神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉術(shù)中顯影輔助切除腦轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用分析

朱雷 雷奕 莫立根 凌國源 鄧騰 黃乾榮 蔣騫 石柳

作者單位：530199 南寧1南寧市武鳴區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科；530021 南寧2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科

腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastasis，BM）是指原發(fā)于身體其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)，約40%的惡性腫瘤患者最終繼發(fā)BM，BM 已成為成年人最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤［1］。目前，BM 的治療方式主要有外科手術(shù)、放療、化療、靶向治療及免疫治療等。隨著術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航、超聲、MRI、熒光顯影等輔助技術(shù)較為廣泛的應(yīng)用，腦腫瘤手術(shù)的安全性大為提高，BM 全切可延長患者總體生存期，延緩腫瘤復(fù)發(fā)［2］，神經(jīng)導(dǎo)航能優(yōu)化手術(shù)入路、精準(zhǔn)定位BM［3］，熒光素鈉（fluorescein sodium，F(xiàn)LS）能實現(xiàn)BM 術(shù)中實時顯影，提高腫瘤全切率［4］。既往研究已證實神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合FLS術(shù)中顯影輔助切除腦膠質(zhì)瘤能提高腫瘤全切率、改善患者預(yù)后［5-6］。然而盡管將神經(jīng)導(dǎo)航與FLS術(shù)中顯影輔助技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于BM 的手術(shù)能提供多模態(tài)的術(shù)中定位、顯影模式，但其效果尚不明確。為此，本研究探討神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合FLS術(shù)中熒光顯影輔助顯微切除BM的有效性及安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年1月至2022年10月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的125 例BM 患者的臨床資料，其中將2019年1月至2020年1月采用神經(jīng)導(dǎo)航輔助手術(shù)切除的38 例BM 患者歸為神經(jīng)導(dǎo)航組，2020 年2 月至2022 年10 月采用神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合FLS術(shù)中熒光顯影輔助手術(shù)切除的87例BM患者歸為神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組納入研究?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～75歲，卡氏功能狀態(tài)（karnofsky scale，KPS）評分＞60 分，單發(fā)的實體腫瘤，最大直徑3 cm 以上，占位效應(yīng)明顯，或多發(fā)的實體腫瘤，但有明確“責(zé)任病灶”導(dǎo)致嚴(yán)重臨床癥狀；⑵病理確診為BM，原發(fā)病灶穩(wěn)定，且原發(fā)性腫瘤不在腦部，預(yù)計存活時間3～6 個月；⑶顱內(nèi)病灶首次行神經(jīng)導(dǎo)航（或）聯(lián)合FLS 術(shù)中熒光顯影輔助手術(shù)；⑷無手術(shù)禁忌證；⑸由同一手術(shù)組醫(yī)師實施手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并腦干病變者；⑵除熒光素鈉顯影和神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)外，切除手術(shù)過程中使用超聲等其他輔助引導(dǎo)技術(shù)者；⑶BM 復(fù)發(fā)再次手術(shù)者；⑷嚴(yán)重心肺、肝腎功能及凝血功能障礙者；⑸伴有腦膿腫、腦部外傷、腦卒中等其他腦部病變者；⑹對FLS過敏者；⑺術(shù)后拒絕規(guī)范綜合治療及隨訪者。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：LW2023166），患者及（或）家屬簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前影像學(xué)檢查 所有患者均使用3.0T 超導(dǎo)磁共振（美國GE 公司）行頭顱MRI 檢查，掃描序列包括：T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）、動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、磁共振血管成像（MR angiography，MRA）、擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。同時計算腫瘤體積，計算公式：腫瘤體積=長徑×寬徑2/2。

1.2.2 術(shù)前神經(jīng)導(dǎo)航計劃制定 所有患者術(shù)前均進(jìn)行神經(jīng)導(dǎo)航計劃影像處理，即通過醫(yī)院PACS 影像系統(tǒng)將頭顱MRI 數(shù)據(jù)上傳至軟件工作站（德國Brainlab公司），以T1增強(qiáng)影像勾勒出腫瘤輪廓，并對DTI 圖像進(jìn)行后處理，以不同顏色標(biāo)記不同種類的神經(jīng)纖維束走形，將MRI 圖像與預(yù)處理的DTI 圖像進(jìn)行融合，形成三維導(dǎo)航圖像。術(shù)前將神經(jīng)導(dǎo)航計劃導(dǎo)入Brainlab神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)（德國Brainlab 公司），并完成導(dǎo)航注冊步驟。

1.2.3 手術(shù)方法 手術(shù)操作均由同一科室具有高級職稱的醫(yī)師完成?；颊呷砺樽砗?，兩組均根據(jù)術(shù)前MRI確定腫瘤部位、侵犯范圍、最大直徑，以及腫瘤與周圍重要血管、神經(jīng)的位置關(guān)系。使用神經(jīng)導(dǎo)航確定最佳手術(shù)入路。神經(jīng)導(dǎo)航組：切開硬腦膜后，術(shù)中采用神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)，在德國蔡司手術(shù)顯微鏡（Carl Zeiss-Meditec Pentero 900）下依據(jù)術(shù)者經(jīng)驗及神經(jīng)導(dǎo)航判斷腫瘤主體及邊界，然后對BM 進(jìn)行切除；術(shù)后分別對腫瘤及瘤旁組織行病理常規(guī)及免疫組化檢查。神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組：將0.5 mL 的FLS 注射液（3 mL：0.6 g，廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H44023401）稀釋至1%，靜脈推注5 mL，觀察15 min，生命體征平穩(wěn)及無皮疹發(fā)生者為試敏陰性；如試敏陰性則將20% FLS 稀釋至3%，切皮前30 min給予患者5 mg/kg 靜脈推注。暴露腫瘤后將顯微鏡調(diào)至“YELLOW 560”熒光模式，在該模式下BM 呈現(xiàn)亮黃色或黃色，病灶邊界、水腫帶呈淡黃光，血管和出血呈紅色，術(shù)者可以較長時間在熒光模式下切除腫瘤，尤其是血供豐富的肝癌腦轉(zhuǎn)移病灶，無需反復(fù)切換顯影模式，切除亮黃色及淡黃色區(qū)域，直至無黃染區(qū)。術(shù)中可靈活應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航對腫瘤主體及邊界進(jìn)行定位，術(shù)后分別對腫瘤（亮黃色區(qū)域）及瘤旁組織（淡黃光區(qū)域）行病理常規(guī)及免疫組化檢查。兩組均常規(guī)止血、關(guān)顱，麻醉復(fù)蘇平穩(wěn)后轉(zhuǎn)神經(jīng)外科病房監(jiān)護(hù)治療。

1.2.4 術(shù)后處理 術(shù)后24 h 內(nèi)復(fù)查頭顱CT 平掃，了解術(shù)區(qū)是否有血腫形成。術(shù)后72 h 內(nèi)復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)，評價腫瘤切除程度。術(shù)后多學(xué)科聯(lián)合會診制定綜合治療方案。

1.3 療效評價及隨訪

療效評價指標(biāo)包括腫瘤切除程度，分為全切除（切除100%或擴(kuò)大切除）、次全切除（切除＞90%）、大部分切除（切除60%～90%）及部分切除（切除＜60%）；手術(shù)時間、出血量、術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后1 個月生活質(zhì)量等。通過門診、住院復(fù)診及電話隨訪，采用KPS評分評價患者生活質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗；非正態(tài)數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（P25，P75）進(jìn)行表述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)（%）進(jìn)行表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多重線性回歸或logistic 回歸分析組間差異分析，模型1未進(jìn)行混雜因素調(diào)整；模型2 校正因素包括年齡、性別、腫瘤轉(zhuǎn)移來源、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、手術(shù)腫瘤位置、腫瘤體積、首發(fā)癥狀、術(shù)前KPS 評分。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

共125 例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，均順利完成手術(shù)，其中神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組87 例，神經(jīng)導(dǎo)航組38 例。神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組男性44 例，女性43 例，平均年齡（54.40±10.40）歲；神經(jīng)導(dǎo)航組男性22 例，女性16 例，平均年齡（53.18±10.37）歲。兩組患者首發(fā)癥狀、腫瘤轉(zhuǎn)移來源、手術(shù)腫瘤部位、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、腫瘤體積、術(shù)前KPS 評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of patients in the two groups

2.2 兩組切除程度、手術(shù)時間和術(shù)中出血量的比較

神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組轉(zhuǎn)移瘤術(shù)中熒光模式下顯影率為100%。神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的腫瘤全切率明顯高于神經(jīng)導(dǎo)航組（85.1%vs65.8%，P=0.028）；神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的平均手術(shù)時間、術(shù)中出血量均少于神經(jīng)導(dǎo)航組（均P＜0.05）。多因素回歸校正年齡、性別、腫瘤轉(zhuǎn)移來源、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、手術(shù)腫瘤位置、腫瘤體積、首發(fā)癥狀、術(shù)前KPS評分等潛在混雜因素后，神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的全切率是神經(jīng)導(dǎo)航組的1.849 倍（OR=1.849，95%CI：1.130～3.026，P=0.014），模型1和模型2均提示兩組手術(shù)時間和術(shù)中出血量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組切除程度、手術(shù)時間及術(shù)中出血量比較Tab.2 Comparison of resection degree, operative time and intraoperative blood bleeding between the two groups

2.3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后1個月KPS評分比較

神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組和神經(jīng)導(dǎo)航組術(shù)后并發(fā)癥主要包括偏癱、血腫、顱內(nèi)感染、失語、癲癇及肺炎、應(yīng)激性潰瘍等，兩組各項并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.893）。神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的術(shù)后1 個月KPS 評分高于神經(jīng)導(dǎo)航組（78.96±13.81vs65.00±18.56，P＜0.001），多因素回歸校正年齡、性別、腫瘤轉(zhuǎn)移來源、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、手術(shù)腫瘤位置、腫瘤體積、首發(fā)癥狀、術(shù)前KPS評分等潛在混雜因素后，神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的術(shù)后1 個月KPS 評分仍高于神經(jīng)導(dǎo)航組（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后1個月KPS評分比較Tab.3 Comparison of complications and KPS score at 1 month after operation between two groups

3 討論

神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)能夠優(yōu)化手術(shù)入路，術(shù)中快速定位病灶，準(zhǔn)確地避開腦功能區(qū)，減少手術(shù)對腦功能區(qū)組織、血管和纖維束的破壞和損傷。然而，術(shù)中腦脊液流失、腦壓板的使用以及重力作用等因素常導(dǎo)致導(dǎo)航出現(xiàn)漂移［7］，尤其體現(xiàn)在分塊切除腦腫瘤、腦壓板牽拉腦組織暴露深部腦腫瘤時，神經(jīng)導(dǎo)航不能提供術(shù)中的實時成像，不利于術(shù)中腫瘤邊界的定位。FLS 是一種人工合成的具有強(qiáng)黃綠色熒光的染料非靶向示蹤劑，腦膠質(zhì)瘤或BM等惡性腫瘤呈浸潤性生長，導(dǎo)致血管壁通透性改變及血-腦屏障受損，使靜脈注射的FLS得以通過血-腦屏障并在腫瘤組織內(nèi)蓄積。術(shù)中將專用的顯微鏡調(diào)至熒光模式，在藍(lán)色背景下蓄積了FLS的腫瘤組織顯示出獨(dú)有的黃綠色熒光［8］，而BM 在FLS 術(shù)中顯影輔助技術(shù)中呈亮黃色或黃色，血管和出血呈紅色。神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合FLS 術(shù)中顯影輔助具有優(yōu)化手術(shù)入路、快速定位、提供實時的病變可視化等特點，術(shù)者可以在顯微鏡的白光、熒光兩種模式靈活、方便地切換，有利于縮短手術(shù)時間減少出血量［9］。

ACERBI 等［10］于2011 年首次使用配備YELLOW 560 專用濾波器的Pentero 顯微鏡在FLS（5～10 mg/kg）顯影輔助下手術(shù)切除12 例高級別膠質(zhì)瘤，腫瘤全切除率高達(dá)75%。此后，更多的學(xué)者使用低劑量FLS（1～5 mg/kg）術(shù)中顯影輔助切除腦膠質(zhì)瘤，全切除率在72%～100%［11-12］。KOFOED 等［13］報道FLS 顯影輔助下切除BM 全切率為71%。H?HNE 等［14］使用FLS（5 mg/kg）術(shù)中顯影輔助切除95 例BM，95%的BM 病灶有明亮的熒光染色，全切率為83%。本研究中神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的BM 顯影率為100%，全切率為85.1%，與上述報道相似，而且高于神經(jīng)導(dǎo)航組的65.8%。此外，神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組的手術(shù)時間和出血量也均低于神經(jīng)導(dǎo)航組。這可能是因為神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)與術(shù)中實時FLS 顯影技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可快速確定腫瘤邊界，有助于克服神經(jīng)導(dǎo)航不能提供術(shù)中實時成像的劣勢，及時糾正術(shù)中腦組織移位而產(chǎn)生的誤差，保證術(shù)中精確地切除病灶，從而提高了BM的全切率，縮短手術(shù)時間，減少手術(shù)出血量。

目前，國外還有術(shù)中使用大劑量（10～20 mg/kg）FLS 過敏反應(yīng)的個例報道［15］，但在1～5 mg/kg 劑量使用范圍內(nèi)未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報道，并且在國內(nèi)至今尚未見腦腫瘤手術(shù)中使用FLS 過敏反應(yīng)的報道，可見在腦腫瘤手術(shù)中使用非大劑量FLS 顯影輔助有極高的安全性。本研究中，兩組患者偏癱、血腫、顱內(nèi)感染、失語、癲癇及肺炎、應(yīng)激性潰瘍等各項并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明在安全劑量范圍內(nèi)使用FLS術(shù)中顯影輔助并未增加并發(fā)癥發(fā)生率。RAFFA等［16］報道神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合FLS 術(shù)中顯像輔助技術(shù)切除功能區(qū)腦膠質(zhì)瘤，患者神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率由20%下降到11.4%。本研究中神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉組術(shù)后1 個月的KPS 評分高于神經(jīng)導(dǎo)航組，說明神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉術(shù)中顯影輔助可能對腦組織功能的保護(hù)起到了積極作用，從而改善了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。

綜上所述，神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合FLS 術(shù)中熒光輔助切除BM，能提高腫瘤全切率、改善患者短期生活質(zhì)量，且該手術(shù)方法安全。但是本研究為回顧性資料，僅分析了神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合熒光素鈉術(shù)中顯影輔助技術(shù)切除BM的短期療效，尚未觀察該治療方案對BM 患者預(yù)后和生存時間的影響，而樣本量偏少，可能存在一定偏倚，因此今后需要進(jìn)一步通過前瞻性研究和收集更多的臨床數(shù)據(jù)驗證本研究結(jié)論。