霧化阿米卡星輔助治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎療效與安全性的Meta分析

摘要：目的 系統(tǒng)評價(jià)霧化阿米卡星（amikacin nebulization，AN）輔助治療多重耐藥革蘭陰性菌肺炎（multi-drug resistant gram-negative bacteria pneumonia，MDR-GNBP）的療效與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入關(guān)于AN輔助治療MDR-GNBP的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials， RCT），并采用Review Manager 5.4和Stata SE 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入9篇（10 RCT研究）關(guān)于AN輔助治療MDR-GNBP的文獻(xiàn)，包含1302例患者。Meta分析的結(jié)果顯示：在有效性方面，AN可提高M(jìn)DR-GNBP患者的臨床治愈率[RR=1.27（95%CI=1.03～1.58）， P=0.03]，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者的臨床治愈率[RR=1.75（95%CI=1.21～2.53）， P=0.003]。另外，AN可提高M(jìn)DR-GNBP患者的微生物清除率[RR=1.34（95%CI=1.09～1.66）， P=0.005]，縮短ICU停留時(shí)間[WMD=-2.23（95%CI= -3.79～-0.66）， P=0.005]，但不能降低全因死亡率[RR=1.01（95%CI=0.78～1.31）， P=0.96]和肺炎相關(guān)死亡率[RR=1.09（95%CI=0.77～1.53）， P=0.64]。在安全性方面，AN不增加MDR-GNBP患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.01（95%CI=0.95～1.09）， P=0.68]、腎損傷發(fā)生率[RR=0.74（95%CI=0.52～1.05）， P=0.09]，但會(huì)增加呼吸道痙攣的發(fā)生率[RR=2.50 （95%CI=1.12～5.56）， P=0.02]。結(jié)論 AN輔助治療MDR-GNBP有一定優(yōu)勢，可作為一種新的治療選擇，但仍需大規(guī)模、多中心的RCT來驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：阿米卡星；霧化吸入；多重耐藥；革蘭陰性菌；Meta分析

中圖分類號(hào)：R978.1+2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Meta analysis of efficacy and safety of amikacin nebulization as adjuvant therapy for multi-drug resistant Gram-negative bacteria pneumonia

Zhang Xiangyun1， Jiao Weijie1， Wang Tengfei2， and Du Lei1

（1 Department of Pharmacy， Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine（The Second Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine）， Zhengzhou 450003; 2 Department of Emergency， Henan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine（The Second Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine）， Zhengzhou 450003）

Abstract Objective This study aimed to evaluate the efficacy and safety of amikacin nebulization （AN） as adjuvant therapy for multi-drug-resistant Gram-negative bacteria pneumonia （MDR-GNBP）. Methods The published randomized controlled trials （RCTs） of AN as adjuvant therapy for MDR-GNBP were searched by extracting data from clinical studies that met the inclusion and exclusion criteria， which were analyzed by Review Manager 5.4 and Stata SE 12.0 software. Results A total of 9 articles （10 RCTs） involving 1302 patients were included. The results of the Meta-analysis showed that in terms of effectiveness， AN adjuvant therapy could improve the clinical cure rate of MDR-GNBP patients [RR=1.27 （95%CI=1.03～1.58）， P=0.03]， especially in ventilator-associated pneumonia patients [RR=1.75 （95%CI=1.21～2.53）， P=0.003]. In addition， it could also improve the patient’s microbial clearance rate [RR=1.34 （95%CI=1.09～1.66）， P=0.005]， shorten the ICU stay time [WMD=-2.23 （95%CI=-3.79～0.66）， P=0.005]， but could not reduce the all-cause mortality rate [RR=1.01 （95%CI=0.78～1.31）， P=0.96] or pneumonia-related mortality rate [RR=1.09 （95%CI=0.77～1.53）， P=0.64]. In terms of safety， AN did not increase the incidence rate of adverse reactions in patients [RR=1.01 （95%CI=0.95～1.09）， P=0.68]， or the incidence rate of kidney injury [RR=0.74 （95% CI=0.52～1.05）， P=0.09]， but it did increase the incidence rate of respiratory spasm [RR=2.50 （95%CI=1.12～5.56）， P=0.02]. Conclusion AN as adjuvant therapy for MDR-GNBP had certain advantages and could be used as a new treatment option， but it still required a large-scale and multicenter RCT to verify.

Key words Amikacin; Nebulization; Multi-drug resistant; Gram-negative bacteria; Meta-analysis

多重耐藥革蘭陰性菌肺炎（multidrug resistant Gram-negative bacteria pneumonia，MDR-GNBP）是臨床上常見而又嚴(yán)重的感染類型，尤其是在重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）。常見的病原菌有耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌（Gram-negative bacteria，GNB）。臨床上常通過藥物PK/PD理論進(jìn)行抗感染方案優(yōu)化，但MDR-GNBP的死亡率仍居高不下，約38.9%～60%[1]。此外，MDR-GNBP還增加患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間以及醫(yī)療費(fèi)用等[1-2]。目前針對MDR-GNBP，在常規(guī)靜脈抗感染治療的基礎(chǔ)上，霧化吸入阿米卡星（amikacin nebulization，AN）是一種較新的治療選擇。理論上，AN可使肺組織局部獲得較高藥物濃度，有效抑制和殺滅細(xì)菌，還可減少因抗生素組織濃度過低誘導(dǎo)的細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)，降低劑量依賴性的全身毒性反應(yīng)[3]。目前雖然一些研究對AN輔助治療MDR-GNBP的優(yōu)勢進(jìn)行了探討[4-5]，但歐洲和美國的指南卻提出了相反的意見[6-7]。針對AN輔助治療MDR-GNBP結(jié)論不一致的情況，本研究將對國內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，進(jìn)一步探討AN輔助治療MDR-GNBP的有效性及安全性，進(jìn)而為臨床治療提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials， RCT）。

1.1.2 研究對象

有明確病原學(xué)證據(jù)或高危因素診斷為MDR-GNBP，年齡、性別等不限。

1.1.3 干預(yù)措施

兩組均根據(jù)現(xiàn)有的培養(yǎng)結(jié)果或臨床指南實(shí)施常規(guī)的靜脈抗感染治療，并根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整方案。對照組：霧化安慰劑或無；治療組：霧化阿米卡星。劑量、頻次、療程等不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

臨床治愈率、微生物清除率、全因死亡率、肺炎相關(guān)死亡率、ICU停留時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率、呼吸道痙攣發(fā)生率和腎損傷發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未明確診斷為MDR-GNBP的研究；②頭孢他啶、磷霉素等與阿米卡星聯(lián)合霧化的研究；③阿米卡星氣管滴入與霧化吸入對比的研究；④體外抗菌研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)研究、綜述、回顧性研究等文獻(xiàn)；⑤非中、英文文獻(xiàn)；⑥無完整結(jié)局變量的研究；⑦AN預(yù)防肺炎的研究。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WANFANG DATA）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Clinical Trials.gov數(shù)據(jù)庫；檢索時(shí)間：建庫—2023年5月31日。中文檢索詞：阿米卡星、霧化、多重耐藥、革蘭陰性菌、隨機(jī)，英文檢索詞：amikacin， aerosol inhalation/nebulized， multidrug resistant， Gram-negative bacteria， random。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名評價(jià)者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評價(jià)，如有分歧，由第3位研究者介入討論解決分歧。資料提取的內(nèi)容包括：①試驗(yàn)的基本情況，如第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施等；②結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)；③納入研究質(zhì)量信息，如隨機(jī)方案、分配隱藏和盲法實(shí)施等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊6.0[8]中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入RCT的質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、偏倚等方面。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具針對每個(gè)條目的偏倚風(fēng)險(xiǎn)作出“低”“高”“不清楚”的評價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.4和Stata SE 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。以相對危險(xiǎn)度（relative risk， RR）、加權(quán)均數(shù)差（standardized mean difference， WMD）及95%可信區(qū)間（confidence interval， CI）為合并效應(yīng)量指標(biāo)。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若不存在或者異質(zhì)性較?。≒gt;0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大（P≤0.10，I2gt;50%），首先以敏感性分析方法，依次剔除1項(xiàng)研究，將剩余的其他研究重新進(jìn)行Meta分析，探尋對合并效應(yīng)量影響較大的研究。若敏感性分析后，總合并效應(yīng)量的結(jié)果穩(wěn)定，則進(jìn)行亞組分析，探索異質(zhì)性來源。如果經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[9]。采用漏斗圖法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，并用Egger's檢驗(yàn)法檢驗(yàn)漏斗圖的對稱性，若漏斗圖明顯不對稱或Egger's檢驗(yàn)Plt;0.05，則認(rèn)為有發(fā)表偏倚[10]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)485篇，除去重復(fù)文獻(xiàn)184篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后排除文獻(xiàn)270篇；對剩余的31篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，排除未確診MDR-GNBP的研究8篇，綜述、系統(tǒng)評價(jià)6篇，回顧性研究3篇，磷霉素或頭孢他啶+阿米卡星聯(lián)合霧化的研究2篇，按照治療方式分組的研究1篇，阿米卡星氣管滴入與霧化吸入對比的研究1篇，霧化阿米卡星預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）的研究1篇，最終納入9篇文獻(xiàn)[11-19]，其中Niederman等（2012）[19]的文獻(xiàn)中包含兩個(gè)RCT研究，因此共10項(xiàng)RCT研究 （圖1） 。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的9篇文獻(xiàn)（10項(xiàng)研究）中[11-19]，共含1302例患者，治療組684例，對照組618例。納入病例均為MDR-GNBP患者，干預(yù)方案均在對照組的基礎(chǔ)上霧化吸入阿米卡星，霧化傳送裝置涉及超聲波霧化、呼吸霧化裝置以及專門用于吸入阿米卡星的藥物器械組合裝置等（表1）。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

①隨機(jī)方法：3項(xiàng)研究[12，14-15]采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)號(hào)碼，2項(xiàng)研究使用隨機(jī)數(shù)字表[11，17]產(chǎn)生隨機(jī)序列，余下研究[13，16，18-19]僅提及隨機(jī)。②分配隱藏：1項(xiàng)研究[13]使用不透明的信封隱藏，1項(xiàng)研究[15]由獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)家負(fù)責(zé)隱藏，1項(xiàng)研究[12]采用棕色的玻璃瓶隱藏，余下研究[11，14，16-19]未提及隱藏方法。③盲法：4項(xiàng)研究[12，15，19]是雙盲，1項(xiàng)研究[17]未提及盲法，余下研究[11，13-14，18]未實(shí)施盲法。④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：納入文獻(xiàn)均結(jié)果數(shù)據(jù)完整。⑤選擇性報(bào)告：未發(fā)現(xiàn)有選擇性報(bào)告偏倚。⑥其他偏倚：均不清楚 （圖2A～2B） 。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治愈率

7項(xiàng)研究[11，13-15，18-19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的臨床治愈率，共474例患者。納入各研究之間有異質(zhì)性（P=0.03， I2=57%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的臨床治愈率高于對照組27%，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.27（95%CI=1.03～1.58）， P=0.03]。考慮研究間具有異質(zhì)性，根據(jù)感染類型對其進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示VAP亞組下，組內(nèi)研究間無異質(zhì)性（P=0.88， I2=0），AN組的臨床治愈率優(yōu)勢更加明顯，高于對照組75%，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.75（95%CI=1.21～2.53）， P=0.003] （圖3A）。

2.4.2 微生物清除率

4項(xiàng)研究[11，13，15，18]比較AN輔助治療MDR-GNBP的微生物清除率，共277例患者。納入各研究之間無異質(zhì)性（P=0.44， I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的微生物清除率高于對照組34%，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.34（95%CI=1.09～1.66）， P=0.005] （圖3B）。

2.4.3 ICU停留時(shí)間

3項(xiàng)研究[11-13]比較AN輔助治療MDR-GNBP的ICU停留時(shí)間，共665例患者。納入各研究之間有異質(zhì)性（P=0.02， I2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的ICU停留時(shí)間比對照組短2.23 d，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.23（95%CI=-3.79～-0.66）， P=0.005] （圖3C）。

2.4.4 全因死亡率

4項(xiàng)研究[12，14-15，17]比較AN輔助治療MDR-GNBP的全因死亡率，共737例患者。納入各研究之間無異質(zhì)性（P=0.59， I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的全因死亡率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01（95%CI=0.78～1.31）， P=0.96] （圖3D） 。

2.4.5 肺炎相關(guān)死亡率

3項(xiàng)研究[12-14]比較AN輔助治療MDR-GNBP的肺炎相關(guān)死亡率，共701例患者。納入各研究之間無異質(zhì)性（P=0.51， I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的肺炎相關(guān)死亡率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.09（95%CI=0.77～1.53）， P=0.64] （圖3E） 。

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

5項(xiàng)研究[11-12，16-17，19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的不良反應(yīng)發(fā)生率，共939例患者。納入各研究之間無異質(zhì)性（P=0.26， I2=25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析：AN組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01（95%CI=0.95～1.09）， P=0.68] （圖3F） 。

2.4.7 腎損傷發(fā)生率

6項(xiàng)研究[11-14，16，19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的腎損傷發(fā)生率，共1088例患者。納入各研究之間無異質(zhì)性（P=0.52， I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的腎損傷發(fā)生率與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.74（95%CI=0.52～1.05）， P=0.09]（圖3G） 。

2.4.8 呼吸道痙攣發(fā)生率

3項(xiàng)研究[12，15，19]比較AN輔助治療MDR-GNBP的呼吸道痙攣發(fā)生率，共796例患者。納入各研究之間無異質(zhì)性（P=0.22， I2=34%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：AN組的呼吸道痙攣發(fā)生率是對照組的2.50倍，且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.50（95%CI=1.12～5.56）， P=0.68] （圖3H）。

2.5 敏感性分析

為探求Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，依次剔除1項(xiàng)研究，將剩余研究重新分析。結(jié)果顯示，各指標(biāo)下合并效應(yīng)值均穩(wěn)定可靠。

2.6 發(fā)表偏倚分析

各指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖檢驗(yàn)及Egger's檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，各指標(biāo)下漏斗圖對稱，Egger's檢驗(yàn)P值均gt;0.05，無發(fā)表偏倚。

3 討論

MDR-GNBP臨床治療的困境主要是可選的抗菌藥物少之又少。盡管通過PK/PD理論進(jìn)行方案優(yōu)化，如加大劑量、延長滴注以及聯(lián)合用藥，但臨床治療失敗率和死亡率仍居高不下，因此急需更為合理的治療方案，如霧化吸入抗生素。阿米卡星是卡那霉素的半合成產(chǎn)物，主要通過作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程發(fā)揮作用。根據(jù)CHINET 2022年全年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果[20]，阿米卡星對臨床分離的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等常見GNB均保持高度敏感。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，AN（400 mg 霧化 bid）治療GNBP患者，其氣道分泌的藥物濃度可達(dá)6400 μg/mg，遠(yuǎn)高于其血藥濃度，且高于常見GNB的耐藥折點(diǎn)，是MDR-GNBP治療上經(jīng)濟(jì)、可得的新選擇。但阿米卡星霧化吸入劑型尚未在我國上市，注射劑型用作霧化吸入其療效及安全性尚不可知，本文通過Meta分析的方式，定量評價(jià)在常規(guī)靜脈抗感染治療的基礎(chǔ)上，AN輔助治療MDR-GNBP的療效和安全性。結(jié)果顯示，在有效性方面，AN可提高M(jìn)DR-GNBP患者的臨床治愈率、微生物清除率，縮短ICU停留時(shí)間，但不能降低全因死亡率和肺炎相關(guān)死亡率；在安全性方面，AN不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，腎損傷發(fā)生率，但會(huì)增加呼吸道痙攣的發(fā)生率。

MDR-GNBP靜脈用抗生素治療成功率低，究其原因可能是肺泡內(nèi)未達(dá)到有效治療濃度，但增加靜脈劑量的同時(shí)會(huì)明顯增加藥物的不良反應(yīng)，如阿米卡星的耳、腎毒性。霧化吸入抗生素，以呼吸道和肺為靶器官，局部濃度高，不良反應(yīng)少，理論上是解決上述肺泡濃度低行之有效的方法[21]。本文的研究結(jié)果也證實(shí)了這一理論，AN可提高M(jìn)DR-GNBP患者的臨床治愈率、微生物清除率，這與黃楚鑫等[22]和Qin等[5]的研究的結(jié)果是一致的，只不過他們的重點(diǎn)分別為VAP和機(jī)械通氣患者因GNB導(dǎo)致的肺炎。理論上，VAP及機(jī)械通氣的患者，下呼吸道直接暴露于外界，呼吸機(jī)的存在使其無法有效咳嗽，進(jìn)一步干擾了纖毛的清除功能，降低了氣道保護(hù)作用，從而增加了多重耐藥病原菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[1]，而阿米卡星對多重耐藥病原菌甚至是泛耐藥菌均具有高敏感性，有可能帶來更大的臨床獲益，本研究亞組分析也證實(shí)了VAP人群AN具有更高的臨床治愈率（RR 1.75 vs 1.27）。另外，AN可明顯縮短MDR-GNBP患者的ICU停留時(shí)間2.23 d，進(jìn)一步降低了患者的經(jīng)濟(jì)成本。但遺憾的是，本文未能證明AN可降低MDR-GNBP患者的全因死亡率和肺炎相關(guān)死亡率，因?yàn)樗劳雎适菑?fù)雜的臨床結(jié)局，不只與藥物治療相關(guān)，更與患者免疫力、基礎(chǔ)疾病、感染的嚴(yán)重程度、機(jī)械通氣的時(shí)間等密切相關(guān)[5，23]。

AN的安全性一直是備受關(guān)注的問題，主要集中在耳、腎毒性及呼吸道痙攣的發(fā)生率。本文結(jié)果顯示AN并不增加MDR-GNBP患者的全因不良反應(yīng)發(fā)生率及腎損傷發(fā)生率，但會(huì)增加其呼吸道痙攣的發(fā)生率2.50倍，與Qin等[5]的結(jié)果極其相似[RR=2.55（95%CI= 1.40～4.66）]。AN引起呼吸道痙攣可能原因是霧化吸入過程中藥物自身對氣道的直接刺激作用，尤其有哮喘病史者在氣道高反應(yīng)的基礎(chǔ)上更易發(fā)生氣道痙攣，注射劑型中的藥用輔料也可能是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)發(fā)生的高危因素。此外，還可能與霧化中氣溶膠的低溫度、高密度有關(guān)，尤其是超聲霧化相比噴射霧化和震動(dòng)篩孔霧化，噴霧量更高，更易誘發(fā)呼吸道痙攣[24]。本文呼吸道痙攣指標(biāo)下，1篇文獻(xiàn)使用阿米卡星注射劑噴射霧化[15]，2篇文獻(xiàn)使用BAY41-6551裝置[12，19]，該裝置是專門用于吸入阿米卡星的藥物器械組合，采用震動(dòng)篩孔霧化，維持霧化微粒直徑3～5 μm，雖然盡可能降低霧化微粒對氣道的影響，但呼吸道痙攣依然高于對照組，因此懷疑與阿米卡星藥物本身的直接刺激作用關(guān)系更大，用藥過程中需加強(qiáng)監(jiān)測。

本Meta分析雖然設(shè)置嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，但仍然存在一定局限性。在臨床治愈率、ICU停留時(shí)間指標(biāo)下，納入的研究間存在明顯的異質(zhì)性，臨床治愈率指標(biāo)下，采用亞組分析的方法來探索異質(zhì)性來源，VAP亞組下研究間無異質(zhì)性（P=0.88， I2=0），因此異質(zhì)性與疾病類型存在一定聯(lián)系。ICU停留時(shí)間指標(biāo)下，經(jīng)采用敏感性分析、隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析的方法尋找和處理異質(zhì)性后，依然存在殘余異質(zhì)性，可能與連續(xù)性數(shù)據(jù)的定量特點(diǎn)有關(guān)。

綜上所述，AN輔助治療MDR-GNBP有一定優(yōu)勢，但仍需開展多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，以獲得更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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