微RNA在胃癌中的研究進展

王欣樂，石俊奕，楊名，張振東，田雨，王小平

西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西咸陽 712082

胃癌是一種發(fā)病率和病死率極高的惡性腫瘤。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國胃癌的發(fā)病率存在性別差異，男性發(fā)病率高于女性，而病死率則與年齡呈正相關(guān)[1]。近年來，胃癌在手術(shù)治療方式、化療藥物研制等方面取得較大進展，但大多數(shù)接受手術(shù)和化療藥物治療的患者處于胃癌晚期，存在確診晚、預(yù)后差等問題[2]。因此，早期篩查對胃癌的治療和預(yù)后至關(guān)重要。微RNA（microRNA，miRNA）是一類小分子RNA，包含19～25個核苷酸，其在多種疾病中發(fā)揮重要作用[3]。miRNA可通過調(diào)控多個靶細(xì)胞和多條信號通路影響腫瘤的進展[4]。此外，miRNA與胃癌的發(fā)生發(fā)展及胃癌的轉(zhuǎn)移和化療有關(guān)，其對胃癌的診斷和預(yù)后有較大臨床價值[5]。本文對miRNA在胃癌中的研究進展進行綜述，旨在為胃癌的診斷、治療和預(yù)后評估提供依據(jù)。

1 miRNA與胃癌的發(fā)病機制

大部分miRNA可靶向調(diào)控一個或多個信使RNA（messenger RNA，mRNA），通過抑制其翻譯或降解靶標(biāo)mRNA，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)[6]。RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）包含多個蛋白質(zhì)復(fù)合物，其可將與之連接的miRNA定位到靶點并抑制靶基因的表達(dá)[7]。RISC是miRNA參與靶細(xì)胞調(diào)控過程不可或缺的載體。前體miRNA由內(nèi)切核糖核酸酶DROSHA和DICER加工，成熟的miRNA組裝進入RNA誘導(dǎo)的RISC，通過堿基互補配對方式識別靶標(biāo)mRNA，根據(jù)互補程度指導(dǎo)RISC降解靶標(biāo)mRNA或阻遏靶標(biāo)mRNA的翻譯[8]。

miRNA可靶向調(diào)節(jié)mRNA，從而調(diào)節(jié)與胃癌相關(guān)的原癌基因、抑癌基因及與胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)，參與胃癌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物過程[9]。例如，miR-96-5p通過直接靶向叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O3（forkhead box O3，F(xiàn)oxO3）miRNA并下調(diào)FoxO3蛋白的表達(dá)，促進胃癌的進展[10]。此外，miRNA的表達(dá)還受DNA甲基化、組蛋白修飾等其他表觀遺傳因素的調(diào)控[11]。

2 miRNA與胃癌的診斷

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國80%以上的胃癌患者在首次確診時即處胃癌晚期，5年生存率為35.1%[12]。此時，患者胃癌細(xì)胞已發(fā)生血行轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移或淋巴轉(zhuǎn)移等，患者的生存率極低[13]。若能在患病早期確診，獲得及時的臨床干預(yù)，可顯著提高患者的生存率。

腫瘤標(biāo)志物早期診斷胃癌的特異性和敏感度不足；而內(nèi)鏡檢查易造成患者感染和過度診斷，難以普及[14-15]。因此，尋找新型生物標(biāo)志物對提高早期胃癌的臨床診斷和篩查十分重要。研究顯示，miR-106對胃癌的早期篩查具有良好的選擇性和特異性，表現(xiàn)出無創(chuàng)和更加經(jīng)濟的特點[16]。多項研究表明，miR-17-5p、miR-221等miRNA在早期胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，提示miRNA的高表達(dá)與腫瘤發(fā)生率存在相互聯(lián)系[17-18]。因此，miRNA可作為胃癌早期篩查診斷的新型生物標(biāo)志物。

胃癌發(fā)病與幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染相關(guān)，且與HP的防治程度相關(guān)，HP的根除率越高，胃癌的發(fā)病率越低[19]。與非HP感染導(dǎo)致的胃癌相比，HP胃癌細(xì)胞中miR-24的表達(dá)升高，細(xì)胞存活率、遷移細(xì)胞數(shù)及細(xì)胞周期蛋白D1、基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)水平降低[20]。Yang等[21]研究表明，miR-30d通過抑制自噬途徑中多個核心蛋白的表達(dá)，增加胃上皮細(xì)胞中HP的存活。提示miRNA參與胃癌的發(fā)生發(fā)展進程，HP可通過調(diào)控miRNA促進胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移等。因此，HP的防治是干預(yù)胃癌細(xì)胞發(fā)展途徑的必經(jīng)之路，而HP聯(lián)合miRNA在早期胃癌診斷中具有良好價值。胃炎、胃癌家族史、飲食習(xí)慣等亦是胃癌的發(fā)病因素。李霞等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不同發(fā)病部位、HP感染史、胃炎/胃癌家族史、飲食習(xí)慣規(guī)律的慢性萎縮性胃炎患者間的TFF2、RKIP和miR-181a表達(dá)水平存在差異，TFF2和miR-181a的表達(dá)水平升高，RKIP的表達(dá)水平降低。

3 miRNA與胃癌的治療

胃癌主要以化療為主。多藥耐藥、藥物不良反應(yīng)等是化療需要攻克的主要問題[23]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA介導(dǎo)化療可改善多藥耐藥、藥物不良反應(yīng)等。miRNA在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）誘導(dǎo)的耐藥性中起重要作用。EMT參與胃癌細(xì)胞的遷移、轉(zhuǎn)移、增殖等過程。研究發(fā)現(xiàn)miRNA可通過上調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá)促進EMT進程，并可使耐藥細(xì)胞變得敏感；此外，miRNA還可通過將復(fù)合體運輸至外泌體中，或?qū)⑻囟ㄐ蛄屑虞d入外泌體等，促使外泌體產(chǎn)生，并起到驅(qū)動腫瘤治療耐藥機制的作用[24]。

miRNA與藥物的結(jié)合還會影響藥物的活性和敏感性。馬德斌等[25]研究認(rèn)為，可將miRNA與中醫(yī)藥關(guān)聯(lián)應(yīng)用，中醫(yī)藥單體及其活性成分、中醫(yī)藥復(fù)方等可通過調(diào)控miRNA靶向上調(diào)或下調(diào)靶細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Xiao等[26]研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可增加miR-340的表達(dá)，顯著提高白花蛇舌草提取物和姜黃素的功效，從而參與炎癥、氧化損傷、血管生成和細(xì)胞凋亡等。

腫瘤放化療效果不佳與其本身所表現(xiàn)的抗凋亡作用有關(guān)[27]。研究表明，miRNA能很好地解決這一問題。miRNA可作用于靶細(xì)胞，改變相關(guān)信號通路傳導(dǎo)，使相關(guān)凋亡蛋白在胃癌組織中高表達(dá)，多步驟阻斷細(xì)胞凋亡[28-29]。miRNA參與調(diào)控抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的過表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞具有抗凋亡能力[30]。研究表明，與正常組織相比，胃癌組織中miR-146b低表達(dá)，而蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B高表達(dá)，miR-146b可直接抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的生長[31]。

4 miRNA與胃癌的預(yù)后

miRNA的表達(dá)水平與胃癌疾病進展相關(guān)，可通過監(jiān)測患者血漿中miRNA水平調(diào)整用藥方案。Li等[32]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-34a低水平表達(dá)可促進胃癌的發(fā)展，患者預(yù)后變差。另有研究發(fā)現(xiàn)，早期胃癌患者外周血中的miR-135表達(dá)水平顯著升高，且與腫瘤的臨床分期和組織學(xué)分級有關(guān)[33]。因此，miRNA水平可應(yīng)用于胃癌的預(yù)后判斷。

5 小結(jié)與展望

miRNA在不同類型腫瘤中發(fā)揮的作用不同，且機制復(fù)雜。miRNA有望成為臨床診斷的新方向，這需要大量的基礎(chǔ)研究、臨床試驗和隨訪調(diào)查。雖然miRNA在胃癌的篩查預(yù)測和診療預(yù)后等方面極具潛力，但其研究仍處于初級階段。miRNA還存在很多問題待解決：①miRNA 的表達(dá)譜仍需完善。人們對參與胃癌細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的miRNA在診斷、治療、預(yù)后的機制尚不清楚，有待建立高效完整的表達(dá)譜。②臨床上如何將miRNA與藥物聯(lián)合應(yīng)用。某些物質(zhì)與miRNA的結(jié)合影響藥物的活性和敏感度，對比還需更深層次的研究。通常以胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移程度或范圍來劃分其治療效果，若將miRNA聯(lián)合應(yīng)用于藥物載體，對胃癌的治療作用不可小覷。③研究miRNA如何為臨床化療提供新思路?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)會對患者的身體健康造成二次傷害。若將miRNA應(yīng)用于化療，則有可能降低胃癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，提高患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，miRNA在胃癌方面的研究有較廣闊的前景。隨著研究的不斷深入，相信更多的miRNA在胃癌發(fā)展、診斷和治療中的相關(guān)機制將被發(fā)現(xiàn)，可為胃癌的診斷和治療提供新的方案。