銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈療效的meta分析

平曼，潘培炎，米東華

目的 系統(tǒng)評價銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）的有效性及安全性。

方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為自建庫至2022年7月，納入銀杏葉提取物注射液治療PCIV的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT），試驗組為銀杏葉提取物注射液，對照組為臨床常用抗眩暈藥物。利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險工具評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。使用RevMan 5.4.3軟件對試驗組和對照組治療PCIV的臨床總有效率、治療后腦血流速度、血液 度指標(biāo)等進(jìn)行meta分析。

結(jié)果 共納入16項RCT，1545例患者（試驗組785例，對照組760例）。meta分析表明，試驗組的臨床總有效率（OR 4.03，95%CI 2.90～5.61，P＜0.001）高于對照組；左椎動脈平均血流速度[加權(quán)平均差（weighted mean difference，WMD）4.81，95%CI 2.91～6.71，P＜0.001]、右椎動脈平均血流速度（WMD 4.70，95%CI 2.80～6.60，P＜0.001）、基底動脈平均血流速度（WMD 5.05，95%CI 3.07～7.03，P＜0.001）等指標(biāo)均優(yōu)于對照組。

結(jié)論 銀杏葉提取物注射液能夠改善PCIV的臨床療效，且能有效改善椎基底動脈的血流速度。

后循環(huán)缺血性眩暈（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）是一組由椎基底動脈缺血性病變引起，以眩暈等前庭癥狀為主要特征的癥候群。根據(jù)發(fā)病形式不同，可分為急性持續(xù)性發(fā)作（≥24 h）和短暫性發(fā)作（＜24 h）。PCIV可誘發(fā)急性缺血性腦血管病，約占急性缺血性卒中病因的20%[1]。常用的PCIV治療藥物有抗血小板藥物、抗眩暈藥物等，但倍他司汀等前庭抑制劑具有直接的中樞前庭抑制作用，長期使用可能加重前庭癥狀。

有研究提示，中藥制劑如銀杏葉提取物可緩解頭暈癥狀。有基礎(chǔ)研究提示，銀杏葉提取物可通過提高機(jī)體清除氧自由基的能力保護(hù)耳蝸神經(jīng)元免受氧化損傷[2]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在急性前庭損傷大鼠模型中，銀杏葉提取物可加速自發(fā)眼震和姿勢不對稱的代償從而改善前庭功能[3]。此外，有研究者認(rèn)為，銀杏葉提取物可通過降低血液黏度來改善血液流變學(xué)，進(jìn)而改善腦血流循環(huán)[4]。既往研究提示銀杏葉提取物注射液可提高椎基底動脈的血流動力學(xué)穩(wěn)定性，并在治療PCIV方面發(fā)揮作用，但相關(guān)研究較少且結(jié)論并不一致[4-5]。本研究采用meta分析方法，對銀杏葉提取物注射液治療PCIV的臨床療效進(jìn)行綜合評估，為PCIV的治療策略提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集應(yīng)用銀杏葉提取物注射液（包括舒血寧注射液、金納多注射液及銀杏葉注射液）治療PCIV的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年7月，中文檢索詞包括“金納多”“銀杏葉提取物”“舒血寧”“椎基底動脈供血不足”“后循環(huán)缺血性眩暈”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)性眩暈”“血管源性眩暈頭暈”，英文檢索詞包括“ginkgo biloba”“ginkgo biloba extract”“EGb 761”“vertebrobasilar insufficiency”“posterior circulation ischemic vertigo”“central nervous system origin vertigo”“vascular vertigo dizziness”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 以中文或英文公開發(fā)表的銀杏葉提取物注射液治療PCIV的RCT。要求銀杏葉提取物注射液與其他常用抗眩暈藥物進(jìn)行比較，或銀杏葉提取物注射液聯(lián)合其他常用抗眩暈藥物與常用抗眩暈藥物進(jìn)行比較。研究對象包括PCIV相關(guān)性頭暈及血管性頭暈/眩暈患者，符合至少以下1條診斷標(biāo)準(zhǔn)：①旋轉(zhuǎn)、搖頭和（或）改變姿勢時感到眩暈；②眩暈，并伴有至少一種椎基底動脈供血區(qū)缺血表現(xiàn)或癥狀，包括復(fù)視、構(gòu)音障礙、吞咽困難、麻木或無力、感覺障礙等；③有明確的PCIV病因或誘因，如腦動脈硬化、糖尿病、心臟病和低血壓等；④排除其他眩暈病因，如嚴(yán)重高血壓、梅尼埃病、顱內(nèi)占位性病變及其他腦血管疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文或具體數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)不可用的研究；②不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的文獻(xiàn)（保留發(fā)表時間最早的1篇）；③非RCT。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為治療PCIV的臨床總有效率。次要結(jié)局指標(biāo)包括：①TCD檢查的平均血流速度（包括左側(cè)椎動脈、右側(cè)椎動脈和基底動脈的平均血流速度）；②血液流變學(xué)指標(biāo)（包括全血高切比黏度、低切比黏度、血漿比黏度和纖維蛋白原水平）。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中，剔除數(shù)據(jù)庫間重復(fù)的文獻(xiàn)后，由兩名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，若出現(xiàn)分歧則由第3名研究者判斷。兩名研究者獨(dú)立提取納入研究的資料，提取內(nèi)容包括題目、第一作者、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、干預(yù)和對照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)研究方法的質(zhì)量評價 兩位研究者對納入的文獻(xiàn)采用Cochrane工作組發(fā)布的偏倚風(fēng)險評估工具，對以下7個條目逐一進(jìn)行評估：①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏；③實施者與參與者盲法；④結(jié)局評估中的盲法；⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；⑥選擇性發(fā)表；⑦其他偏倚。每個條目采用低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不明對研究質(zhì)量進(jìn)行評估與分析。隨后交叉核對上述評估結(jié)果。任何不一致通過與第3位研究者討論或在必要時引用原始報告解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索到806篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress，剔除重復(fù)文獻(xiàn)294篇。根據(jù)題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)249篇，閱讀全文后排除247篇，最終納入16篇文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)基本特征 本研究共納入16篇RCT報告，包括1545例PCIV患者[6-21]。在納入的RCT中，有9項研究[6-14]比較了單獨(dú)使用銀杏葉提取物注射液與常規(guī)抗眩暈藥物的效果，7項研究[15-21]比較了銀杏葉提取物注射液聯(lián)合其他抗眩暈藥物與單獨(dú)應(yīng)用其他抗眩暈藥物的效果。對照組所有患者均接受其他抗眩暈藥物治療，包括氟桂利嗪膠囊、血塞通注射液、復(fù)方丹參注射液、山莨菪堿、鹽酸倍他司汀、長春西汀注射液、前列地爾、天麻素注射液等。具體研究數(shù)據(jù)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究特征Table 1 Research characteristics of the included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 只有兩項研究[19-20]使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行試驗組與對照組的隨機(jī)分配，一項研究[18]因使用奇偶數(shù)法分配參與者被判定為“半隨機(jī)對照試驗”；沒有足夠的信息確定是否對患者以及評估者使用盲法；所有RCT的實驗數(shù)據(jù)完整；此外，沒有足夠的信息確定納入試驗的其他偏倚（圖2）。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率比較 納入的16項研究[6-21]均有總有效率結(jié)果數(shù)據(jù)。各研究間無異質(zhì)性（I2=0），因而采用固定效應(yīng)模型。meta分析表明，銀杏葉提取物組注射液臨床總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR4.03，95%CI2.90～5.61，P＜0.001）（圖3）。

圖3 試驗組與對照組臨床總有效率的森林圖Figure 3 Forest plot of clinical total effective rate of experimental group and control group

有9項研究[6-14]比較了單獨(dú)使用銀杏葉提取物注射液和其他抗眩暈藥物的臨床總有效率。各研究間無異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型。meta分析表明，單用銀杏葉提取物注射液組的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR4.51，95%CI2.93～6.94，P＜0.001）（圖4）。

圖4 銀杏葉提取物注射液單獨(dú)或聯(lián)合用藥的臨床總有效率森林圖Figure 4 Forest plot of clinical total effective rate of ginkgo biloba extract injection alone or in combination

有7項研究[15-21]比較了銀杏葉提取物注射液聯(lián)合其他抗眩暈藥物與單獨(dú)其他抗眩暈藥物治療PCIV的臨床總有效率。各研究間無異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析表明，銀杏葉提取物注射液聯(lián)合用藥組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR3.72，95%CI2.25～6.15，P＜0.001）（圖4）。

2.4.2 椎基底動脈血流速度 有6 項研究[7，9，17-18，20-21]比較了銀杏葉提取物注射液對PCIV患者腦血管血流速度的影響，合計613例患者。因各研究存在異質(zhì)性（I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗組左側(cè)椎動脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD4.81，95%CI2.91～6.71，P＜0.001）（圖5）；試驗組右側(cè)椎動脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD4.70，95%CI2.80～6.60，P＜0.001）（圖6）。

圖5 試驗組與對照組治療后患者左側(cè)椎動脈平均血流速度森林圖Figure 5 Forest plot of the effects of left vertebral artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

圖6 試驗組與對照組治療后患者右側(cè)椎動脈平均血流速度森林圖Figure 6 Forest plot of the effects of right vertebral artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

有7項研究[6-7，9，17-18，20-21]通過測量PCIV患者基底動脈的血流速度來比較銀杏葉提取物注射液與其他抗眩暈藥物的效果，合計721例患者。各研究間存在異質(zhì)性（I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗組基底動脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD5.05，95%CI3.07～7.03，P＜0.001）（圖7）。

圖7 試驗組與對照組治療后患者基底動脈平均血流速度森林圖Figure 7 Forest plot of the effects of basilar artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

2.4.3 血液流變學(xué)指標(biāo)改善情況比較 5項研究[9-10，17，19，21]報道了全血低切比黏度，各研究異質(zhì)性較高（I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組治療后的全血低切比黏度改善優(yōu)于對照組（WMD-2.76，95%CI-4.45～-1.07，P=0.001）（圖8）。

圖8 試驗組與對照組全血低切比黏度森林圖Figure 8 Forest plot of low tangential ratio viscosity of whole blood in experimental group and control group

5項研究[9-10，17，19-21]報道了全血高切比黏度，各文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性（I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組全血高切比黏度的改善優(yōu)于對照組（WMD-0.76，95%CI-1.02～-0.50，P＜0.001）（圖9）。

圖9 試驗組與對照組全血高切比黏度的森林圖Figure 9 Forest plot of high tangential ratio viscosity of whole blood in experimental group and control group

6項研究[9-10，17-19，21]報道了血漿比黏度，各文獻(xiàn)具有異質(zhì)性（I2=89%），采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組血漿比黏度改善優(yōu)于對照組（WMD-0.44，95%CI-0.66～-0.22，P＜0.001）（圖10）。

圖10 試驗組與對照組血漿比黏度森林圖Figure 10 Forest plot of plasma viscosity in experimental group and control group

6項研究[7，9，17-19，21]對纖維蛋白原水平進(jìn)行了分析，各文獻(xiàn)具有異質(zhì)性（I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組纖維蛋白原水平改善優(yōu)于對照組（WMD-0.44，95%CI-0.73～-0.15，P=0.003）（圖11）。

圖11 試驗組與對照組纖維蛋白原水平的森林圖Figure 11 Forest plot of fibrinogen levels in experimental group and control group

2.4.5 發(fā)表偏倚 有臨床總有效率指標(biāo)的研究漏斗圖表現(xiàn)出潛在的發(fā)表偏倚，可能由小研究效應(yīng)引起（圖12）。

圖12 銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈臨床總有效率研究的漏斗圖Figure 12 Funnel plot of clinical total effective rate of ginkgo biloba extract injection in treatment of posterior circulation ischemia vertigo

3 討論

本研究共納入16項臨床試驗，meta分析結(jié)果提示銀杏葉提取物注射液對緩解后循環(huán)缺血性眩暈臨床癥狀有效，同時在改善患者后循環(huán)血流速度、降低血液黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)方面也有顯著效果。亞組分析顯示，銀杏葉提取物注射液聯(lián)合用藥對上述結(jié)局指標(biāo)的改善未明顯優(yōu)于單用銀杏葉提取物注射液。

后循環(huán)由椎動脈、基底動脈和大腦后動脈組成，主要供血區(qū)域包括腦干、小腦、顳葉下面及枕葉內(nèi)側(cè)面皮層。PCIV最常見的病因為栓塞和動脈粥樣硬化，栓子多來源于椎動脈顱外段起始處[22]。在椎動脈嚴(yán)重狹窄背景下，血管表面的動脈粥樣硬化斑塊常被沖刷下來，形成“微栓子”，進(jìn)而發(fā)生梗死。同時椎動脈狹窄的最常見原因為動脈粥樣硬化，特別是在中老年人群和高血壓患者中[23]。動脈粥樣硬化和栓塞常互為因果，共同導(dǎo)致相應(yīng)灌流區(qū)域如腦干、小腦或枕葉皮層的缺血。

銀杏葉提取物的主要有效成分為黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物，可通過拮抗血小板活化因子、清除自由基以及增強(qiáng)內(nèi)源性前列環(huán)素作用抑制血小板聚集和血栓形成，從而改善血液循環(huán)；還可對抗興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。動物實驗表明，銀杏葉提取物可增強(qiáng)前庭內(nèi)側(cè)核突觸功能，加速前庭代償[3]，因此可有效減輕因后循環(huán)供血不足導(dǎo)致的眩暈、嘔吐、視物旋轉(zhuǎn)等癥狀。銀杏葉提取物包括注射液、片劑、滴劑、口服液等多種劑型，本研究納入的RCT試驗組全部使用銀杏葉提取物注射液，未進(jìn)行其他劑型藥物的臨床療效分析。

本研究meta分析中關(guān)于臨床總有效率檢驗的異質(zhì)性較小，為進(jìn)一步觀察單用銀杏葉提取物注射液與銀杏葉提取物注射液聯(lián)合用藥對總有效率影響的差異，進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用和聯(lián)合應(yīng)用銀杏葉提取物注射液的臨床總有效率均高于對照治療，考慮到藥物相互作用影響，臨床可優(yōu)先選擇單用銀杏葉提取物注射液。

本研究存在以下局限性：①所納入的RCT缺乏隨訪數(shù)據(jù)，僅有1項研究報道了隨訪情況，故銀杏葉提取物注射液治療PCIV的遠(yuǎn)期療效尚缺乏臨床證據(jù)。②所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低。本次分析納入的16項研究均描述了隨機(jī)分組，但只有3項研究描述具體隨機(jī)方法，故可能因未嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)隱藏而出現(xiàn)選擇性偏倚，同時納入的研究均未描述盲法，可能使得結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究證據(jù)，銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈有效，值得臨床推廣應(yīng)用，但受納入研究質(zhì)量及各種偏倚等因素影響了meta分析的可靠性，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究，通過設(shè)計合理、嚴(yán)格執(zhí)行、大樣本量且規(guī)范報告的隨機(jī)雙盲對照試驗來加以驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。