何 萌 王 麗
新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科(河南新鄉(xiāng) 453000)
慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)是指合并慢性肝病的患者隨病情進(jìn)展而出現(xiàn)的急性肝功能惡化,伴隨器官功能衰竭和短期高病死率等臨床特征,預(yù)后較差[1]。其中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相關(guān)ACLF為我國主要的ACLF類型,短期病死率較高,目前肝移植為臨床中僅有的有效治療方案,因此積極評估和預(yù)測患者的預(yù)后對臨床治療有重要價(jià)值[2]。目前常用的評估HBV-ACLF患者預(yù)后的方法需要基于多個(gè)臟器功能,評估的準(zhǔn)確度和便捷性受限[3]。單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(monocyte lymphocyte ratio,MLR)在肝細(xì)胞癌評估中與臨床常用的監(jiān)測指標(biāo)NLR有相似的預(yù)測性能,為人體免疫系統(tǒng)的重要細(xì)胞功能指標(biāo),考慮NLR在臨床中已有較多相關(guān)研究,本研究對MLR的預(yù)測效果進(jìn)行了評估[4-5]。同時(shí)考慮甲狀腺激素的合成、代謝、排出等過程與肝臟相關(guān),肝細(xì)胞受損時(shí)會(huì)對甲狀腺激素水平產(chǎn)生影響[6],本研究對血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,F(xiàn)T3)水平進(jìn)行監(jiān)測,以評估甲狀腺激素水平與ACLF患者預(yù)后的相關(guān)性。同時(shí)為提高臨床指標(biāo)的預(yù)測效能,本研究將MLR與FT3聯(lián)合應(yīng)用,分析其對HBV-ACLF患者生存狀況的預(yù)測效果,現(xiàn)報(bào)道如下。
納入我院在2019年1月—2022年1月期間收治的HBV-ACLF患者共187例進(jìn)行研究,其中男153例、女34例,年齡為34~69歲,平均(46.15±5.97)歲。本研究方案已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(倫理批件號:201901006),且所有患者均簽署知情同意書。
血清HBsAg陽性,且符合《肝衰竭診治指南(2018)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
①確診為HBV-ACLF;②年齡≥18周歲;③各項(xiàng)資料均完整。
①合并其他肝炎病毒感染;②妊娠期或哺乳期;③存在肝臟或肝外腫瘤;④合并垂體、呼吸衰竭、甲狀腺疾病;⑤既往有3個(gè)月以上的抗凝、抗病毒、免疫抑制治療史。
對187例HBV-ACLF患者的資料進(jìn)行回顧性分析,包括年齡、性別、肝硬化、原發(fā)性腹膜炎、肺部感染、肝腎綜合征、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂、終末期肝病模型(model for end stage liver disease,MELD)、單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(monocyte lymphocyte ratio,MLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、白蛋白(albumin,Alb)、甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)、肌酐(creatinine,Cr)、Na、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count,WBC)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、FT3、血清膽固醇、總血清膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、乙肝病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid,HBV DNA)、恩替卡韋/替諾福韋。
隨訪患者90 d的生存狀況,其中69例死亡患者設(shè)為死亡組,其余118例存活患者設(shè)為存活組。其中各血清學(xué)指標(biāo)均為入院第1天時(shí)的檢測結(jié)果。
死亡組患者的大部分的指標(biāo)(約20個(gè))均異于存活組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),僅性別、肺部感染比例、Alb水平、TG、HBV DNA及用藥情況(恩替卡韋/替諾福韋),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。
分析設(shè)計(jì):建立非條件Logistic回歸模型,以本研究資料為樣本,以HBV-ACLF患者死亡預(yù)后為因變量,賦值:死亡=1,存活=0。從上述單因素分析(表1)中P<0.05的指標(biāo)/因素中選擇自變量。自變量選擇原則/方法如下:(1)強(qiáng)共線的指標(biāo)僅選擇其一,如ALT、AST僅選擇前者,MLR、NLR、INR亦選擇前者;(2)所有指標(biāo)均進(jìn)行降維轉(zhuǎn)化,如連續(xù)性指標(biāo)按中位數(shù)轉(zhuǎn)化成兩分類變量(≥中位數(shù)=1,<中位數(shù)=0);(3)部分臨床癥狀和當(dāng)時(shí)病情有關(guān),處理后已糾正或緩解的,不考慮納為自變量(如原發(fā)性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂等)?;貧w過程采用逐步后退法(α退=0.10,α進(jìn)=0.05)。
回歸結(jié)果:見表3。包括M L R ≥0.6 0、FT3≤2.50 pmol/L在內(nèi)的7個(gè)因素均為HBV-ACLF患者死亡的影響因素(P<0.05)。其中MLR是危險(xiǎn)影響因素(OR>1),F(xiàn)T3是保護(hù)因素(OR<1.0)。見表2和表3。
表2 回歸啞變量設(shè)計(jì)/賦值
表3 2組各項(xiàng)資料的Logistic多因素分析
進(jìn)一步探討MLR、FT3兩指標(biāo)對HBV-ACLF死亡的預(yù)測效能,以死亡組(n=69)為陽性樣本,以存活組(n=118)為陰性樣本,進(jìn)行ROC分析。
(1)單獨(dú)應(yīng)用(MLR、FT3):各樣本的兩指標(biāo)值分別輸入至ROC分析軟件,以軟件擬合之ROC曲線計(jì)算曲線下面積AUC及95%置信區(qū)間,并按實(shí)測樣本計(jì)算敏感度、特異度、準(zhǔn)確度。
(2)聯(lián)合應(yīng)用(LogP模式,MLR+FT3):徑以上述Logistic回歸結(jié)果,建立風(fēng)險(xiǎn)評估/預(yù)測模型,以其Ln(P/1-P)=0.441×MLR -0.354×FT3為聯(lián)合應(yīng)用的虛擬概率量指標(biāo),再行ROC分析。
分析結(jié)果顯示:MLR、FT3兩指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用(MLR+FT3)時(shí),對HBV-ACLF死亡的預(yù)測效能:ROC-AUC(0.95CI)分別為0.680(0.395~0.944)、0.730(0.484~0.966)、0.871(0.810~0.928),顯見聯(lián)合應(yīng)用診斷效能很高,AUC及靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均較各單獨(dú)應(yīng)用指標(biāo)有明顯提升。見表4和圖1。
圖1 MLR 聯(lián)合FT3 對HBV-ACLF 死亡預(yù)測的ROC 曲線
表4 MLR聯(lián)合FT3對HBV-ACLF死亡的預(yù)測效果
ACLF是急性、亞急性和慢性肝衰竭等患者常見的疾病類型,其短期病死率較高,預(yù)后較差[8]。雖然近年來肝臟移植手術(shù)和人工肝等技術(shù)的不斷進(jìn)步,但因肝源短缺、手術(shù)費(fèi)用昂貴、血源受限等因素的影響,ACLF患者的病死率仍然居高不下[9]。因此臨床研究學(xué)者對于ACLF患者,尤其是我國多發(fā)的HBV-ACLF患者的發(fā)病機(jī)制、診斷方法、治療方法、預(yù)后影響因素等展開了大量的研究[10-11]。但是目前臨床對于患者生存狀況的預(yù)測指標(biāo)仍然較少,現(xiàn)存的預(yù)測方法也會(huì)受到多種因素限制而準(zhǔn)確率較低,因此本研究積極探究了HBV-ACLF患者生存狀況的預(yù)測指標(biāo),并展開了分析。
在本研究中對187例HBV-ACLF患者展開了分析,結(jié)果顯示MLR≥0.60、FT3≤2.50 pmol/L均為HBV-ACLF患者死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。單核細(xì)胞為機(jī)體免疫系統(tǒng)中的重要組分,其在內(nèi)源性炎癥過程中發(fā)揮調(diào)控作用,例如單核細(xì)胞及其衍生的巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中均有促進(jìn)作用,單核細(xì)胞可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、炎性樹突狀細(xì)胞等分化產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子等,這些物質(zhì)可進(jìn)一步促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[12-13]。因此外周血單核細(xì)胞水平升高提示機(jī)體存在較強(qiáng)的炎癥反應(yīng),多發(fā)心血管疾病,目前臨床中也將單核細(xì)胞表型調(diào)節(jié)作為預(yù)防和治療心血管疾病的新方向[14]。同時(shí)臨床中已經(jīng)明確淋巴細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)增大不良心臟事件的發(fā)生率。因此MLR將上述兩種獨(dú)立炎癥標(biāo)志物相結(jié)合能夠獲取較多的累加信息,可有效預(yù)測HBVACLF患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)情況,進(jìn)而預(yù)測患者的生存狀況,評估其肝移植需求的緊迫性,為臨床治療提供參考。進(jìn)一步分析FT3與HBV-ACLF患者生存狀況的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)FT3水平較低的患者死亡率較高,可能是由于該類患者病情相對較重,肝功能受損嚴(yán)重,此時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)甲狀腺素?zé)o法在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移為總?cè)饧谞钕僭彼?,進(jìn)而影響了血清FT3水平[15-16];同時(shí)肝衰竭時(shí)患者的ALB合成降低,會(huì)造成甲狀腺激素結(jié)合能力降低,進(jìn)一步降低FT3水平,因此FT3水平降低的患者生存率較低[17-18]。進(jìn)一步探究結(jié)果顯示 MLR、FT3、MLR+FT3對HBV-ACLF患者死亡均有一定的預(yù)測價(jià)值,但MLR+FT3的預(yù)測價(jià)值高于其他單項(xiàng)預(yù)測。提示兩種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用的臨床預(yù)測價(jià)值較高,且該兩項(xiàng)指標(biāo)可簡單獲取,費(fèi)用低,能夠被患者所接受,具有較佳的臨床應(yīng)用價(jià)值。
但本研究尚存一定局限性,文中所采用的回顧性觀察研究法所納入的病例數(shù)量相對較少,今后可進(jìn)一步通過前瞻性研究方法,納入更多樣本量行多中心研究,以探究MLR和FT3與HBV-ACLF患者死亡的關(guān)系和作用機(jī)制。
綜上所述,MLR≥0.60、FT3≤2.50 pmol/L均為HBV-ACLF患者死亡的危險(xiǎn)因素,且二者聯(lián)合應(yīng)用對HBV-ACLF患者死亡有較佳的預(yù)測價(jià)值。