AD患者認知和精神癥狀與葉酸、同型半胱氨酸、維生素B12水平的關(guān)系

何麗敏，王大可

杭州市第七人民醫(yī)院檢驗科，浙江杭州 310013

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，隨病情加重可出現(xiàn)視空間能力、抽象思維、計算能力損傷，出現(xiàn)記憶障礙、失認、失用、失語及行為和人格改變。AD主要發(fā)生在老年和老年前期，每增長6.1歲，患病風(fēng)險上升1倍，85歲人群患病率高達20%～30%[1]。我國老齡化加快后，AD患病群體增加，AD相關(guān)研究備受關(guān)注，但其發(fā)病機制仍不清楚，普遍認為與生活方式、基因、環(huán)境因素等共同作用有關(guān)。此外患者癡呆的精神行為癥狀增加照護和治療難度，精神行為癥狀加重也被視為AD加重和不良預(yù)后的征兆，盡早預(yù)測認知損傷程度，觀察精神行為癥狀，將利于AD診療的進一步開展。研究表明維生素B12缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高，而高Hcy、低葉酸和低維生素B12與腦血管疾病及部分神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但上述三項血清指標(biāo)與AD患者認知功能損傷和精神行為癥狀的關(guān)系尚無定論[2-4]。本研究擬探討三項血清指標(biāo)與AD患者的認知和精神癥狀的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年3月至2022年4月于杭州市第七人民醫(yī)院診治的AD患者58例，根據(jù)簡明神經(jīng)精神量表（neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q）評分將其分為觀察A組（NPI-Q<14分，36例）和觀察B組（NPI-Q≥14分，22例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（第5版）[5]確診為AD；臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）≥1分；簡易精神狀況檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）≤24分；腦CT或磁共振成像提示彌漫性腦萎縮；監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有視聽障礙或閱讀障礙者；過去1年內(nèi)使用過影響認知功能的藥物；最近2個月曾補充葉酸、維生素或使用避孕藥、抗癲癇藥物等影響本研究觀察指標(biāo)的藥物；患有腎、心、肝功能損傷及惡性貧血等可能影響血清Hcy、維生素B12、葉酸的疾病；非AD所致癡呆；合并精神分裂癥、抑郁癥等精神疾?。凰幬?、毒品濫用。選取同期行健康體檢的58名老年人納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；主觀記憶正常；無重大疾?。挥刑悄虿?、高血壓等慢性疾病但控制良好；簽署知情同意書。本研究經(jīng)杭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會審批[倫理審批號：（2022年）倫審第（076）號]。

1.2 方法

1.2.1 血清葉酸、Hcy、維生素B12檢測 抽取受試者空腹靜脈血2管，每管3ml，振蕩搖勻后靜置1h，2500轉(zhuǎn)/min離心10min，取上清液于–80℃下保存；使用全自動生化分析儀和循環(huán)酶法試劑盒檢測Hcy水平，使用全自動免疫檢測系統(tǒng)和化學(xué)發(fā)光法檢測血清維生素B12和葉酸水平。

1.2.2 一般資料收集 采用問卷形式進行調(diào)查，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、受教育程度、婚姻、飲酒（經(jīng)常性飲酒，一周中至少5日飲酒，每日至少1次）、吸煙（一周中至少5日吸煙，每日超過1支）、慢性疾?。ㄖ饕翘悄虿?、高血壓）及AD情況（家族史、病程）。

1.2.3 AD診斷標(biāo)準(zhǔn) 有明確的學(xué)習(xí)能力降低、記憶障礙，出現(xiàn)1個及以上認知領(lǐng)域損害，呈進行性加重；發(fā)病隱匿；排除AD以外可引發(fā)癡呆的疾病，包括軀體障礙、精神障礙、神經(jīng)退行性疾病、腦血管疾病和其他神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致的認知降低；有AD相關(guān)的基因突變證據(jù)（早老素1基因、早老素2基因、淀粉樣蛋白前體蛋白基因突變）或明確的AD家族史；社會活動、職業(yè)完成不佳，日常生活功能受損。

1.2.4 認知功能 采用MMSE評估認知功能，該量表包括語言功能（重復(fù)、命名、書寫與理解、閱讀）、延遲回憶、計算能力和注意力、即刻記憶、定向力、視空間能力、執(zhí)行功能等11個問題，總分0～30分；判斷需結(jié)合受教育程度：未受教育者評分≤17分提示AD；受教育≤6年者評分≤20分提示AD；受教育>6年者評分≤24分提示AD。

1.2.5 精神行為癥狀 采用NPI-Q評估精神行為癥狀，該量表包括焦慮、幻覺、妄想、去抑制、情感淡漠、異常運動行為、激越/攻擊性、抑郁/心境惡劣、情感高漲/欣快、易激惹/情緒不穩(wěn)定、睡眠/夜間行為和食欲/進食障礙共12項；總分0～144分，總分≥14分提示AD合并精神行為癥狀。主要從三方面癥狀群反映精神行為癥狀，即情感癥狀（激越、焦慮、情感淡漠等）、精神病性癥狀（妄想、幻覺、去抑制）、額葉功能受損（食欲/進食異常、異常運動行為、欣快等），當(dāng)其中任意一個單項分值≥4分，提示存在該癥狀群。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間比較采用F檢驗，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；Pearson分析三量表評分與三項血清指標(biāo)的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者的一般資料比較

三組受試者的性別、體質(zhì)量指數(shù)、受教育年限等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），三組受試者的年齡比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），即對照組<觀察A組<觀察B組，見表1。

表1 三組受試者的一般資料比較

2.2 三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較

三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中MMSE評分和血清葉酸：對照組>觀察A組>觀察B組；NPI-Q評分、CDR評分和血清Hcy：對照組<觀察A組<觀察B組；維生素B12：對照組>觀察A組和觀察B組，見表2。

表2 三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較（±s）

表2 三組受試者的MMSE、NPI-Q、CDR評分及血清葉酸、Hcy、維生素B12水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P>0.05；與觀察A組比較，#P>0.05

組別 MMSE評分（分） NPI-Q評分（分）CDR評分（分）葉酸（ng/ml）Hcy（μmol/L） 維生素B12（pg/ml）對照組（n=58） 25.78±2.73 1.01±0.12 0.32±0.04 10.23±2.01 13.32±2.18 531.43±140.65觀察A組（n=36） 16.12±4.47* 9.59±2.15* 1.43±0.24* 6.23±1.08* 17.60±2.18* 390.54±45.99*觀察B組（n=22） 12.28±3.10*# 27.53±11.65*# 2.54±0.36*# 5.78±1.90*# 19.54±2.32*# 380.65±65.00*F 68.551 45.198 32.003 23.053 36.382 25.102 P <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

2.3 血清指標(biāo)與三量表評分的相關(guān)性分析

在控制變量后，MMSE評分與葉酸呈正相關(guān)，與Hcy呈負相關(guān)；NPI-Q評分與葉酸、維生素B12呈負相關(guān)，與Hcy呈正相關(guān)；CDR評分與葉酸和維生素B12呈負相關(guān)，與Hcy呈正相關(guān)（P<0.05），見表3。

表3 血清指標(biāo)與三量表評分的相關(guān)性分析

2.4 NPI-Q不同癥狀群患者的血清指標(biāo)比較

根據(jù)NPI-Q評分，AD患者中無癥狀42例，有情感癥狀16例，精神病性癥狀12例，額葉功能受損15例。有情感癥狀或精神病性癥狀或額葉功能受損的AD患者的血清Hcy水平均顯著高于無癥狀A(yù)D患者（P<0.05），見表4。

表4 NPI-Q不同癥狀群患者的血清指標(biāo)比較（±s）

表4 NPI-Q不同癥狀群患者的血清指標(biāo)比較（±s）

注：與無癥狀比較，*P<0.05

項目 例數(shù)葉酸（ng/ml）Hcy（μmol/L）維生素B12（pg/ml）無癥狀 426.97±1.45 16.34±1.56 385.12±61.33有情感癥狀 166.04±1.34 19.45±1.87* 378.45±99.54有精神病性癥狀 125.93±1.85 19.50±2.16* 159.32±24.32有額葉功能受損 155.98±1.33 19.80±2.12* 368.43±65.33

3 討論

97%的AD患者伴有至少一種精神行為癥狀，如睡眠障礙、焦慮、抑郁、冷漠等，精神行為癥狀給照料帶來困難，耗費巨大醫(yī)療成本[6]；同時，精神行為癥狀與患者預(yù)后相關(guān)，既往研究指出情緒癥狀、精神癥狀和攻擊癥狀與輕度AD患者的生存時間、認知功能相關(guān)，精神行為癥狀可預(yù)測疾病進程，精神行為癥狀的緩解或意味著患者預(yù)后的改善[7]。因此使用準(zhǔn)確的客觀指標(biāo)評估精神行為癥狀的嚴重程度或預(yù)測精神行為發(fā)展，將利于該病的治療。認知損害是AD的一大特征，目前認為β淀粉樣蛋白異常沉淀和Tau蛋白過度磷酸化是其發(fā)病的主要原因，但阻斷上述路徑并未改善患者的結(jié)局[8]。

葉酸屬B族維生素，在神經(jīng)元代謝中發(fā)揮重要作用，葉酸是核蛋白RNA和DNA合成的必需輔酶，中樞神經(jīng)系統(tǒng)葉酸缺乏或代謝紊亂均可導(dǎo)致RNA合成障礙，進一步引起神經(jīng)元能量缺乏和遞質(zhì)合成障礙，臨床表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，葉酸缺乏可出現(xiàn)健忘、失眠、易激惹、視力障礙等癥狀[9]。Hcy是含硫氨基酸，Hcy可通過興奮性毒性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、過氧化應(yīng)激和表觀基因組學(xué)等機制損傷神經(jīng)元，改變腦神經(jīng)遞質(zhì)水平；Hcy可引起β淀粉樣蛋白異常沉淀、谷氨酸神經(jīng)毒性、神經(jīng)元丟失等導(dǎo)致認知損害；高Hcy提示AD早期狀態(tài)出現(xiàn)情節(jié)記憶損傷，是AD早期的核心癥狀[6]。維生素B12和葉酸均為Hcy代謝的輔酶，缺乏維生素B12和葉酸是導(dǎo)致人體Hcy高水平的常見原因。維生素B12水平與神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)，AD患者認知受損后血漿維生素B12、葉酸均顯著下降，這種現(xiàn)象要早于患者的能量營養(yǎng)不良和蛋白質(zhì)水平低下[10]。

本研究使用MMSE評估認知功能，發(fā)現(xiàn)AD患者已經(jīng)出現(xiàn)明顯認知功能損害，有精神行為癥狀的AD患者認知損害加重。既往研究證實隨著AD進展，患者認知功能受損不斷加重。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著AD病情加重，血清葉酸水平降低，Hcy水平升高，進一步控制變量分析，確定血清葉酸、Hcy均與MMSE評分相關(guān)，而維生素B12與MMSE評分無相關(guān)性。葉酸水平降低，Hcy甲基化途徑異常，體內(nèi)甲基供體S-腺苷甲硫氨酸生成過少，影響DNA甲基化、神經(jīng)膜形成、神經(jīng)發(fā)生和記憶、學(xué)習(xí)過程；生理水平的葉酸是人體抗氧化劑之一，其抗氧化功能可減少活性氧造成的損傷，有利于細胞膜的穩(wěn)定，阻止或緩解神經(jīng)退化；當(dāng)體內(nèi)維生素B12、葉酸過少時，神經(jīng)退化加快，因此患者的認知功能降低[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)NPI-Q評分與葉酸、維生素B12呈負相關(guān)，與Hcy呈正相關(guān)。進一步分析NPI-Q中三種癥狀，發(fā)現(xiàn)有情感癥狀或精神病性癥狀或額葉功能受損的AD患者的血清Hcy水平均顯著高于無癥狀A(yù)D患者。既往研究指出，與較低Hcy水平AD患者相比，高Hcy水平AD患者的NPI-Q中抑郁、激越、妄想評分更高；Hcy與異常運動行為相關(guān)，高Hcy還與抑郁癥、精神分裂癥、雙相情感障礙等相關(guān)；研究發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性與精神分裂癥高度相關(guān)，提示高Hcy水平可能導(dǎo)致思維內(nèi)容異常；高焦慮評分的強迫癥患者血清Hcy顯著升高[13-14]。

綜上所述，檢測血清Hcy、葉酸和維生素B12水平有利于對AD患者的認知損害等進行評估。此外，本研究尚不能排除年齡對結(jié)論的影響。