PA、Fg對(duì)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

[摘" "要]" "目的：分析前白蛋白（prealbumin，PA）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）對(duì)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：食管鱗癌根治性放療患者98例，根據(jù)近期預(yù)后分為預(yù)后良好組80例和預(yù)后不良組18例。比較兩組患者的基線資料、放療前血液PA、Fg、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、D-二聚體（D-dimer，D-D）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），評(píng)估PA、Fg對(duì)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：預(yù)后不良組腫瘤低分化、分期為Ⅲ期、腫瘤最大徑＞5 cm患者的占比高于預(yù)后良好組（均P＜0.05）。相較于預(yù)后良好組，預(yù)后不良組PA水平較低，F(xiàn)g、VEGF、D-D、CEA水平較高（均P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，放療前PA、Fg水平預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療患者的近期預(yù)后有一定效能，AUC均＞0.80，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.920。繪制決策曲線，在閾值0.04～0.07、0.13～0.71和0.77～0.97范圍內(nèi)，PA和Fg聯(lián)合預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的凈受益率優(yōu)于PA和Fg。結(jié)論：PA、Fg對(duì)食管鱗癌根治性放療患者的近期預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更理想。

[關(guān)鍵詞]" "食管鱗癌；根治性放療；前白蛋白；纖維蛋白原；近期預(yù)后；預(yù)測(cè)

[中圖分類號(hào)]" "R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.05.009

食管癌是食管上皮組織的惡性腫瘤，以鱗狀細(xì)胞癌為主，多發(fā)生在食管的中段、下段[1]，發(fā)病率、死亡率分別居我國(guó)惡性腫瘤的第六位和第四位。食管癌的病因較為復(fù)雜，除遺傳因素、癌前疾病外，與不良飲食、生活習(xí)慣有關(guān)，如食用高溫、高鹽、霉變及粗糙食物、長(zhǎng)期吸煙飲酒等。早期患者多無(wú)明顯癥狀，隨著疾病的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)吞咽異物感、吞咽困難、消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀。目前臨床治療食管癌主要采用根治性切除、放化療等方式，有相當(dāng)一部分患者因年齡、合并癥、病變部位等限制，無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)而選擇根治性放療，以改善病情和預(yù)后，但仍有部分患者的預(yù)后不理想[2]。因此，亟需找到能有效預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療后預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。劉燕等[3]研究表明，存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的食管癌患者根治性放療的預(yù)后較差，李攀等[4]研究表明，加強(qiáng)對(duì)食管癌患者凝血功能干預(yù)，有助于延緩病情進(jìn)展，改善預(yù)后。前白蛋白（prealbumin， PA）和纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）分別是評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況、凝血功能指標(biāo)，本研究重點(diǎn)探討PA和Fg對(duì)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "選取2021年3月—2022年9月我院收治的98例食管鱗癌患者，男性58例，女性40例；年齡42～85歲，平均（65.71±8.02）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）17.7～23.6 kg/m2，平均（19.03±1.23）kg/m2；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移69例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》[5]中關(guān)于食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)病理組織學(xué)確認(rèn)為鱗狀細(xì)胞癌；（3）符合根治性放療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他惡性腫瘤；（2）伴有免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾??；（3）重要器官功能障礙；（4）患有精神疾病或溝通障礙者；（5）近1周內(nèi)服用過(guò)影響凝血功能的藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2" "研究方法

1.2.1" "資料收集：內(nèi)容包括性別、年齡、BMI、吸煙史（連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月及以上）、飲酒史（飲酒連續(xù)或累計(jì)90天及以上）、基礎(chǔ)疾病、是否同步化療、病變部位、腫瘤分化程度、腫瘤分期、腫瘤最大徑等。

1.2.2" "實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：采集患者入組時(shí)空腹肘靜脈血3 mL，分別離心獲取血漿和血清。采用Atellica CH Analyzer全自動(dòng)生化分析儀［西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司］，雙縮脲法測(cè)定血清PA水平；采用STA Compact Max全自動(dòng)血凝分析儀（思塔高診斷股份有限公司），凝血酶凝固法檢測(cè)血漿Fg水平；采用BK-EL10A酶聯(lián)免疫分析儀［山東博冠生物技術(shù)有限公司］，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）水平；使用cobas 6000 e 601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀［羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司］，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.2.3" "治療方法：根據(jù)《中國(guó)食管癌放射治療指南（2020年版）》[6]實(shí)施根治性放療?；颊咴诙ㄎ磺凹胺暖熐翱崭狗?00 mL清水或半流質(zhì)食物（粥、酸奶等），取仰臥位，雙臂伸直放在體側(cè)或者雙手抱肘置于額頭，雙腿自然并攏，全身放松，根據(jù)病變位置選擇合適的器具（如頭頸肩罩、體膜、發(fā)泡膠等）固定體位。使用SOMATOM Force雙源CT機(jī)（德國(guó)西門(mén)子公司）掃描定位病灶，3 mm層厚，掃描雙側(cè)頸部鎖骨上、雙肺等部位，再行增強(qiáng)掃描或MRI定位，標(biāo)記并勾畫(huà)計(jì)劃靶區(qū)、腫瘤區(qū)、臨床靶區(qū)、危及區(qū)。95%計(jì)劃靶區(qū)的處方劑量為60～64 Gy，分次劑量為1.8～2.0 Gy，1次/d，5次/周。

1.2.4" "近期預(yù)后評(píng)估方法：根據(jù)《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》[5]，于患者完成放療2個(gè)月后評(píng)估治療效果。完全緩解：腫瘤完全消失至少4周；部分緩解：腫瘤最大直徑與最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，其他病變無(wú)增大，持續(xù)時(shí)間至少4周；病情穩(wěn)定：病變兩徑乘積縮?。?0%，增大＜25%，持續(xù)時(shí)間至少4周；病情進(jìn)展：病變兩徑乘積增大≥25%。將完全緩解和部分緩解視為預(yù)后良好，病情穩(wěn)定和病情進(jìn)展視為預(yù)后不良。

1.3" "觀察指標(biāo)" "（1）比較預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者的基線資料，入組時(shí)PA、Fg水平；（2）分析PA、Fg水平預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療后預(yù)后的價(jià)值。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），評(píng)價(jià)PA、Fg對(duì)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。AUC≤0.50無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值；0.50＜AUC≤0.70預(yù)測(cè)價(jià)值較低；0.70＜AUC≤0.90預(yù)測(cè)價(jià)值中等；AUC＞0.90預(yù)測(cè)價(jià)值較高。采用R軟件和rms程序包，以凈受益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線，檢驗(yàn)PA、Fg對(duì)近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "兩組患者基線資料比較nbsp; "98例患者均完成放療后的隨訪，其中80例（包括完全緩解54例、部分緩解26例）設(shè)為預(yù)后良好組，18例（包括病情控制13例、病情進(jìn)展5例）設(shè)為預(yù)后不良組。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、同步化療、病變部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。預(yù)后不良組中腫瘤低分化、Ⅲ期、腫瘤最大徑＞5 cm患者的占比高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2" "兩組患者放療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較" "與預(yù)后良好組比較，放療前預(yù)后不良組PA水平較低，F(xiàn)g、VEGF、D-D、CEA水平較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3" "預(yù)測(cè)效能分析" "以近期預(yù)后為狀態(tài)變量（1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好），繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，放療前PA、Fg水平預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療患者的近期預(yù)后有一定效能，AUC均＞0.80，且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.920。見(jiàn)圖1、表3。

以凈受益率為縱坐標(biāo)，高風(fēng)險(xiǎn)閾值為橫坐標(biāo)，繪制決策曲線，其中高風(fēng)險(xiǎn)閾值設(shè)為（0，1）。PA與Fg聯(lián)合預(yù)測(cè)中，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)閾值為0.00～1.00時(shí)，凈受益率大于0，有臨床意義，且最大凈受益率為0.186；當(dāng)閾值為0.04～0.07、0.13～0.71和0.77～0.97時(shí)，聯(lián)合預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的凈受益率優(yōu)于PA和Fg。見(jiàn)圖2。

3" "討" " " 論

根治性放療是目前食管癌患者放射治療的主要方式之一，陸艷榮等[7]研究顯示，食管癌根治性放療選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防照射與累及野照射的有效率分別為85.4%和81.0%。本研究結(jié)果顯示，食管鱗癌患者根治性放療的預(yù)后良好率為81.63%，與上述結(jié)果接近，說(shuō)明多數(shù)患者能獲得理想效果，但仍有患者預(yù)后情況欠佳。劉偉等[8]研究表明，高齡食管癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、放療劑量均是影響預(yù)后的主要因素，郭孟剛等[9]研究表明，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與食管癌患者術(shù)后預(yù)后有關(guān)。PA是由肝臟合成的蛋白質(zhì)，在臨床上多用于肝病、營(yíng)養(yǎng)不良等疾病的評(píng)估和診斷。馬韶慧等[10]研究表明，術(shù)前凝血指標(biāo)凝血酶原時(shí)間、Fg與肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后有關(guān)。陳璐等[11]研究表明，D-D、Fg是卵巢癌患者預(yù)后的影響因素。

本研究結(jié)果顯示，與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組PA水平較低、Fg水平較高；ROC曲線分析顯示，放療前PA、Fg水平預(yù)測(cè)食管鱗癌根患者近期預(yù)后的AUC＞0.80，有中等效能，而二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.920，預(yù)測(cè)效能更高。PA水平較低意味著患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差，食管癌患者長(zhǎng)期吞咽困難，受疼痛、腫瘤消耗等困擾，大多伴有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不良增加放療并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，降低放療敏感性，導(dǎo)致近期預(yù)后不良[12-13]。營(yíng)養(yǎng)不良還會(huì)提高體內(nèi)炎癥因子水平，抑制免疫功能和腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)[14]。

研究表明，腫瘤患者多伴有凝血功能障礙，發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者高4～7倍[15]。高凝狀態(tài)不僅通過(guò)促血管生成為腫瘤細(xì)胞提供更多的氧、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還增加腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和遷移。高凝狀態(tài)造成腫瘤周?chē)纬晌⒀?，從而限制免疫?xì)胞的進(jìn)入，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。高水平Fg提示體內(nèi)存在高凝狀態(tài)，高水平Fg通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[16]。決策曲線顯示，在閾值0.04～0.07、0.13～0.71和0.77～0.97范圍內(nèi)，PA與Fg聯(lián)合預(yù)測(cè)食管鱗癌根治性放療患者近期預(yù)后的凈受益率優(yōu)于PA和Fg，預(yù)測(cè)價(jià)值更理想。

本研究結(jié)果還顯示，相較于預(yù)后良好組，預(yù)后不良組中腫瘤低分化、分期Ⅲ期、腫瘤最大徑＞5 cm患者的占比較高，且預(yù)后不良組VEGF、D-D、CEA水平較高。分化程度越低、分期越高、腫瘤最大徑越大說(shuō)明腫瘤增殖、生長(zhǎng)能力及侵襲性更強(qiáng)，放療難度加大，腫瘤細(xì)胞對(duì)放療抗性更強(qiáng)?？剐暂^高的腫瘤細(xì)胞會(huì)自行修復(fù)DNA損傷，從而降低放療效果[17]。高水平VEGF促進(jìn)腫瘤新生血管生成，增加腫瘤生長(zhǎng)和侵襲能力，同時(shí)新生血管的異常結(jié)構(gòu)可影響放療效果，因此，預(yù)后不良的食管鱗癌患者的VEGF水平較高[18]。D-D是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，高水平D-D食管癌患者提示存在血液高凝狀態(tài)，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加[19]?；颊唧w內(nèi)出現(xiàn)惡性病變時(shí)，如食管鱗癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)等，CEA表達(dá)水平升高，當(dāng)CEA水平較高時(shí)，患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)便會(huì)升高。但VEGF、D-D、CEA指標(biāo)對(duì)腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值已被證實(shí)，因此本研究未對(duì)其作進(jìn)一步研究。

綜上所述，PA、Fg對(duì)食管鱗癌根治性放療患者的近期預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，且二者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更理想。

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[收稿日期] 2024-03-22

（本文編輯" "趙喜）