新型冠狀病毒感染對(duì)消化系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

葛鈞，岳圓，李昊，崔彥

1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部解放軍第306醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院普通外科，北京 100083；2.中國人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心普通外科，北京 100101

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是指由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病。我國于2020年2月將SARS-CoV-2感染的肺炎命名為“新型冠狀病毒肺炎”。2022年12月26日將其更名為“新型冠狀病毒感染”，并于2023年1月8日起解除對(duì)其采取的甲類傳染病防控措施，由“乙類甲管”調(diào)整為“乙類乙管”[1]。COVID-19疫情是全球重大的公共衛(wèi)生事件，對(duì)人類社會(huì)造成嚴(yán)重影響[2-3]。研究表明，SARS-CoV-2感染不僅侵害患者的呼吸系統(tǒng)，還可侵害消化系統(tǒng)，從而導(dǎo)致一系列的消化系統(tǒng)癥狀[4]。

1 SARS-CoV-2侵入及糞-口傳播

SARS-CoV-2的S蛋白由S1和S2兩個(gè)亞單位構(gòu)成。S1與人細(xì)胞膜上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）結(jié)合，實(shí)現(xiàn)病毒的黏附?？缒そz氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）可促進(jìn)病毒與細(xì)胞的胞膜融合。SARS-CoV-2的侵入依賴于ACE2和TMPRSS2[5]。研究表明，SARS-CoV-2與SARS-CoV均通過ACE2介導(dǎo)侵入細(xì)胞，而SARS-CoV-2對(duì)人ACE2受體的親和力是SARS-CoV的10～20倍[6]。

ACE2不僅分布于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞中，其在機(jī)體的其他器官中亦有表達(dá)。這可以解釋為什么COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)以外的其他癥狀[5]。SARS-CoV-2的侵入不僅與ACE2的分布有關(guān)，亦與TMPRSS2的表達(dá)相關(guān)。ACE2和TMPRSS2在消化系統(tǒng)中的共表達(dá)為病毒的直接侵入提供可能[5]。

研究表明，糞-口傳播是SARS-CoV-2傳播的重要途徑。美國首例COVID-19患者在入院前2d出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，入院后的呼吸道和糞便樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其病毒核酸均呈陽性[7]。Zhang等[8]研究報(bào)道，COVID-19患者的肛拭子和血樣本中均能檢測(cè)到病毒核酸。Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19患者糞便中的病毒核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）陽性率為48.1%，并有學(xué)者從患者糞便中分離出活的SARSCoV-2[9]。值得關(guān)注的是，在患者的咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰后，糞便中仍能檢測(cè)出病毒RNA[10]。因此，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰患者糞便中的病毒，并對(duì)糞便進(jìn)行處理。

2 SARS-CoV-2感染與細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴是指體內(nèi)細(xì)胞因子的過量釋放而引起的全身過度炎癥反應(yīng)，又稱作高細(xì)胞因子血癥。研究表明，COVID-19導(dǎo)致的患者病情惡化、死亡與其引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴密切相關(guān)[2,11]。

SARS-CoV-2感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴機(jī)制主要有以下幾種[11-12]：①病毒N蛋白與甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2結(jié)合，可增強(qiáng)凝集素途徑的補(bǔ)體激活，募集巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞清除死亡細(xì)胞，在此過程中釋放白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等參與細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成。②SARS-CoV-2能夠迅速激活致病性輔助性T細(xì)胞1，分泌促炎因子粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-6，進(jìn)而激活CD14+CD16+炎癥單核細(xì)胞，被激活后的單核細(xì)胞可分泌大量的IL-6、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子。③病毒可激活核因子κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3，后者可進(jìn)一步激活I(lǐng)L-6，從而生成炎癥因子。④SARS-CoV-2感染后，低水平的干擾素應(yīng)答可誘導(dǎo)單核細(xì)胞向肺部趨化，單核細(xì)胞中JAK激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)其分化為巨噬細(xì)胞并啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答，進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞分化并分泌大量細(xì)胞因子。因此，細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致COVID-19患者病情惡化與死亡的重要原因，也是肺外器官損傷的重要原因。

3 SARS-CoV-2感染對(duì)消化系統(tǒng)的影響

3.1 口腔

3.1.1 味覺受損 COVID-19患者常見的臨床表現(xiàn)是味覺和嗅覺受損。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的味覺或嗅覺損傷發(fā)生率為33.9%，味覺和嗅覺均受到損傷的發(fā)生率為18.6%[13]。另有研究顯示，歐洲12家醫(yī)院的417例重癥COVID-19患者味覺功能障礙的發(fā)生率為88.0%[14]?？梢姡队X受損在COVID-19患者中普遍存在，但發(fā)生率可能因病程階段、輕重程度、地區(qū)環(huán)境、患者種族、治療手段等的差異而有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2在口腔黏膜，特別是在舌部廣泛表達(dá)，SARS-CoV-2可通過影響ACE2而導(dǎo)致味覺受損[15]。研究還發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2可與唾液酸受體結(jié)合，占據(jù)味蕾上的唾液酸受體，進(jìn)而影響味覺[16]。

3.1.2 影響口腔微生物群 口腔微生物群在調(diào)節(jié)人體自身免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用，同時(shí)也是肺部細(xì)菌的重要來源。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，COVID-19患者的口腔菌群會(huì)發(fā)生改變[17]；患者口腔微生物群的豐度明顯下降[18]。患者和正常人群的唾液樣本16s RNA測(cè)序結(jié)果顯示，二者的α多樣性與β多樣性并無顯著差異[19]。COVID-19急性期后，患者以疲勞、頭痛、呼吸困難和嗅覺味覺缺失為特征的癥狀如持續(xù)時(shí)間超過4周，則會(huì)成為持續(xù)新冠感染；超過8周或更長時(shí)間則稱為長期新冠感染。Haran等[20]研究認(rèn)為，口腔微生物群失調(diào)可能是導(dǎo)致急性感染后癥狀持續(xù)存在的重要原因。一系列研究結(jié)果提示，對(duì)口腔微生物群進(jìn)行分析并將其與疾病表型和機(jī)制相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而以微生物群為靶點(diǎn)和預(yù)后標(biāo)志物，可為COVID-19的鑒別診斷和治療提供幫助。

3.2 胃腸道

3.2.1 胃腸道癥狀 COVID-19患者常見的消化道癥狀有腹瀉、厭食、惡心、嘔吐、腹部不適和消化道出血。納差、腹瀉和嘔吐是其最常見的3種消化系統(tǒng)癥狀[21]。一項(xiàng)納入4232例患者的Meta分析結(jié)果顯示，食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉、腹部不適（腹痛）的發(fā)病率分別為26.8%、10.2%、12.5%和9.2%[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡心嘔吐的發(fā)生率為5.0%[22]；腹瀉的發(fā)生率為10.6%[23]；11.4%的患者至少出現(xiàn)一種消化道癥狀（惡心嘔吐或腹瀉）[24]。消化道癥狀的出現(xiàn)似乎與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。出現(xiàn)腹瀉的患者中需要呼吸機(jī)支持和送入重癥監(jiān)護(hù)室的比例高于無腹瀉患者；有消化道癥狀患者的住院時(shí)間更長；無消化道癥狀患者的痊愈出院率為60%，而有消化道癥狀者為34.3%[21]。

3.2.2 胃腸道癥狀的發(fā)生機(jī)制 ACE2是病毒入侵的重要通道，ACE2的表達(dá)水平會(huì)直接影響病毒的侵入、病程和預(yù)后。張明鑫等[25]分析發(fā)現(xiàn)，ACE2蛋白表達(dá)水平前5位的器官依次為十二指腸、小腸、膽囊、腎臟和睪丸，ACE2信使RNA表達(dá)水平前5位的器官依次為小腸、結(jié)腸、十二指腸、腎臟和膽囊。

SARS-CoV-2侵入消化系統(tǒng)后可通過引發(fā)炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致胃腸道損傷和功能障礙。Xiao等[26]發(fā)現(xiàn)患者胃、十二指腸和直腸的固有層中有大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤并伴有間質(zhì)性水腫。Qian等[27]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的直腸固有層存在大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。

SARS-CoV-2感染可引起腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群的改變與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。Zuo等[28]研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的腸道菌群紊亂，益生菌減少，機(jī)會(huì)致病菌增加；經(jīng)抗生素治療后，其益生菌還會(huì)進(jìn)一步減少。Chen等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于COVID-19患者急性期、恢復(fù)期及恢復(fù)后期腸道菌群的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者出院后6個(gè)月腸道菌群豐度尚未恢復(fù)，并與急性期病情嚴(yán)重程度和長期新冠感染密切相關(guān)。另有研究表明，ACE2的改變也與腸道菌群失調(diào)存在聯(lián)系，SARS-CoV-2感染后使ACE2蛋白表達(dá)水平下調(diào)，抑制色氨酸的吸收及抗菌肽分泌，從而導(dǎo)致菌群失調(diào)[30]。

因此，腸道菌群的改變既是SARS-CoV-2感染造成的結(jié)果，同時(shí)也是導(dǎo)致消化道損傷和功能障礙的因素，且與疾病預(yù)后相關(guān)。

3.3 肝臟

肝臟作為消化系統(tǒng)的重要器官，在SARS-CoV-2感染后也會(huì)受到影響。研究表明，肝損傷的發(fā)生率為14.8%～53.0%，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常和膽紅素水平升高，與感染嚴(yán)重程度相關(guān)[31]。Guan等[22]研究發(fā)現(xiàn)，615例非重癥COVID-19患者中的112例患者天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平升高，142例重癥患者中的56例患者AST水平升高，120例非重癥患者和38例重癥患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平升高，重癥COVID-19患者的AST和ALT最高值分別為1445U/L和7590U/L。

肝組織表達(dá)ACE2，膽管細(xì)胞中ACE2的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于肝細(xì)胞。Tian等[32]通過COVID-19患者的尸檢病理結(jié)果證實(shí)，肝小葉淋巴細(xì)胞浸潤、肝竇擴(kuò)張，可見斑片狀壞死灶。Wang等[33]研究證實(shí)，COVID-19患者的肝細(xì)胞胞質(zhì)中可見SARS-CoV-2病毒顆粒、線粒體腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、糖原顆粒減少、大量肝細(xì)胞凋亡，并觀察到雙核肝細(xì)胞，呈現(xiàn)典型的病毒感染性病變特征。

另外，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是引起肝損傷的另一重要原因。COVID-19患者的肝損傷不能完全排除藥物性肝損害[34]。

關(guān)于慢性乙型肝炎、丙型肝炎等是否會(huì)增加SARS-CoV-2的易感性并加重病情，目前尚無定論。非酒精性脂肪性肝病會(huì)增加COVID-19進(jìn)展為重癥的概率[22]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，腫瘤患者感染SARS-CoV-2后，其預(yù)后更差[35]。因此，SARS-CoV-2感染可對(duì)肝臟造成一系列影響，如果患者肝臟有原發(fā)疾病，其感染后有可能引發(fā)多方面問題，應(yīng)給予更多關(guān)注。

3.4 胰腺

作為SARS-CoV-2侵入的靶點(diǎn)，ACE2在胰腺組織中也呈高表達(dá)。研究證實(shí)，胰腺組織中ACE2信使RNA的表達(dá)水平高于肺，ACE2在胰島的外分泌腺體和胰島中均有表達(dá)，且ACE2和TMPRSS2在胰島細(xì)胞存在共表達(dá)[36]。除病毒直接侵犯胰腺外，細(xì)胞因子風(fēng)暴及藥物也可能是導(dǎo)致胰腺損傷的重要原因[11]。

關(guān)于COVID-19與急性胰腺炎的相關(guān)研究已有不少報(bào)道。Onoyama等[37]研究顯示，COVID-19可增加急性胰腺炎的發(fā)生率，SARS-CoV-2陽性患者的特發(fā)性急性胰腺炎發(fā)病率高于陰性患者。De-Madaria等[38]則從多方面論證COVID-19與急性胰腺炎的因果關(guān)系，并沒有發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎的發(fā)病率因COVID-19流行而升高。根據(jù)文獻(xiàn)分析認(rèn)為，臨床研究多將患者淀粉酶和脂肪酶的升高作為胰腺損傷的標(biāo)志，難免有一定的偏差。

臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病患者在感染SARS-CoV-2后病情會(huì)加重，血糖控制不佳者尤其如此，可引起酮癥酸中毒、非酮性高滲性昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥[39]。目前，暫無確鑿證據(jù)表明SARS-CoV-2會(huì)直接引起胰島β細(xì)胞損傷。但各類臨床數(shù)據(jù)顯示，COVID-19患者中高血糖和新發(fā)糖尿病的發(fā)生率明顯上升，并伴有不良預(yù)后[38]。SARS-CoV-2感染與糖尿病之間的相互作用及機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，臨床上對(duì)糖尿病患者感染 SARS-CoV-2后應(yīng)予更多的關(guān)注。

4 總結(jié)與展望

COVID-19疫情是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生事件。SARS-CoV-2感染不僅影響患者的呼吸系統(tǒng)，同時(shí)也累及消化系統(tǒng)甚至全身多系統(tǒng)及器官。ACE2和TMPRSS2在消化系統(tǒng)中的共表達(dá)為SARS-CoV-2的直接入侵提供了可能，同時(shí)，糞-口途徑傳播是潛在的SARS-CoV-2感染途徑。

SARS-CoV-2在傳播過程中不斷發(fā)生變異，新的變異株傳播速度快但其毒性有所減弱。盡管SARSCoV-2感染后消化系統(tǒng)癥狀不如呼吸系統(tǒng)明顯，但其對(duì)消化系統(tǒng)產(chǎn)生的影響不容忽視。SARS- CoV-2感染包括各種病毒變異株及長新冠問題對(duì)消化系統(tǒng)的影響、早期甄別和有效防控有待深入研究。