某院銅綠假單胞菌的臨床分布及耐藥性分析

摘要：目的 統(tǒng)計(jì)大連市友誼醫(yī)院近六年來(lái)銅綠假單胞菌感染的菌株來(lái)源與臨床分布，分析11種臨床常見(jiàn)抗菌藥的耐藥情況，為臨床治療銅綠假單胞菌感染及合理使用抗菌藥物提供理論依據(jù)。 方法 回顧性分析我院2017年1月—2022年12月銅綠假單胞菌感染的臨床送檢標(biāo)本1 316株，進(jìn)行細(xì)菌體外分離培養(yǎng)與藥敏實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用Whonet 5.6軟件分析藥敏結(jié)果，Spss 23軟件對(duì)6年內(nèi)該菌耐藥率的變化進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。結(jié)果 1 316株銅綠假單胞菌中，主要來(lái)源于痰液907株（68.9%）和尿液167株（12.7%）。這些菌株主要分布于重癥醫(yī)學(xué)科513株（39.0%）和老年病科359株（27.3%）。在所統(tǒng)計(jì)的11種抗生素中，哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟和氨曲南三種藥物6年內(nèi)耐藥率變化顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其間耐藥率最高的是2021年左氧氟沙星（37.0%），耐藥率最低的是2022年頭孢吡肟（8.3%）。結(jié)論 本院銅綠假單胞菌的碳青霉烯類(lèi)和喹諾酮類(lèi)耐藥率較高，哌拉西林/他唑巴坦呈耐藥率逐年上升；微生物室應(yīng)加強(qiáng)耐藥菌監(jiān)測(cè)的同時(shí)，臨床也要加強(qiáng)抗菌藥物的管理。

關(guān)鍵詞：銅綠假單胞菌；臨床分布；耐藥性；抗菌藥物；耐藥菌監(jiān)測(cè)；多重耐藥

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1 " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號(hào)：1001-8751（2024）03-0169-06

Clinical Distribution and Drug Resistance Analysis of Pseudomonas aeruginosa in a Hospital

Zheng Yuan-ming1，Dong Zhi-hui1，Zhou Jie1，You Han-lin2

（1 Affiliated Dalian Friendship Hospital of Dalian Medical University， " Dalian " "116001；

2 Dalian Medical University， " "Dalian " "116000）

Abstract：Objective A theoretical foundation for the clinical treatment of Pseudomonas aeruginosa（PAE） "infection and the prudent use of antibacterial drugs was provided by an analysis of the source and clinical distribution of PAE infection in the last six years at Dalian Friendship Hospital， as well as an examination of the resistance of eleven common clinical antibacterial drugs. Methods Using Whonet 5.6 software， we conducted a retrospective analysis of 1 316 strains of PAE infection from January 2017 to December 2022. We also isolated and cultured bacteria in vitro and conducted drug susceptibility experiments. Finally， we used Spss 23 software to perform a chi-square test on the change in drug resistance rate of this bacterium within three years. Results Among the 1 316 strains of PAE， 907 strains （68.9%） of sputum and 167 strains （12.7%） of urine were mainly derived from bronchoalveolar lavage fluid， bile， secretions， etc. These strains were mainly distributed in ICU 513 strains（ 39.0%） and geriatrics 359 strains （27.3%）. Among the 11 antibiotics， the resistance rate of piperacillin/tazobactam， cefepime， and aztreonam changed significantly within 6 years （Plt;0.05）. The highest resistance rate during this period was levofloxacin in 2021 （37.0%）， and the lowest resistance rate was cefepime in 2022 （8.3%）. Conclusion The resistant rates of PAE to carbapenem and quinolones were high. The drug resistance rate of piperacillin/tazobactam increased year by year. The surveillance of drug-resistant bacteria should be strengthened and the management of antibiotics should be strengthened in the clinic.

Key words：Pseudomonas aeruginosa；clinical distribution；drug resistance; "antibiotics；surveillance of drug-resistant bacteria； multi-drug resistance

銅綠假單胞菌為非發(fā)酵性革蘭陰性菌，是一種常見(jiàn)的條件致病菌。目前院內(nèi)細(xì)菌感染中銅綠假單胞菌感染占比較多。該菌易生存于潮濕環(huán)境，可存在于水、空氣，附著于人體的皮膚、呼吸道及腸道等，會(huì)引起身體幾乎所有部位感染，抵抗力強(qiáng)、易變異且易定植。其主要使肺部病變惡化，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不可逆的破壞性變化，引起慢性呼吸衰竭[1]。該菌引起的感染病灶可導(dǎo)致血行散播，發(fā)生菌血癥、敗血癥和彌散性血管內(nèi)凝血等，嚴(yán)重可造成死亡。近年來(lái)隨著諸多抗生素在臨床的廣泛應(yīng)用，濫用抗菌藥物是目前造成臨床銅綠假單胞菌多重耐藥的主要原因，細(xì)菌耐藥問(wèn)題已成為全球性問(wèn)題。本文統(tǒng)計(jì)分析大連市友誼醫(yī)院2017—2022年臨床檢出的銅綠假單胞菌，為今后臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供重要參考。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

收集本院2017—2022年臨床送檢的標(biāo)本進(jìn)行微生物培養(yǎng)，分別來(lái)自于痰液、尿液、分泌物、血液、膽汁等。同一患者和同一標(biāo)本類(lèi)型只統(tǒng)計(jì)一次，共檢出1 316株銅綠假單胞菌。

1.2 儀器與試劑

青島博科生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的CO2電熱恒溫培養(yǎng)箱；法國(guó)Bio Mérieux公司生產(chǎn)的Vitek-2全自動(dòng)細(xì)菌鑒定、藥敏分析系統(tǒng)及BacT/ALERT 3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀；沈陽(yáng)彥辰生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的哥倫比亞血瓊脂平板、巧克力瓊脂平板和麥康凱瓊脂平板，法國(guó)Bio Mérieux公司革蘭陰性細(xì)菌鑒定卡（GN）及藥敏卡（AST-GN09）和中國(guó)定制卡（AST-GN335）。

1.3 細(xì)菌的分離培養(yǎng)

標(biāo)本采集后由送檢人員用無(wú)菌封閉容器送檢。實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)格依據(jù)《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第4版）要求進(jìn)行接種，根據(jù)不同標(biāo)本來(lái)源接種于哥倫比亞血瓊脂平板、麥康凱平板和巧克力平板上，置于36.5 ℃的全自動(dòng)培養(yǎng)箱中，24 h后觀察結(jié)果。

1.4 細(xì)菌的鑒定及藥物敏感性實(shí)驗(yàn)

通過(guò)識(shí)別菌落形態(tài)、氣味和革蘭染色等進(jìn)行初步鑒定，選擇可疑病原菌轉(zhuǎn)種于血瓊脂平板，置于36.5 ℃的恒溫培養(yǎng)箱18～24 h后，選取純菌落，調(diào)制菌液麥?zhǔn)蠞岫葷舛葹?.53～0.63 MCF，選擇GN鑒定卡和藥敏卡AST-GN09及AST-GN335，用Vitek-2全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定和藥敏最低抑菌濃度分析。質(zhì)控對(duì)照菌株（銅綠假單胞菌ATCC27853），由衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心提供。

1.5 數(shù)據(jù)的分析

用Whonet 5.6軟件進(jìn)行菌株相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，Spss 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 銅綠假單胞菌在臨床標(biāo)本來(lái)源中分布情況

2017年1月—2022年12月共分離銅綠假單胞菌1 316株，其中大部分來(lái)自于痰液907株，占68.9%和尿液167株，占12.7%；肺泡灌洗液的檢出數(shù)量為84株，占6.4%；分泌物的菌株數(shù)量是41株，占3.1%；血液、腹水及腦脊液等其他標(biāo)本的檢出率相對(duì)較低。其構(gòu)成比詳見(jiàn)表1。

2.2 銅綠假單胞菌在臨床科室中分布情況

1 316株銅綠假單胞菌主要來(lái)自于重癥醫(yī)學(xué)科513株和老年病區(qū)359株，其所占的百分比分別是39.0%和27.3%。具體見(jiàn)表2。

2.3 銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況

根據(jù)2017—2022年分離的銅綠假單胞菌對(duì)11種常用抗生素耐藥性進(jìn)行分析比較。其中2022年頭孢吡肟耐藥率最低為8.3%，2021年左氧氟沙星耐藥率最高為37.0%。頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率在2021年明顯升高至33.7%；哌拉西林/他唑巴坦耐藥率在前三年呈下降趨勢(shì)，后呈上升趨勢(shì)，在2022年耐藥率顯著增長(zhǎng)到36.4%；頭孢吡肟耐藥率近年逐漸下降，2022年至最低（8.3%）；氨曲南在2017—2019年期間耐藥率逐年下降，但2021年顯著增長(zhǎng)至35.8%后又降至23.9%；左氧氟沙星2021年耐藥率增至37.0%；其他幾種藥物的耐藥率沒(méi)有明顯升高或降低。

通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析2017—2022年銅綠假單胞菌的耐藥率變化，哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟和氨曲南三種抗生素6年內(nèi)耐藥率有顯著性變化，耐藥性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。比較2017—2022年中每?jī)赡觊g銅綠假單胞菌耐藥變化。其中2017—2018年頭孢吡肟、2020—2021年哌拉西林/他唑巴坦和2021—2022年氨曲南耐藥性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明耐藥率變化明顯，見(jiàn)表4。2017—2019年與2020—2022年耐藥率卡方分析顯示，2017—2019年頭孢吡肟、氨曲南、阿米卡星3種藥物耐藥率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；2020—2022年哌拉西林/他唑巴坦和氨曲南兩種藥物耐藥率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，氨曲南前三年與后三年耐藥率均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表5。

3 討論

銅綠假單胞菌是臨床常見(jiàn)的條件致病菌之一，2017—2022年我院分離的銅綠假單胞菌主要來(lái)源于痰液標(biāo)本，銅綠假單胞菌主要感染呼吸系統(tǒng)，易在呼吸道定植，且臨床治療中容易破壞呼吸道黏膜，從而更易感染[2]。6年間我院檢出率稍有波動(dòng)，前三年痰標(biāo)本檢出較高，而后三年明顯減少，可能受新冠疫情期間院內(nèi)人員流動(dòng)減少的影響。其次來(lái)源于尿液和支氣管肺泡灌洗液，可能是院內(nèi)的一種潛在感染源[3-4]。銅綠假單胞菌主要集中在重癥醫(yī)學(xué)科（Intensive care unit，ICU）和老年病內(nèi)科，ICU患者感染可能與有創(chuàng)性操作次數(shù)、患基礎(chǔ)疾病類(lèi)型和年齡等因素相關(guān)[5-7]。

本院亞胺培南和美羅培南，6年間耐藥率處于27.5%～36.8%之間，而2014—2019年全國(guó)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率在20%左右[8]；2020年中國(guó)耐藥細(xì)菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示[9]，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為23.2%和19.3%，本院近幾年耐藥率高于全國(guó)水平，這與本院的醫(yī)療管理及臨床抗生素藥物使用情況有關(guān)，也與銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制相關(guān)[10-11]。本院氨曲南耐藥率每年變化較大，在臨床用于銅綠假單胞菌感染治療時(shí)，要嚴(yán)格參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用，可與氨基糖苷類(lèi)藥物進(jìn)行聯(lián)合治療[12]。頭孢他啶5年內(nèi)耐藥率一直維持在20%～25%之間，在2022年降至18.0%；而頭孢吡肟的前5年耐藥率在11%～23%區(qū)間，2022年耐藥率則達(dá)到最低8.3%，本院碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥率總體比頭孢吡肟高出一倍，研究表明碳青霉烯類(lèi)耐藥的銅綠假單胞菌對(duì)廣譜頭孢菌素類(lèi)藥物敏感[13-15]。頭孢吡肟的耐藥率總體低于頭孢他啶，體外抗菌活性較好，臨床可將頭孢吡肟作為第三代頭孢菌素類(lèi)藥物策略性換藥的優(yōu)選替代藥物[16]。氨基糖苷類(lèi)藥物中，阿米卡星在本院所統(tǒng)計(jì)的抗生素中6年平均耐藥率最低。阿米卡星也是銅綠假單胞菌敏感率較高的抗菌藥物之一[17-18]，阿米卡星和頭孢吡肟、碳青霉烯類(lèi)抗生素組合使用時(shí)可激發(fā)潛在的抗菌活性，對(duì)治療多重耐藥的銅綠假單胞菌有效[19]。環(huán)丙沙星耐藥率變化近6年來(lái)相對(duì)穩(wěn)定，平均耐藥率為30.38%，明顯高于國(guó)內(nèi)水平[20]；左氧氟沙星6年中在降至28.5%后直接增至37.0%，提示原因可能是喹諾酮類(lèi)耐藥機(jī)制與抗菌靶點(diǎn)突變有關(guān)[21]。高劑量左氧氟沙星能有效防止耐藥突變菌株的生長(zhǎng)[22]，左氧氟沙星的用藥頻率與銅綠假單胞菌耐藥率有不同相關(guān)性，與常見(jiàn)幾種細(xì)菌呈高度正相關(guān)[23]，因此建議臨床在合理用藥的前提下，適當(dāng)增加左氧氟沙星用藥劑量及使用頻率。同時(shí)推薦采取聯(lián)合用藥進(jìn)行相關(guān)臨床治療，氟喹諾酮類(lèi)與β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用可避免單一突變導(dǎo)致的銅綠假單胞菌耐藥，同時(shí)提高對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性，具有更好的治療效果[24]。6年中本院耐藥監(jiān)測(cè)顯示，哌拉西林/他唑巴坦耐藥性上升顯著（P＜0.05），頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率在23.0%～33.7%之間，高于2015—2021年中國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)CHINET數(shù)據(jù)13.7%～17.5%[25-26]，2021年高達(dá)33.7%，提示本院臨床應(yīng)加強(qiáng)含酶抑制劑類(lèi)的藥物管理，治療同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注耐藥率的變化趨勢(shì)[27]。根據(jù)表5數(shù)據(jù)顯示，我院2020年疫情前有三類(lèi)藥物耐藥率變化明顯，2020年后疫情期間有兩類(lèi)藥物耐藥率變化明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，在2020年COVID-19爆發(fā)后，耐多藥細(xì)菌數(shù)量的增長(zhǎng)趨勢(shì)放緩，可能與中國(guó)嚴(yán)格的疫情防控措施有關(guān)[28]。

根據(jù)本院2012—2017年的銅綠假單胞菌耐藥情況分析[29]，發(fā)現(xiàn)2012上半年左氧氟沙星等抗生素的耐藥率超過(guò)50%，在6年內(nèi)呈下降趨勢(shì)，將耐藥率大部分控制在30%以下，提示臨床科室與微生物室間溝通與合作的重要性。2017年—2019年期間耐藥率控制相對(duì)較好，呈緩步下降趨勢(shì)直至2019年，但在2021年哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南和左氧氟沙星這三種藥物耐藥率上升顯著。多重耐藥銅綠假單胞菌的檢出率呈上升趨勢(shì)，在大部分地區(qū)其分離率達(dá)15%～30%[30]。聯(lián)合使用抗菌藥物抗假單胞菌治療可增加抗菌譜、增強(qiáng)抗菌活性及降低耐藥率，有報(bào)道阿米卡星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦比單藥用藥臨床效果更好[31-32]，提示亞胺培南單獨(dú)治療可能易引起銅綠假單胞菌耐藥性變化[33]，故未來(lái)聯(lián)合用藥療法將成為臨床最有效的抗感染治療方法。

本院銅綠假單胞菌主要出現(xiàn)在重癥監(jiān)護(hù)室，以呼吸道感染為主；耐藥表型表現(xiàn)為碳青霉烯類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物耐藥率偏高，加上逐年增高的加酶抑制劑類(lèi)藥物，需要臨床重點(diǎn)關(guān)注；頭孢吡肟和阿米卡星耐藥率相對(duì)較低。微生物室應(yīng)加強(qiáng)與臨床科室溝通合作，嚴(yán)格執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范，確保臨床結(jié)果準(zhǔn)確及時(shí)，數(shù)據(jù)正確完整。本院抗菌藥物耐藥率在疫情前三年普遍有降低趨勢(shì)；疫情期間變化復(fù)雜，與疫情期間管控，不同患者數(shù)量減少等多種因素有關(guān)[34-35]。后疫情時(shí)代，微生物室要加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[36]，為臨床經(jīng)驗(yàn)用藥提供依據(jù)，同時(shí)臨床也需要加強(qiáng)抗菌藥物使用管理，以減緩抗生素耐藥。

參 考 文 獻(xiàn)

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