急性腦動脈閉塞早期再灌注治療研究進展

霍傳宇，肖志翔，符雄琳，龍發(fā)青

1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南?？?570311；2.海南醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院，海南?？?571199

隨著人口老齡化的進展，腦血管病發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，《中國腦卒中防治報告2020》指出目前腦卒中已成為我國成人致死、致殘的首要原因[1]。腦卒中可給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，其預(yù)防和治療尤為重要，對發(fā)生急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的患者，早期血管再灌注成為有效降低腦卒中致殘率、致死率的關(guān)鍵。AIS的早期再灌注治療方法從靜脈溶栓到取栓治療、再到球囊擴張和支架植入，治療手段不斷更新，從2015年五大研究[2-6]起，血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）被廣泛認可，2018年的DAWN研究[7]和DEFUSE-3研究[8]更是將EVT時間窗延長到6～24h，奠定了大血管閉塞早期取栓治療的基礎(chǔ)，可有效改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后。

1 靜脈溶栓治療

靜脈溶栓治療是通過外周靜脈滴注或注射溶栓藥物經(jīng)過血液循環(huán)溶解動脈血栓的治療方法，可快速溶解血栓，迅速改善腦灌注。靜脈溶栓治療經(jīng)過幾十年的發(fā)展，溶栓藥物已發(fā)展到第三代。第一代以尿激酶為代表，通過激活內(nèi)源性纖維蛋白酶，達到溶解血栓的目的[9]。尿激酶選擇性較低，可出現(xiàn)全身性纖溶狀態(tài)，易并發(fā)出血，但價格便宜，仍應(yīng)用于臨床，多應(yīng)用于發(fā)病6h以內(nèi)。二代溶栓藥物以重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）為代表，是目前廣泛應(yīng)用的有效溶栓藥物，主要應(yīng)用于時間窗在4.5h以內(nèi)的超早期AIS患者[10]。rt-PA具有高選擇性，僅與纖維蛋白特異性結(jié)合，作用局限在血栓形成部位，可避免全身性纖溶狀態(tài)，出血風(fēng)險較第一代溶栓藥物明顯降低。第三代藥物替奈普酶、瑞替普酶等目前尚未普及，對纖溶系統(tǒng)選擇性更高，理論上可進一步降低出血風(fēng)險，我國王擁軍教授牽頭的多中心研究表明替奈普酶靜脈溶栓治療缺血性腦血管病的療效不劣于阿替普酶[11]。但目前缺乏Ⅲ期臨床研究驗證其有效性和安全性。

NINDS研究[12]首次證實急性腦梗死發(fā)病后3h內(nèi)進行靜脈溶栓治療的有效性及安全性，從此開啟AIS血管靜脈溶栓的篇章，由于3h時間窗較短，很多患者錯失溶栓時機，直到2008年，ECASS Ⅲ研究[10]直接將溶栓時間窗延長至4.5h，進一步推進靜脈溶栓的發(fā)展和普及。近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)過多模影像學(xué)評估后，靜脈溶栓時間窗再次被拉長，EXTEND研究團隊[13]將CT及磁共振灌注成像引入靜脈溶栓，該研究對發(fā)病4.5～9.0h或醒后卒中（從睡眠中點開始算起9.0h內(nèi)）存在核心/灌注不匹配的AIS患者予以阿替普酶靜脈溶栓治療，與對照組比較，表現(xiàn)出良好的預(yù)后，因此也更新了2021版《歐洲卒中組織急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》，將靜脈溶栓時間窗延長到9h。靜脈溶栓仍是在時間窗內(nèi)治療AIS的有效方法，也是國內(nèi)外指南的首選治療方式。

2 血管內(nèi)治療

大血管病變患者靜脈溶栓后血管再通率較低，半暗帶的恢復(fù)仍不盡人意。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，EVT成為大血管病變治療的重要治療手段。

2.1 動脈溶栓

動脈溶栓是早期EVT方法，是在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）的引導(dǎo)下將溶栓藥物選擇性地送至血管閉塞部位進行溶栓治療，可用較小劑量的藥物在局部達到較高的藥物濃度，相較于靜脈溶栓具有較高的再通率，同時在DSA下可動態(tài)觀察血栓溶解情況。Lindserg等[14]研究表明，動脈溶栓相較于靜脈溶栓的再通率更高，而死亡率和致殘率相似。但動脈溶栓治療為有創(chuàng)操作，且總體費用較高，不利于推廣，同時動脈溶栓治療作用有限，多作為機械取栓的補充治療。

2.2 機械取栓

機械取栓指在DSA下將取栓裝置送至血栓部位，通過支架錨定血栓及抽吸將血栓機械取出。目前，機械取栓常用方法為支架取栓和抽吸取栓，針對大血管病變患者，靜脈溶栓治療再通率較低，機械取栓理論上可快速開通血管，直接改善腦灌注，但受制于醫(yī)療器械及影像學(xué)篩選不足，多項研究未能得出EVT的優(yōu)越性[15-16]。通過嚴格的影像學(xué)篩選出可能獲益的群體及取栓裝置的不斷優(yōu)化，機械取栓迎來春天。2015的幾項研究均給出陽性結(jié)果，在大動脈閉塞患者中，機械取栓具有高再通率及良好預(yù)后[2-6]。但6h取栓時間窗仍較窄，患者獲益有限，探索更長的有效時間窗成為廣大學(xué)者的研究方向，隨后的DAWN研究[7]和DEFUSE-3研究[8]將入組標準細化，經(jīng)過嚴格的影像學(xué)篩選，DEFUSE-3研究顯示6～16h的大血管病變患者聯(lián)合取栓相比單純藥物治療有更好的90d神經(jīng)功能預(yù)后和血管再通率。

2004年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準Merci機械取栓裝置用于AIS臨床取栓治療，開啟EVT新篇章。隨后的研究表明，第一代取栓裝置Merci機械取栓相較于靜脈溶栓治療，雖然具有較高的再通率（約57%），但術(shù)后的良好預(yù)后率較低，且病死率較高[17]。隨著醫(yī)療器械的不斷發(fā)展，二代取栓裝置逐步應(yīng)用于臨床，美國FDA于2012年批準Solitaire和Trevo支架取栓裝置。Solitaire取栓支架為閉合環(huán)路支架，具備良好的可塑性及支撐性，同時可反復(fù)釋放和回收，經(jīng)過狹窄血管時釋放支架，可進行血管塑形，且術(shù)者可獨立操作，價格相對低廉，因此得到臨床廣泛應(yīng)用。有研究比較Solitaire和Merci裝置的取栓效果，Solitaire組血管再通率和良好預(yù)后率均更高[18]。Trevo為鎳鈦合金閉環(huán)支架裝置，具有良好的血栓嵌入性和良好的血栓錨定效果，可有效避免血栓逃逸或移動，一次性再通率較高，減少取栓次數(shù)，同時Trevo在透視下具有良好的顯影，可觀察支架形狀及血栓部位，但Trevo取栓裝置價格昂貴，對狹窄性血管病變無塑性作用，出現(xiàn)支架斷裂無法取出，因此限制臨床應(yīng)用及推廣[19]。第三代取栓支架以Embotrap Ⅱ、Versi分段式支架為代表[20]；其中最具代表的Embotrap Ⅱ是雙層鎳鈦合金結(jié)構(gòu)，支架內(nèi)形成環(huán)形閉合通道，外層為支撐力較弱的網(wǎng)籠，可與血栓嵌合，遠端為類似于保護傘的保護區(qū)，因此具有快速建立血流通路同時具備防止血栓逃逸的功能。

抽吸取栓包括直接抽吸取栓和支架聯(lián)合抽吸取栓，原理是負壓抽吸血栓。直接抽吸取栓的優(yōu)勢在于操作簡單，開通時間快。2017年，ASTER研究[23]的發(fā)布使得抽吸取栓治療成為機械取栓的一種新選擇，并提供臨床依據(jù)。Penumbra取栓裝置進行抽吸取栓使得責(zé)任血管再通率明顯上升，具備開通時間短、遠端栓塞減少等優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于臨床。ASTER研究[21]和COMPASS研究[22]均表明抽吸取栓的再通率及良好預(yù)后率不劣于支架取栓。目前臨床上抽吸導(dǎo)管品類較多，其具備遠端柔順性較好、管徑較大特點，便于路徑建立，血管再通率高，深受臨床青睞。對狹窄病變、抽吸導(dǎo)管通過困難或抽吸導(dǎo)管不能到位的病變，可采用支架聯(lián)合抽吸取栓，由于支架可切割血栓，使得血栓易碎裂沖向遠端，聯(lián)合抽吸取栓可減少遠端血栓逃逸事件發(fā)生，提高血管再通率，增加一次取栓成功率，減少多次取栓發(fā)生出血等事件。

2.3 血管成形術(shù)

血管成形術(shù)包括球囊擴張及支架植入術(shù)，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是亞洲人群AIS發(fā)病的主要病因之一，對伴有ICAS的大動脈閉塞患者，機械取栓可能再通效果不佳，再通后存在再閉塞風(fēng)險，球囊輔助擴張及支架植入可改善管腔狹窄和血流灌注，因此多用于急診取栓的補救性治療。Chang等[23]的回顧性隊列研究將機械取栓失敗的ICAS病變患者分為補救治療組和非補救治療組，觀察兩組患者的出血風(fēng)險和良好預(yù)后率，研究表明補救治療組未增加顱內(nèi)癥狀性出血風(fēng)險，術(shù)后3個月的良好預(yù)后率較非補救組高。對血栓負荷較小或考慮血管慢性閉塞的患者，嘗試直接血管成形術(shù)可減少反復(fù)取栓后支架對內(nèi)膜的損傷，同時具有時間短、開通血管效果好的特點。研究表明直接血管成形術(shù)的安全性和有效性不亞于支架取栓[24]。但支架血管成形術(shù)存在血栓逃逸風(fēng)險，需要臨床醫(yī)生針對患者血管進行認真評估，給予個體化決策。

2.4 組合治療

目前針對不同病因的大血管閉塞患者，基本治療思路是快速開通血流，穩(wěn)定病變部位防止再閉塞。因此在針對不同病變的血管中，使用組合治療可提高再通率、減少血栓逃逸。組合治療包括機械取栓、血管成形及抗血小板聚集藥物使用。對心源性栓塞患者，采取直接抽吸或支架聯(lián)合抽吸取栓可達到較高再通率，血栓逃逸風(fēng)險較小。對ICAS病變閉塞的患者，行直接血管成形術(shù)相較于其他治療手段可能獲益更大。但病變性質(zhì)的判斷較為困難，劉沛等[25]介紹階梯式EVT策略，對微導(dǎo)管首過效應(yīng)為陰性的患者，先進行機械取栓，取栓后若判斷為大動脈粥樣硬化且殘余狹窄超過70%的患者予以補救球囊擴張，對微導(dǎo)管首過效應(yīng)為陽性的患者，直接予球囊擴張輔以替羅非班。所有患者均觀察前向血流20min，待血流穩(wěn)定則結(jié)束手術(shù)，若前向血流無法維持則進行支架成形術(shù)。

3 橋接治療

橋接治療是在靜脈溶栓基礎(chǔ)上進行EVT，可分為直接橋接治療和挽救性橋接治療。直接橋接治療指不用等待溶栓效果直接介入治療，挽救性橋接治療是指溶栓后先觀察效果，神經(jīng)功能不能恢復(fù)再行介入取栓治療。目前多項研究均證實橋接治療優(yōu)于單純靜脈溶栓治療，觀察靜脈溶栓效果會延誤再通時間，降低良好預(yù)后率?！吨袊毙匀毖宰渲性缙谘軆?nèi)介入診療指南2022》指出，在行靜脈溶栓橋接機械取栓過程中，不應(yīng)等待靜脈溶栓的具體療效，對發(fā)病4.5h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞，推薦直接橋接治療[26]。

目前對是否跳過靜脈溶栓直接行介入取栓治療仍存在爭議。靜脈溶栓或許有助于再灌注，從而避免EVT，并可促進下游微栓子溶解，改善遠端血流灌注。然而，靜脈溶栓可能增加顱內(nèi)或全身出血風(fēng)險，導(dǎo)致血栓碎裂和遠端灌注惡化，并延遲EVT的開始，且靜脈溶栓后24h內(nèi)限制抗血栓治療，并增加醫(yī)療費用。近年來我國學(xué)者進行探索，但未能得出陽性結(jié)果。DEVT研究結(jié)果顯示直接取栓的預(yù)后不劣于靜脈溶栓聯(lián)合取栓[27]。目前尚無研究表明直接取栓優(yōu)于橋接治療。

4 替羅非班應(yīng)用

替羅非班是可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具備半衰期短、起效快、能快速溶解血栓、出血風(fēng)險小、停藥后血小板功能在4～8h內(nèi)恢復(fù)等特點，在臨床上應(yīng)用廣泛。替羅非班在改善心肌灌注上取得較好療效，在探索替羅非班治療缺血性腦血管病中，SaTIS試驗[28]初步證實靜脈注射替羅非班在AIS早期治療中的安全性且不增加腦出血風(fēng)險。替羅非班可作為rt-PA靜脈溶栓的補充治療，LIU等[29]對AIS患者予rt-PA溶栓治療后不同時間段加用替羅非班進行相關(guān)研究，結(jié)果表明溶栓后2h內(nèi)及2～12h內(nèi)給予替羅非班治療效果明顯高于12～24h內(nèi)給予替羅非班治療。替羅非班可作為AIS急性期取栓后、支架植入后血栓再次形成的補充治療。Kang等[30]研究表明，動脈內(nèi)低劑量給予替羅非班安全有效，可在機械取栓期間維持血管再通及預(yù)防閉塞。無論是動脈給藥還是靜脈給藥，替羅非班都表現(xiàn)出可觀的安全性及療效，但均為再灌注治療的補充治療，仍缺乏多中心、大樣本的隨機對照研究。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，隨著不斷的探索，治療AIS早期再灌注的方法不斷迭代更新，不同的再灌注方法各具限定條件和利弊。在臨床工作中，篩選出適合患者的治療方法，迅速恢復(fù)腦灌注，是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的首要任務(wù)。對發(fā)病4.5h以內(nèi)AIS患者，靜脈使用rt-PA仍為首選方式，對考慮大血管病變患者可行橋接治療。血管成形術(shù)及術(shù)后動脈內(nèi)替羅非班給藥可作為血管再通的補充手段。再灌注治療的最終目的是恢復(fù)腦血供，挽救缺血半暗帶。隨著臨床研究的推進，在探索安全性和有效性的基礎(chǔ)上，再灌注治療體系必然不斷完善。