn)為頸部動(dòng)脈供血不足與睡眠障礙的發(fā)病密切相關(guān)，通過精灸療法聯(lián)合常規(guī)西藥治療后，患者頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈血流阻力指數(shù)、搏動(dòng)指數(shù)降低，頸內(nèi)動(dòng)脈收縮末期血流速度、舒張末期血流速度升高，并且PSQI 評(píng)分較治療前明顯降低，可見頸、椎動(dòng)脈血流指標(biāo)是反映頸椎病合并失眠較為重要的指標(biāo)之一，為腦內(nèi)供血不足可能成為CNP 合并失眠的發(fā)生機(jī)制提供依據(jù)。

2.1.5 遺傳因素 近年來遺傳因素也被提出可能是CNP 合并失眠產(chǎn)生的機(jī)制之一。Madrid-Valero等[29]對(duì)1176 對(duì)雙胞胎使用PSQI 量表及問卷調(diào)查，擬合了一個(gè)以睡眠質(zhì)量和慢性頸背痛為潛在因素的常見通路模型，統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量與CNP之間存在低至中等的遺傳相關(guān)性。Andreucci 等[30]對(duì)1164 對(duì)雙胞胎的睡眠與CNP 關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)進(jìn)行雙向logistic 回歸分析，結(jié)果顯示睡眠質(zhì)量與CNP 之間的關(guān)聯(lián)部分受到遺傳因素的影響。但迄今尚無研究發(fā)現(xiàn)哪些特定基因可能是睡眠與CNP 之間關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)，仍需進(jìn)一步調(diào)查研究。

2.2 中醫(yī)病機(jī)探討

2.2.1 肝不藏血 肝藏血指肝臟具有貯血、調(diào)血及攝血之功。在中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為，頸部筋絡(luò)、筋膜、椎間盤皆屬筋，筋為肝所主，肝是血?dú)饣窝溆拍苠︷B(yǎng)臟腑及筋脈?！端貑枴け哉摗吩唬骸敖畋圆灰?，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肝”。《素問·金匱真言論》曰：“東風(fēng)生于春，病在肝，其俞在頸項(xiàng)”。故肝藏血不足，血不能濡養(yǎng)筋脈，致筋骨失養(yǎng)，發(fā)為項(xiàng)痹；肝之藏血功能失調(diào)，血不化神、血不養(yǎng)神故夜不能眠。因此，肝藏血功能失調(diào)則出現(xiàn)項(xiàng)痛，痛擾神，則不寐。

2.2.2 肝失疏泄 肝主疏泄指肝氣能夠疏通和暢達(dá)全身，促進(jìn)脾胃之氣升降及精血津液運(yùn)行輸布等作用?！堆C論·臟腑病機(jī)論》中記載：“肝屬木，木氣沖和條達(dá)，不致遏郁，則血脈得暢?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為“氣為血之帥”，氣能行血，如肝的疏泄功能失司，肝氣失于條達(dá)，則阻礙頸部經(jīng)脈氣血運(yùn)行，發(fā)為項(xiàng)痹?！杜R證指南醫(yī)案·卷六》所講“悒郁動(dòng)肝致病……疏泄失職”“惱怒肝郁，思慮脾傷，面黃脈澀，寤不成寐。”同樣，肝失疏泄，則致肝氣郁結(jié)，累及心神而發(fā)為不寐。故肝臟的疏泄功能正常，才可氣機(jī)條暢，頸項(xiàng)津血運(yùn)行通利，心神有所藏。

2.2.3 心腎不交 中醫(yī)認(rèn)為“久病及腎”“久病必虛”。項(xiàng)痹的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本即肝腎不足、氣血虧虛、骨體失養(yǎng)；標(biāo)是風(fēng)寒濕邪侵襲，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血瘀滯。《素問·至真要大論》曰：“諸痛癢瘡，皆屬于心”?！鹅`樞·五邪》云：“邪在腎，則病骨痛陰痹。陰痹者，按之而不得……肩背頸項(xiàng)痛，時(shí)眩”。故頸項(xiàng)之痛證責(zé)之于“心腎”。國醫(yī)大師張志遠(yuǎn)提出不寐的發(fā)病因素以心腎不交為主軸，腎水不足無法上濟(jì)于心，心火失于濡養(yǎng)，則心火上炎，不能達(dá)下，故水火不濟(jì)，心腎不交，神無所歸，故而夜不能寐[31]。

2.2.4 脾胃不和 脾胃為五臟樞紐，被稱為后天之本，氣血之海，脾胃病則他臟易病。《醫(yī)宗必讀·不得臥不得食》中提到“胃不和”是不寐發(fā)生的重要原因之一，認(rèn)為“胃氣逆上，則衛(wèi)氣不得入于陰，故不得臥?！薄端貑枴ゐ粽摗吩唬骸捌⒅魃碇∪狻柮髡呶迮K六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也。”脾胃外合肌肉，主司關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)，若脾胃虛弱則導(dǎo)致宗筋失養(yǎng)、頸部肌肉萎弱?？梢娖⑽干砉δ芘c項(xiàng)痹及不寐的發(fā)病密切相關(guān)，是故脾胃不和，氣血陰陽失調(diào)則致病。

3 小結(jié)

綜上所述，CNP 導(dǎo)致入睡困難，影響睡眠質(zhì)量，縮短睡眠時(shí)間；反之，長期睡眠缺失又提高機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性，于是CNP 與失眠之間形成惡性循環(huán)。因此，在評(píng)估和治療CNP 時(shí)，解決疼痛-睡眠循環(huán)對(duì)于疾病的預(yù)后至關(guān)重要。

目前CNP 與失眠相關(guān)性的潛在機(jī)制仍未完全解釋清楚，國內(nèi)對(duì)于CNP 合并失眠大多以臨床研究為主，缺乏合理的實(shí)驗(yàn)室研究。因此，對(duì)于CNP合并失眠發(fā)病的病理機(jī)制還需進(jìn)一步深入剖析，以便為臨床提供更具針對(duì)性、安全有效的參考方案，從而提高CNP 合并失眠患者的生活水平、改善整體病癥。