基于PK/PD理論評(píng)價(jià)奧馬環(huán)素治療3種細(xì)菌感染的給藥方案

摘要：目的 應(yīng)用蒙特卡洛模擬評(píng)價(jià)奧馬環(huán)素等6種給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌感染的療效。方法 結(jié)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)參數(shù)，以AUC/MIC為PK/PD模型進(jìn)行蒙特卡洛模擬，得到6種給藥方案對(duì)上述3種病原菌的達(dá)標(biāo)概率（PTA）及累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR）。結(jié)果 奧馬環(huán)素等6種給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌（抑菌靶值下模擬），都能達(dá)到CFR＞90%；對(duì)于金黃色葡萄球菌（殺菌靶值下模擬），僅600 mg po q24h和多劑量C組（負(fù)荷劑量450 mg po q12h，維持劑量450 mg po q24h）達(dá)到CFR＞90%；但對(duì)大腸埃希菌，所有給藥方案的CFR均不達(dá)標(biāo)。結(jié)論 奧馬環(huán)素的說明書推薦給藥方案（負(fù)荷劑量200 mg iv，維持劑量300 mg po q24h）對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌有較好的治療效果；但對(duì)大腸埃希菌，6種給藥方案均達(dá)不到預(yù)期療效。

關(guān)鍵詞：奧馬環(huán)素；蒙特卡洛模擬；藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)；累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)

中圖分類號(hào)：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Evaluation of omadacycline dosage regimens in the treatment of three bacterial infections by PK/PD

Zhao Xuemei1 and Ge Tingyue2

（1 Department of Pharmacy， Qingdao West Coast New Area People’s Hospital， Qingdao 266400;

2 Children Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000）

Abstract Objective This study estimated 6 dosage regimens of omadacycline for Streptococcus pneumoniae， Staphylococcus aureus， and Escherichia coli with the utilization of Monte Carlo simulation. Methods AUC/MIC as PK/PD model was implied with， pharmacokinetic parameters and pharmacodynamic parameters， and 6 dosage regimens against Streptococcus pneumoniae， Staphylococcus aureus， and Escherichia coli were analyzed. The probabilities of target attainment （PTA） and cumulative fractions of response（CFR） of different dosage regimens against these three different pathogenic bacteria were calculated. Results All of the omadacycline dosage regimens achieved CFR values of ＞90% against Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus （based on stasis target）. Both 600 mg PO q24 h and multidose group C （loading dose： 450 mg PO q12 h， maintenance dose： 450 mg PO q24 h） achieved CFR values of ＞90% against Staphylococcus aureus （based on a 1-log kill target）. None of the regimens of omadacycline obtained an expected CFR value of ＞90% against Escherichia coli. Conclusion The recommended regimen for omycyclin in the instructio manual （loading dose： 200 mg IV; maintenance dose： 300 mg PO q24 h） has good efficacy against Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus. However， none of the simulated dosage regimens were effective against Escherichia coli.

Key words Omadacycline; Monte Carlo simulation; PK/PD; Cumulative fractions of response

奧馬環(huán)素是1種新型氨甲基環(huán)素類抗生素，有靜脈注射和口服兩種制劑。同四環(huán)素類藥物一樣，奧馬環(huán)素通過結(jié)合核糖體30S亞基，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[1-2]。奧馬環(huán)素具有廣泛的抗菌活性，可覆蓋臨床常見的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和非典型病原體，并能克服四環(huán)素類常見的耐藥機(jī)制（如外排泵：TetK；核糖體保護(hù)蛋白：TetM）[1]。2018年，奧馬環(huán)素獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療成人急性細(xì)菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。2021年，奧馬環(huán)素正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)。

體外研究和臨床研究表明[2]，奧馬環(huán)素的蛋白結(jié)合率低（約20%），藥物組織滲透率高，且PK參數(shù)不受年齡、性別、肝腎功能影響。本研究基于藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics， PK/PD） 理論，采用蒙特卡洛模擬法對(duì)奧馬環(huán)素單劑量及多劑量給藥方案進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并針對(duì)不同病原菌優(yōu)化給藥方案，為臨床個(gè)體化治療提供參考。

1 研究方法

1.1 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

本研究所應(yīng)用PK參數(shù)，來自奧馬環(huán)素的I期臨床試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)研究。Bundrant等[3]考察了奧馬環(huán)素單劑量口服給藥的安全性及PK特性。多劑量給藥方案（包括FDA說明書推薦劑量和高劑量）在成人的PK數(shù)據(jù)，來源于I期臨床研究[4]。上述6種給藥方案達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)奧馬環(huán)素的PK參數(shù)，詳見表1。

1.2 藥效學(xué)參數(shù)

奧馬環(huán)素對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）分布來自于Pfaller等[5]的研究。該研究收集了2016—2018年美國和歐洲等地73所實(shí)驗(yàn)室的菌株，測定方法為臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)的微量肉湯稀釋法（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI M07）。奧馬環(huán)素對(duì)3種病原菌的MIC分布百分比詳見表2。奧馬環(huán)素對(duì)肺炎鏈球菌有較好的敏感性，其中MIC≤0.5 mg/L的菌株占99.97%；對(duì)金黃色葡萄球菌的敏感性亦較佳，MIC≤0.5 mg/L的菌株占98.64%；奧馬環(huán)素對(duì)大腸埃希菌的敏感性較差，其中MIC≤0.5 mg/L占53%，MIC≥2 mg/L占15.75%。

奧馬環(huán)素為濃度依賴性抗菌藥物，AUC0-24/MIC為最佳PK/PD指數(shù)。根據(jù)小鼠感染模型的體內(nèi)研究[6-8]，奧馬環(huán)素對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的PK/PD抑菌靶值，分別為AUC/MIC≥23.3、21.9和22。且該研究[7]確定，奧馬環(huán)素對(duì)金黃色葡萄球菌的殺菌靶值為AUC/MIC≥57.7。

1.3 MCS模擬

本模擬采用Crystal Ball（Ver 7.2.2）蒙特卡洛仿真軟件，設(shè)定PK參數(shù)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，MIC服從離散分布，AUC/MIC≥23.3、21.9和22分別為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌的抑菌靶值，AUC/MIC≥57.7為金黃色葡萄球菌的殺菌靶值。運(yùn)行計(jì)算10000例次，獲得3種病原菌的達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA），并計(jì)算菌株群體的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fractions of response，CFR），一般認(rèn)為CFR≥90%可獲得滿意療效。

2 結(jié)果

2.1 PTA結(jié)果

本研究納入的6種給藥方案，多劑量A組（負(fù)荷劑量200 mg iv，維持劑量300 mg po q24 h）為說明書推薦給藥劑量。根據(jù)PK/PD模擬結(jié)果，奧馬環(huán)素不同給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌不同MIC值的PTA值詳見圖1。

根據(jù)奧馬環(huán)素不同給藥方案的MCS結(jié)果，對(duì)于肺炎鏈球菌，300 mg poq24 h， 450 mg po q24 h，600 mgpo q24 h和多劑量給藥B組、C組在抑菌靶值（AUC/MIC≥23.3）下，MIC≤0.25 mg/L時(shí)的PTA值均大于90%。對(duì)于金黃色葡萄球菌，基于抑菌靶值（AUC/MIC≥21.9）來模擬，當(dāng)MIC≤0.25 mg/L時(shí)6種給藥方案都可達(dá)到PTA＞90%；基于殺菌靶值（AUC/MIC≥57.7），當(dāng)MIC≤0.06 mg/L時(shí)所有給藥方案滿足PTA＞90%。對(duì)于大腸埃希菌，當(dāng)MIC≤0.25 mg/L時(shí)6種給藥方案在抑菌靶值（AUC/MIC≥22）下能達(dá)到PTA＞90%。

2.2 CFR結(jié)果

PTA為奧馬環(huán)素某一給藥方案在特定MIC值時(shí)達(dá)到PK/PD靶值的概率，CFR則表示該給藥方案對(duì)病原菌群體達(dá)到PK/PD靶值的概率。一般而言，給藥方案對(duì)某一細(xì)菌CFR值高于90%時(shí)，提示該給藥方案有滿意療效。奧馬環(huán)素6種給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌的CFR值均≥90%，提示說明書推薦劑量（多劑量A組）即可達(dá)到較佳療效。對(duì)于金黃色葡萄球菌，抑菌靶值下（AUC/MIC≥21.9）所有給藥方案的CFR≥90%；殺菌靶值下（AUC/MIC≥57.7），僅單劑量C組和多劑量C組達(dá)到CFR≥90%。然而，6種給藥方案對(duì)大腸埃希菌的CFR值均未達(dá)到90%，即使日劑量達(dá)到

600 mg/d。根據(jù)MCS結(jié)果，奧馬環(huán)素6種給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌的CFR值匯總于表3。

3 討論

本研究結(jié)合 PK、PD參數(shù)，運(yùn)用蒙特卡洛模擬方法，模擬奧馬環(huán)素不同給藥方案對(duì)3種病原菌（肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌）的PTA值及CFR值，并推薦最佳給藥方案。研究結(jié)果表明，奧馬環(huán)素所有給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌均有較佳療效。對(duì)于金黃色葡萄球菌，一般情況下可應(yīng)用說明書推薦劑量；如果為重癥感染或細(xì)菌耐藥，建議參考?xì)⒕兄迪碌哪M結(jié)果，增加奧馬環(huán)素劑量或采取聯(lián)合用藥。然而，對(duì)于大腸埃希菌感染，6種給藥方案均不能達(dá)到預(yù)期療效。

本次MCS結(jié)果表明，日劑量較高的給藥方案，療效優(yōu)于日劑量較低組；含負(fù)荷劑量的給藥方案，療效優(yōu)于單劑量組。以肺炎鏈球菌為例，300 mg po

q24 h， 450 mg po q24 h，600 mg po q24 h和多劑量B組、C組，MIC≤0.25 mg/L時(shí)的PTA值均大于90%；且多劑量B組（負(fù)荷劑量300 mg po q12 h，維持劑量300 mg po q24 h）的PTA值高于300 mg po q24 h給藥方案，多劑量C組（負(fù)荷劑量450 mg po q12 h，維持劑量450 mg po q24 h）的PTA值高于單劑量B組（450 mg po q24 h）。MIC= 0.5 mg/L時(shí)，僅多

劑量C組滿足PTA＞90%，單劑量B組PTA僅有66.28%。隨著MIC值升高，當(dāng)MIC=1 mg/L時(shí)，6種給藥方案的PTA均達(dá)不到90%。結(jié)合CFR數(shù)據(jù)來看，6種給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌的CFR都超過目標(biāo)值90%，多劑量B組、多劑量C組的CFR分別略高于300 mg po q24 h、450 mg po q24 h。

對(duì)于金黃色葡萄球菌，在殺菌靶值下模擬，僅

600 mg po q24 h和多劑量C組達(dá)到CFR＞90%，且多劑量C組優(yōu)于450 mg po q24 h給藥方案。

本課題研究還發(fā)現(xiàn)，奧馬環(huán)素常規(guī)給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的抗菌療效較佳，對(duì)大腸埃希菌的療效并不理想。對(duì)于肺炎鏈球菌，納入的6種給藥方案在MIC≤0.12 mg/L時(shí)的PTA值均大于90%。對(duì)于金黃色葡萄球菌，基于抑菌靶值（AUC/MIC≥21.9）來模擬，當(dāng)MIC≤0.25 mg/L時(shí)6種給藥方案都達(dá)到PTA＞90%；基于殺菌靶值（AUC/MIC≥57.7），當(dāng)MIC≤0.06 mg/L時(shí)所有給藥方案可達(dá)到PTA＞90%。對(duì)于大腸埃希菌，當(dāng)MIC≤

0.25 mg/L時(shí)6種給藥方案都滿足PTA大于90%。奧馬環(huán)素對(duì)3種病原菌的療效差異直接體現(xiàn)在CFR值上。6種給藥方案對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌（抑菌靶值下模擬），都能達(dá)到CFR＞90%；對(duì)于金黃色葡萄球菌（殺菌靶值下模擬），僅600mg po q24 h和多劑量C組達(dá)到CFR＞90%；而對(duì)于大腸埃希菌，所有給藥方案的CFR均不達(dá)標(biāo)，即使日劑量增至600 mg/d。本次MCS采用的MIC分布來自國外的體外藥敏研究[5]，

Pfaller等[10]于2016—2018年收集了49000株臨床分離株并測定MIC值。該研究表明，肺炎鏈球菌對(duì)奧馬環(huán)素的MIC50和MIC90分別為0.06和0.12 mg/L；金黃色葡萄球菌的MIC50和MIC90分別為0.12和0.25 mg/L；

大腸埃希菌的敏感性相對(duì)較差，MIC50和MIC90分別為0.5和2 mg/L。此外，國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究[9]報(bào)道了常見病原菌對(duì)奧馬環(huán)素的敏感性。其中，肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌MIC90分別為0.06和0.25 mg/L；

而大腸埃希菌MIC90為4 mg/L時(shí)，敏感性較國外報(bào)道的結(jié)果更差。模擬結(jié)果顯示，當(dāng)大腸埃希菌MIC=

2 mg/L時(shí)，所有給藥方案的PTA遠(yuǎn)達(dá)不到90%。奧馬環(huán)素對(duì)大腸埃希菌的群體敏感性較低，可解釋CFR值不達(dá)標(biāo)的原因。有文獻(xiàn)報(bào)道，相對(duì)于其他四環(huán)素類衍生物，奧馬環(huán)素對(duì)大腸埃希菌的抗菌活性較差[10]。美國傳染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）更新的耐藥革蘭陰性菌感染治療指南[11]也提到，對(duì)于耐碳青霉烯類腸桿菌科（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE）感染，替加環(huán)素、依拉環(huán)素是替代選擇，但不建議將奧馬環(huán)素作為備選方案。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于大腸埃希菌感染，需結(jié)合體外藥敏試驗(yàn)來優(yōu)化抗感染治療，必要時(shí)應(yīng)采取聯(lián)合用藥。

本研究也存在一定的局限性：首先，因奧馬環(huán)素在國內(nèi)獲批上市較晚，MCS模擬采用的PK數(shù)據(jù)來源于國外研究，本研究結(jié)果可能未完全真實(shí)地反映奧馬環(huán)素在我國群體中的療效；其次，潛在疾病、免疫狀態(tài)也影響抗感染治療效果，本研究的模擬未考慮到患者的病生理狀態(tài)。盡管本研究存在局限性，但目前國內(nèi)還沒有研究結(jié)合PK、PD參數(shù)對(duì)奧馬環(huán)素進(jìn)行療效評(píng)估，故本研究具有一定的新穎性和臨床參考價(jià)值。

參 考 文 獻(xiàn)

Draper M P， Weir S， Macone A， et al. Mechanism of action of the novel aminomethylcycline antibiotic omadacycline[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2014， 58 （3）： 1279-1283.

Karlowsky J A， Steenbergen J， Zhanel G G. Microbiology and preclinical review of omadacycline[J]. Clin Infect Dis. 2019， 69 （Suppl. 1）： S6-S15.

Bundrant L A， Tzanis E， Garrity-Ryan L， et al. Safety and pharmacokinetics of the aminomethylcycline antibiotic omadacycline administered to healthy subjects in oral multiple-dose regimenst[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2018， 62（2）： e01487-17.

Overcash J S， Bhiwandi P， Garrity-Ryan L， et al. Pharmacokinetics， safety， and clinical outcomes of omadacycline in women with cystitis： Results from a phase 1b Studyt[J]. Antimicrob Agents Chemother. 2019， 63（5）： e02083-18.

Pfaller M A， Huband M D， Shortridge D， et al. Surveillance of omadacycline activity tested against clinical isolates from the United States and Europe： Report from the SENTRY antimicrobial surveillance program， 2016 to 2018[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2020， 64（5）： e02488-19.

Lepak A J， Zhao M， Andes D R， et al. In Vivo pharmacodynamic evaluation of omadacycline （PTK 0796） against Streptococcus pneumoniae in the murine pneumonia model[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2017， 61（5）： e02368-16.

Lepak A J， Zhao M， Marchillo K， et al. In vivo pharmacodynamics of omadacycline against Staphylococcus aureus in the neutropenic murine thigh infection model[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2019， 63（7）： e00624-19.

Noel A R， Attwood M， Bowker K E， et al. In vitro pharmacodynamics of omadacycline against Escherichia coli and Acinetobacter baumannii[J]. J Antimicrob Chemother， 2021， 76（3）： 667-670.

Xiao M， Huang J J， Zhang G， et al. Antimicrobial activity of omadacycline in vitro against bacteria isolated from 2014 to 2017 in China， a multi-center study[J]. BMC Microbiol. 2020， 20（1）： 350.

Pfaller M A， Huband M D， Shortridge D， et al. Surveillance of omadacycline ctivity tested against clinical isolates from the United States and Europe as part of the 2016 SENTRY antimicrobial surveillance program[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2018， 62： e02327-17.

Tamma P D， Aitken S L， Bonomo R A， et al. Infectious diseases society of America 2022 guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing enterobacterales （ESBL-E）， carbapenem-resistant Enterobacterales （CRE）， and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance （DTR-P. aeruginosa）[J]. Clin Infect Dis， 2022， 75（2）：187-212.