動(dòng)物機(jī)體鐵代謝和細(xì)菌鐵代謝的研究進(jìn)展

摘" 要：鐵是動(dòng)物機(jī)體必需的微量元素之一，在動(dòng)物的生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用。它不僅是合成血紅蛋白、肌紅蛋白的主要原料，也是一系列氧化還原反應(yīng)中一些重要酶的輔助因子，廣泛參與氧氣輸運(yùn)、氧化還原反應(yīng)、DNA合成等基本生命過程。維持鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)動(dòng)物正常生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，鐵穩(wěn)態(tài)的維持有賴于系統(tǒng)調(diào)節(jié)水平和細(xì)胞調(diào)節(jié)水平的共同作用。同時(shí)，鐵也是病原微生物生長(zhǎng)所必需的微量元素，本文綜述了動(dòng)物機(jī)體是如何調(diào)節(jié)鐵代謝以限制病原微生物對(duì)鐵的利用以及病原微生物如何逃避機(jī)體的免疫反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：鐵；宿主；鐵調(diào)素；細(xì)菌

中圖分類號(hào)：R5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1001-0769（2024）03-0029-05

鐵（Fe）在地殼中的含量?jī)H次于氧、硅和鋁，位居第四。成年人體內(nèi)鐵含量為3.50 g，大部分存在于血紅蛋白（2.3 g）中，其中肌肉纖維（0.35 g）、巨噬細(xì)胞（0.50 g）、肝臟（0.20 g）、骨髓（0.15 g）中均含有。皮膚、胃腸道上皮細(xì)胞脫落等原因造成的鐵損失每天為1～2 mg[1]，因此為了維持體內(nèi)鐵平衡，需要每天從十二指腸吸收1～2 mg的鐵。

游離的鐵離子可通過芬頓反應(yīng)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，造成細(xì)胞損傷[2]。因此，體內(nèi)絕大部分鐵都是以有機(jī)化合物的形式存在，按組成可分為兩類：血紅素鐵（卟啉基的構(gòu)成部分）和非血紅素鐵。血紅素鐵主要包括血紅蛋白、肌紅蛋白和一些酶類，如細(xì)胞色素類、過氧化氫酶、過氧化物酶等。非血紅素鐵主要包括轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白、血鐵黃素等。

1" 動(dòng)物機(jī)體鐵代謝

動(dòng)物機(jī)體吸收利用的鐵主要來源于血紅素鐵和非血紅素鐵兩類。血紅素鐵主要來源于肉類產(chǎn)品或動(dòng)物性飼料。血紅素鐵含有卟啉環(huán)結(jié)構(gòu)，由腸絨毛血紅素鐵特定受體轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸上皮細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)由血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，Hox 1）將鐵從血紅素鐵中分離出來；非血紅素鐵主要指無機(jī)鐵，也有簡(jiǎn)單的有機(jī)鹽類，如檸檬酸亞鐵、富馬酸鐵、氨基酸鐵螯合物、甘氨酸鐵、蛋氨酸鐵等。

動(dòng)物機(jī)體鐵代謝主要包括鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、攝取、儲(chǔ)存和再循環(huán)。十二指腸的前段是機(jī)體吸收鐵的主要部位。當(dāng)日糧中的鐵到達(dá)十二指腸時(shí)，F(xiàn)e3+首先被腸上皮細(xì)胞刷狀緣表面的細(xì)胞色素b還原成Fe2+，經(jīng)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1（divalent metal transporter 1，DMT1）吸收至細(xì)胞內(nèi)[3]，也有研究指出氨基酸鐵螯合物中的鐵可以氨基酸的形式被吸收。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鐵一部分被上皮細(xì)胞利用，另一部分以鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)t）的形式儲(chǔ)存起來，還有一部分經(jīng)腸上皮細(xì)胞基底膜上鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin，F(xiàn)PN）轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中[4]。其中進(jìn)入血液中的Fe2+經(jīng)膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白或血漿銅藍(lán)蛋白氧化為Fe3+[5]，之后與血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合，形成Tf-Fe2復(fù)合物，輸送鐵至各組織器官。然后Tf-Fe2與各組織器官細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體l（transferrin receptor 1，TfRl）發(fā)生作用，使細(xì)胞膜內(nèi)陷形成內(nèi)涵體，其酸性環(huán)境使TfRl-Tf-Fe2解離出Fe3+，F(xiàn)e3+在鐵還原酶STEAP3作用下轉(zhuǎn)化為Fe2+，隨后由DMTl轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中，解離出Fe3+的TfRl-Tf復(fù)合物重新回到細(xì)胞膜上[6-9]。進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)的鐵首先貯存在可變鐵池（labile iron pool，LIP）中，LIP具有較低的鐵結(jié)合能力，其含量高低由鐵的利用、存儲(chǔ)和釋放共同作用。細(xì)胞內(nèi)的鐵一部分轉(zhuǎn)移到線粒體中，用于合成血紅素和鐵硫蛋白，未被利用的鐵則儲(chǔ)存在Ft中或經(jīng)FPN轉(zhuǎn)移至胞外[10]。生成于骨髓的紅細(xì)胞主要功能是參與氧氣運(yùn)輸，主要成分是血紅蛋白（約占干重的97％），血紅蛋白分子由四分子的珠蛋白和四分子亞鐵血紅素組成，血紅素又由4個(gè)吡咯環(huán)組成，在環(huán)中央有一個(gè)鐵原子。而脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮組織的巨噬細(xì)胞可吞噬衰老的紅細(xì)胞，經(jīng)血紅素氧化酶１（heme oxygenase 1，HO-1）分解為鐵、膽綠素和一氧化碳，之后鐵參與含鐵蛋白的合成或儲(chǔ)存在Ft中和經(jīng)FPN作用重新循環(huán)至血液中[11]。

動(dòng)物機(jī)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)有賴于兩個(gè)調(diào)控系統(tǒng)來平衡。一個(gè)是系統(tǒng)調(diào)節(jié)水平的鐵調(diào)素-膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Hepcidin-FPN）系統(tǒng)；一個(gè)是細(xì)胞調(diào)節(jié)水平的鐵調(diào)節(jié)蛋白-鐵反應(yīng)元件（IRP-IREs）系統(tǒng)。

1.1 鐵調(diào)素（hepcidin）-FPN 系統(tǒng)

鐵調(diào)素（hepcidin）最初是由Krause和Park[12]在人尿液和血清中提純出來的，是肝臟細(xì)胞分泌的一種由25個(gè)氨基酸殘基組成的抗菌肽，其中8個(gè)半胱氨酸殘基構(gòu)成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，2個(gè)臂被4個(gè)二硫鍵連接。雖然鐵調(diào)素最早被作為一種抗菌肽，但其主要功能是調(diào)控機(jī)體鐵代謝。它可以結(jié)合細(xì)胞膜表面的FPN（細(xì)胞唯一的鐵外排通道），使其內(nèi)化、泛素化降解，從而抑制十二指腸鐵吸收、巨噬細(xì)胞鐵外排。鐵調(diào)素水平受機(jī)體鐵含量、炎癥因子、造血、低氧等因素影響。

1.1.1 鐵含量

血色病蛋白是非典型主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子，可以與TfR1和TfR2結(jié)合形成復(fù)合物，當(dāng)血液中鐵飽和度升高（＞30％）時(shí)，Tf-Fe2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TfR1（Tf-Fe2與TfR2結(jié)合率很低），血色病蛋白則與TfR1脫離進(jìn)而與TfR2結(jié)合，而血色病蛋白、TfR2和血幼素（hemojuvelin，HJV）三者可以在肝細(xì)胞膜上形成復(fù)合物，同時(shí)鐵過量時(shí)會(huì)導(dǎo)致BMP6表達(dá)升高，促使其與受體BMPRR及輔助受體復(fù)合物HJV結(jié)合，進(jìn)而引發(fā)SMAD1/5/8蛋白磷酸化，磷酸化的SMAD1/5/8可以與SMAD4形成異源復(fù)合物，作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合鐵調(diào)素的啟動(dòng)子區(qū)域中BMP/SMAD響應(yīng)元件，激活鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄[13]。另外在前體蛋白轉(zhuǎn)化酶（proprotein convertase）弗林蛋白酶（Furin）的作用下，HJV會(huì)降解成可溶的s-HJV，從而抑制鐵調(diào)素表達(dá)；此外，TMPRSS6基因編碼的Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶matriptase2，可通過剪切HJV抑制鐵調(diào)素的表達(dá)[3]。

1.1.2 炎癥

在感染情況下，動(dòng)物機(jī)體受到刺激產(chǎn)生刺激炎癥因子IL-6，IL-6與受體結(jié)合激活JAK-STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3結(jié)合到鐵調(diào)素啟動(dòng)子區(qū)附近的結(jié)合位點(diǎn)從而促進(jìn)其表達(dá)。IL-1β可激活NF-κB和JNK信號(hào)通路，C/EBPδ和c-Jun/JunB結(jié)合到鐵調(diào)素啟動(dòng)子區(qū)附近的結(jié)合位點(diǎn)從而促進(jìn)其表達(dá)。另外細(xì)菌脂多糖可以結(jié)合Toll樣受體4，通過MyD88依賴和非依賴途徑激活NF-κB表達(dá)，從而促進(jìn)鐵調(diào)素表達(dá)[3，13-14]。

1.1.3 造血

當(dāng)動(dòng)物機(jī)體出現(xiàn)生理性或病理性失血等情況時(shí)，造血活動(dòng)增加，需要更多的鐵作為原料。腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是造血過程中的關(guān)鍵調(diào)控分子，EPO可以與其受體紅細(xì)胞生成素受體（Erythropoietin Receptor，EPOR）結(jié)合，激活JAK2/STAT5調(diào)控通路。2014年發(fā)現(xiàn)的一種由前體紅細(xì)胞分泌的激素人赤鐵酮（erythroferrone，ERFE）啟動(dòng)子區(qū)含有STAT5的結(jié)合位點(diǎn)，ERFE直接作用于肝細(xì)胞抑制鐵調(diào)素生成[15]。此外，生長(zhǎng)分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15））和扭轉(zhuǎn)原腸胚形成蛋白1（twisted gastrulation-1，TWS G1）也被認(rèn)為參與了造血調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的過程[15-16]。

1.1.4 缺氧

缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）表達(dá)增強(qiáng)，HIF可以直接與鐵調(diào)素啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)錄水平。此外缺氧促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，通過造血途徑抑制鐵調(diào)素表達(dá)[13]。

1.2 IRP-IREs系統(tǒng)

鐵反應(yīng)元件（iron-responsive elements，IREs）存在于多種鐵調(diào)節(jié)蛋白的mRNA的非翻譯區(qū)（untranslated regions，UTR），在鐵缺乏的細(xì)胞中，IRP與TfR1、DMT1 mRNA的3’UTR的多個(gè)IREs結(jié)合，增強(qiáng)其mRNA的穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)鐵吸收。IRP與FPN、Ft 5’UTR的單個(gè)IRE結(jié)合，抑制FPN、Ft翻譯，從而減少鐵外排。在鐵充足的細(xì)胞中，IRP1與Fe-S簇結(jié)合導(dǎo)致構(gòu)象改變，失去與IRE結(jié)合能力，另外，IRP1/IRP2在一些蛋白酶的作用下，泛素化降解[3]。

2" 細(xì)菌鐵代謝

鐵也是細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的重要元素，動(dòng)物機(jī)體大部分的鐵結(jié)合在血紅素相關(guān)蛋白、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白中，游離鐵含量只有約10-18 M，而細(xì)菌胞內(nèi)鐵含量在10-7～10-5 M，且細(xì)菌每繁殖一代需105～106個(gè)Fe3+離子，遠(yuǎn)低于細(xì)菌所需鐵量[17-19]。細(xì)菌進(jìn)化出多種攝鐵途徑，如鐵載體（siderophore）途徑、Heme鐵途徑、Tf或乳鐵蛋白（Lf）途徑、Fe2+離子轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。

2.1 細(xì)菌攝鐵途徑

2.1.1 鐵載體途徑

鐵載體是一種高效結(jié)合Fe3+的低分子量物質(zhì)[20]，廣泛存在于細(xì)菌、真菌及禾本科植物中。其與鐵的結(jié)合常數(shù)遠(yuǎn)大于Tf與鐵的結(jié)合力。鐵載體根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兒茶酚鹽類、酚鹽類、異羥肟酸類、羥基羧酸鹽類。其中腸桿菌素（enterobactin）和沙門嗜鐵素（salmochelins）是細(xì)菌分泌的兩種常見的鐵載體，屬于兒茶酚鹽類。首先，結(jié)合有鐵的鐵載體需要通過相應(yīng)的受體才能轉(zhuǎn)移至胞內(nèi)，這個(gè)過程受FepA、IroN受體蛋白介導(dǎo)[21]，需要ATP依賴的TonB-ExbB-ExbD系統(tǒng)提供能量[22]。另外還有多種鐵載體受體，如Cir、FecA、FecA、FhuE、Fiu[23]。然后，經(jīng)細(xì)胞周質(zhì)的FepB將結(jié)合有鐵的鐵載體轉(zhuǎn)運(yùn)給內(nèi)膜上的FepD GC系統(tǒng)，最后，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中。

2.1.2 Heme途徑

有些細(xì)菌如疽桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌進(jìn)化出可利用Heme和血紅素蛋白中鐵的機(jī)制[24]。它們可以通過細(xì)胞膜表面的相關(guān)受體介導(dǎo)Heme的攝取。

2.1.3 Tf和Lf途徑

細(xì)菌可以通過合成鐵載體吸收Tf和Lf中的鐵，而有的細(xì)菌可直接獲得Tf和Lf中的鐵。如奈瑟菌可通過表面Tf受體TbpA和TbpB、Lf受體LbpA和LbpB剝奪Tf和Lf中的鐵，這個(gè)過程需要TonB-ExbB-ExbD系統(tǒng)和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與，并受鐵吸收調(diào)節(jié)蛋白（Ferric uptake regulator，F(xiàn)ur）調(diào)控系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

2.1.4 Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)途徑

Fe2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白最早在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)，由兩個(gè)高度保守的FeoA、FeoB組成，F(xiàn)eo轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)菌在低氧環(huán)境中發(fā)揮著重要作用[25]。

2.2 鐵在細(xì)菌內(nèi)的儲(chǔ)存及調(diào)節(jié)

細(xì)菌儲(chǔ)鐵蛋白包括Ft、Bfr和Dps[20]。它們的結(jié)構(gòu)和功能相似，由12或24個(gè)相同或相似的亞基組成近似球形的蛋白骨架，在中央形成一個(gè)儲(chǔ)鐵池。細(xì)菌鐵吸收受嚴(yán)格的調(diào)控，主要是轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控。其中革蘭陰性菌受Fur調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控，革蘭陽性菌受DtxR調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控。高鐵條件下，F(xiàn)ur/DtxRr通過一個(gè)17 kDa高組氨酸含量的多肽結(jié)合Fe2+，作為阻遏蛋白結(jié)合到鐵調(diào)控基因啟動(dòng)子的“Fur box”位點(diǎn)上，抑制轉(zhuǎn)錄與鐵代謝相關(guān)的基因表達(dá)；低鐵條件下，F(xiàn)ur/DtxR的轉(zhuǎn)錄抑制被解除，與鐵吸收相關(guān)的基因開始表達(dá)[20]。

3" 宿主和細(xì)菌鐵代謝的關(guān)系

在腸道健康條件下，共生菌，如乳酸桿菌，分泌的代謝物1，3-二氨基丙烷導(dǎo)致HIF2α降解，進(jìn)而導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞Dcytb、DMT1和FPN下調(diào)，同時(shí)一些未知的代謝物上調(diào)Ft的表達(dá)[26]。宿主中性粒細(xì)胞分泌的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（Lipocalin 2）和Lf可以競(jìng)爭(zhēng)性螯合腸道中的鐵離子和細(xì)菌鐵載體結(jié)合的鐵，從而抑制病原菌的生長(zhǎng)。腸道鐵過載情況下，某些細(xì)菌，如沙門菌，可分泌沙門嗜鐵素，這種鐵載體結(jié)合的鐵不能被Lipocalin 2奪取，導(dǎo)致病原菌增殖。但也有研究發(fā)現(xiàn)，IRP1/2在機(jī)體抗沙門菌感染過程中也發(fā)揮著重要作用，可以通過增強(qiáng)Lcn2表達(dá)和抑制沙門菌對(duì)Ft鐵的攝取，限制其生長(zhǎng)繁殖，具體的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。另外，感染狀態(tài)下，鐵調(diào)素的高表達(dá)導(dǎo)致FPN鐵輸出減少，血鐵的減少進(jìn)一步減少細(xì)菌鐵的來源。

4" 小結(jié)

總之，鐵作為動(dòng)物機(jī)體和病原微生物生長(zhǎng)不可或缺的微量元素，在機(jī)體內(nèi)的可利用度和分布顯著影響病原微生物的毒力和宿主的免疫反應(yīng)。機(jī)體如何在滿足自身鐵需求的情況下，減少病原菌鐵的攝取，是維持機(jī)體健康的重要保證。

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