鐵死亡在潰瘍性結(jié)腸炎中的研究進(jìn)展

摘要：潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性炎癥性腸病，特征為腸道黏膜的持續(xù)炎癥和潰瘍形成，其發(fā)病機(jī)制涉及免疫功能障礙、腸道微生物群失調(diào)和炎癥所引起的黏膜損傷。鐵死亡是一種鐵依賴性細(xì)胞死亡形式，其調(diào)控機(jī)制包括鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽（GSH）耗竭。已有研究表明，鐵死亡在UC的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，特別是在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和損傷腸道上皮細(xì)胞方面。本文綜述了鐵死亡的調(diào)控機(jī)制及其在UC中的作用，探討了通過調(diào)節(jié)鐵代謝、減少脂質(zhì)過氧化和維護(hù)GSH水平來緩解UC癥狀的潛在治療策略，為UC的診斷和治療提供了新的靶點和方向。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；鐵死亡；鐵代謝紊亂；脂質(zhì)過氧化；谷胱甘肽耗竭

中圖分類號： R574.1" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）04-0619-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15918

Research Progress of Ferroptosis in Ulcerative Colitis

CHEN Qin，PENG Lifan，XU Rui，LOU Long，PENG Ziyun

Department of Proctology，Kunming Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650011，China

Corresponding author：CHEN Qin Tel：0871-63108906，E-mail：hichenqin2011@163.com

ABSTRACT：Ulcerative colitis （UC） is a chronic inflammatory bowel disease characterized by continuous inflammation and ulcer formation in the intestinal mucosa.Its pathogenesis involves immune dysfunction，dysbiosis of gut microbiota，and mucosal damage caused by inflammation.Ferroptosis is an iron-dependent form of cell death regulated by disturbances in iron metabolism，lipid peroxidation，and depletion of glutathione （GSH）.Studies have indicated that ferroptosis plays a crucial role in the pathogenesis of UC，particularly in regulating inflammatory responses and damaging intestinal epithelial cells.This article reviews the regulatory mechanisms and roles of ferroptosis in UC and discusses the potential therapeutic strategies to alleviate UC symptoms by modulating iron metabolism，reducing lipid peroxidation，and maintaining GSH levels，providing new targets and directions for the diagnosis and treatment of UC.

Key words：ulcerative colitis；ferroptosis；disturbance of iron metabolism；lipid peroxidation；depletion of glutathione

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：619-624

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性炎癥性腸病，主要影響結(jié)腸和直腸的黏膜層，表現(xiàn)為彌漫性炎癥和潰瘍形成［1］。UC發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與腸道上皮屏障缺陷、微生物群失調(diào)和自身免疫損傷密切相關(guān)［1-2］。

鐵死亡是一種新型的細(xì)胞死亡形式，依賴于鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的積累，導(dǎo)致氧化性細(xì)胞死亡。這種細(xì)胞死亡在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)層面上表現(xiàn)出與其他類型細(xì)胞死亡不同的特征［3］。鐵死亡的形態(tài)特征包括線粒體萎縮、線粒體膜致密化和線粒體嵴減少；在生化特征方面，則表現(xiàn)為ROS的積累 、谷胱甘肽（glutathione，GSH）的消耗 、谷胱甘肽過氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性的抑制和多不飽和脂肪酸的釋放［4-6］。

鐵死亡在炎癥性腸病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，是結(jié)腸反復(fù)損傷和UC發(fā)病機(jī)制的重要因素［7-8］。UC的病理特征包括腸道上皮細(xì)胞的損傷和炎癥細(xì)胞的浸潤。鐵死亡通過激活炎癥信號通路，如核因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶通路，促進(jìn)炎癥因子的釋放，進(jìn)而加重UC的病情［9］。在UC患者中，鐵死亡導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，破壞腸道屏障功能，使病原體得以入侵［10］。鐵死亡通過增加腸道屏障的通透性，使炎癥因子和病原體更容易進(jìn)入腸道組織，從而加劇炎癥和組織損傷，導(dǎo)致UC的發(fā)生［11］。此外，鐵死亡還通過促進(jìn)纖維化和組織重塑，改變腸道結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步影響腸道功能，從而形成UC［12］。有研究證實抑制鐵死亡可以減輕UC的病理表現(xiàn)，因此深入研究鐵死亡的機(jī)制及其在UC發(fā)生發(fā)展中的作用，對于發(fā)現(xiàn)UC新的治療靶點具有重要的臨床意義［10］。

1 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制

鐵死亡這一概念于2012年首次被提出，是一種鐵依賴性的非凋亡細(xì)胞死亡形式，其基本特征包括鐵過載、GSH急劇減少、GPX4活性喪失以及脂質(zhì)過氧化［3，7-8，13］。鐵的過度積聚引發(fā)鐵過載，也是觸發(fā)鐵死亡的關(guān)鍵因素。鐵過載會引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致ROS的積累以及GSH的急劇耗竭，而GSH是細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激的重要保護(hù)劑之一。在鐵過載的情況下，GPX4的活性會受到抑制，導(dǎo)致過氧化脂質(zhì)的積聚，最終引發(fā)鐵死亡。

在細(xì)胞中，鐵、脂質(zhì)、ROS及細(xì)胞代謝通過促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和增加氧化應(yīng)激來誘導(dǎo)鐵死亡，以上因素共同調(diào)控GSH水平和GPX4的活性，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，這些相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制構(gòu)成了鐵死亡調(diào)控的核心［14］。

1.1 鐵代謝紊亂

鐵在細(xì)胞內(nèi)的代謝過程對于鐵死亡的發(fā)生至關(guān)重要。鐵代謝的紊亂可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵的過度積聚，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡。通常情況下，食物中的鐵被攝入體內(nèi)，并通過轉(zhuǎn)運蛋白輸送到細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)鐵可以儲存在鐵蛋白中，也可以用于合成關(guān)鍵的鐵依賴性蛋白，如血紅蛋白和線粒體呼吸鏈中的鐵硫簇蛋白。在鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控途徑中，亞鐵離子被細(xì)胞內(nèi)的鐵蛋白儲存。血液循環(huán)中的三價鐵離子與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體進(jìn)入細(xì)胞。細(xì)胞內(nèi)的鐵水平主要通過鐵調(diào)素調(diào)控，鐵調(diào)素通過調(diào)節(jié)鐵輸出蛋白的活性，控制鐵的排泄和再利用，以維持細(xì)胞內(nèi)鐵水平的平衡［14］。

過量的不穩(wěn)定鐵，即鐵過載，會引發(fā)芬頓反應(yīng)，催化產(chǎn)生ROS，使鐵成為有毒的氧化還原物質(zhì)，從而導(dǎo)致鐵死亡，因此鐵過載被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志［15］。增加鐵攝入或減少鐵儲存都可能導(dǎo)致鐵過載，最終引發(fā)鐵死亡［16］。過量的鐵以三價鐵離子形式與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1進(jìn)入細(xì)胞，隨后被前列腺六跨膜上皮抗原3（氧化還原酶）還原為亞鐵離子，釋放到細(xì)胞質(zhì)的活性鐵池［17］。

1.2 脂質(zhì)過氧化

脂質(zhì)是由脂肪酸與醇（如甘油、神經(jīng)酰胺、膽固醇）通過脫水縮合生成的酯及其衍生物。脂質(zhì)不溶于水，但在非極性溶劑（如醇、醚、氯仿、苯等）中具有高溶解度。脂質(zhì)包括脂肪酸、甘油酯、類固醇及其酯、磷脂、鞘脂和蠟等，作為細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基本成分，具有儲存和提供能量、參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要功能［18］。脂質(zhì)過氧化是指脂質(zhì)分子中的不飽和脂肪酸參與氧化反應(yīng)，形成過氧化脂質(zhì)。低水平的脂質(zhì)過氧化受到細(xì)胞控制，參與正常生理活動過程，然而當(dāng)脂質(zhì)過氧化達(dá)到一定閾值時，細(xì)胞會失去控制，導(dǎo)致鐵死亡，因此脂質(zhì)過氧化水平與鐵死亡密切相關(guān)［19-20］。

鐵能夠從不飽和脂肪酸中提取氫原子，形成脂質(zhì)自由基，隨后與氧迅速反應(yīng)，生成脂質(zhì)過氧化物［21］。乙酰輔酶A合成酶常鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）通過調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)組成，顯著增加細(xì)胞對鐵死亡的敏感性，成為鐵死亡機(jī)制中的關(guān)鍵因素［22］。有研究證實ACSL4抑制劑（羅格列酮）能夠在體內(nèi)和體外通過抑制ACSL4活性，調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化，預(yù)防鐵死亡發(fā)生［23］。脂氧合酶是鐵死亡過程中最關(guān)鍵的脂質(zhì)氧化酶之一。有研究表明，15-脂氧合酶可增強(qiáng)調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的敏感性，并加速鐵死亡的進(jìn)程［24-25］。鐵螯合劑或脂氧合酶抑制劑（如維生素E）等化合物，也能有效抑制脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而阻止鐵死亡的發(fā)生［26］。

1.3 GSH耗竭

GSH耗竭指的是細(xì)胞內(nèi)GSH水平的嚴(yán)重下降，GSH的減少會削弱細(xì)胞的抗氧化能力，增加脂質(zhì)過氧化的風(fēng)險［27］。GSH代謝是指GSH在細(xì)胞內(nèi)的合成、降解和再生過程。GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，是細(xì)胞內(nèi)重要的非酶抗氧化劑，參與調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)、DNA合成、蛋白質(zhì)合成及脂質(zhì)過氧化等過程。具體表現(xiàn)為：（1）鐵離子穩(wěn)定性：GSH能夠穩(wěn)定結(jié)合鐵離子，降低游離鐵離子水平，減輕細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。（2）細(xì)胞過程調(diào)控：GSH參與調(diào)控多個細(xì)胞內(nèi)過程，如蛋白質(zhì)S-谷胱甘肽化、DNA合成及免疫反應(yīng)。（3）半胱氨酸供應(yīng)：GSH提供合成蛋白質(zhì)所需的半胱氨酸，維持蛋白質(zhì)的氧化還原平衡，并提供抗氧化防御功能［28］。（4）GPX4活性：GSH是GPX4的主要底物，GPX4能夠?qū)SH轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽二硫化物，減少脂質(zhì)過氧化，抑制鐵死亡的發(fā)生，是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子［29-30］。

2 鐵死亡在UC中的作用機(jī)制

氧化應(yīng)激和腸道炎癥是UC的主要病理特征。鐵死亡以鐵的積累和脂質(zhì)過氧化為特征，與UC的病理過程密切相關(guān)［31］。鐵死亡在炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用體現(xiàn)在其抑制劑（如抗氧化劑）顯示出的顯著抗炎效果［32］。在核因子-κB p65亞單位介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號調(diào)控下，鐵死亡加速了腸上皮細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致UC發(fā)生［26］。有研究顯示，葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC模型在應(yīng)用鐵死亡抑制劑（如Ferrostatin-1和Liproxstatin-1）后，UC小鼠的體重和結(jié)腸長度顯著增加，與鐵死亡相關(guān)的指標(biāo)（如GSH-Px4、FTH1、ACSL4、ROS等）也發(fā)生顯著變化，這表明鐵死亡參與了UC小鼠腸上皮細(xì)胞的死亡過程［33-35］。進(jìn)一步研究指出，鐵死亡相關(guān)基因ACSF2可能成為UC診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物［36］。臨床研究表明，黃芩湯對UC的作用機(jī)制可能與抑制UC小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)和鐵死亡有關(guān)［37］。黨參對UC的干預(yù)機(jī)制可能通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑調(diào)控Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1/核因子E2相關(guān)因子2/谷胱甘肽過氧化物酶 4和動力相關(guān)蛋白1信號通路，抑制腸黏膜細(xì)胞線粒體動力學(xué)失衡和鐵死亡相關(guān)的氧化應(yīng)激損傷［38］。黃芩、人參、丹參、三七等中藥可能通過調(diào)控CD44蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞鐵死亡，從而發(fā)揮抗UC作用［39］。

2.1 鐵代謝與UC

多項動物實驗和臨床研究結(jié)果表明抑制鐵死亡可有效治療UC。鐵死亡調(diào)控UC的機(jī)制涉及多個關(guān)鍵因素，深入了解這些因素對于理解鐵死亡在UC中的作用至關(guān)重要［40］。有研究表明腸道屏障功能受損導(dǎo)致的鐵吸收異常，可引起腸道鐵代謝紊亂，影響腸道微生物群的組成和功能，促進(jìn)UC的病程發(fā)展［41-42］。

鐵螯合劑通過與體內(nèi)過量的鐵離子結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，以減少自由鐵的濃度，進(jìn)而抑制鐵死亡。去鐵胺和去鐵酮是常見的鐵螯合劑，已被證明在多種炎癥性疾病中具有治療效果［43］。在UC的研究中，鐵螯合劑通過減少鐵離子誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和ROS生成，顯著降低了腸道炎癥和組織損傷。此外，鐵螯合劑還可以通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)一步抑制鐵死亡的發(fā)生，可有效治療UC［10-11］。因此，調(diào)節(jié)鐵代謝可能是治療UC的一種潛在策略。

2.2 脂質(zhì)過氧化與UC

脂質(zhì)過氧化作為鐵死亡的重要標(biāo)志之一，在UC的病理過程中扮演著關(guān)鍵角色。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物如丙二醛和4-羥基壬烯醛能直接損傷細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死［44］。有研究顯示UC患者體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化水平顯著升高，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［45］。這些過氧化產(chǎn)物可通過多種途徑加劇UC的病理進(jìn)程，如破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死，激活炎癥信號通路等［44］。脂質(zhì)過氧化還能影響腸道屏障功能，增加腸道通透性，使更多致病菌和毒素進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，也促進(jìn)UC發(fā)展［27］。

在三硝基苯磺酸/乙醇誘導(dǎo)的UC大鼠模型中，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)破壞了其抗氧化系統(tǒng)，引發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致腸道黏膜潰瘍的形成，而抑制脂質(zhì)過氧化已被證明對UC具有顯著的治療效果［46］。有研究表明，使用抗氧化劑如β-石竹烯能有效減少結(jié)腸組織中的脂質(zhì)過氧化水平，改善炎癥癥狀［47］。另有研究證實，西鈴蘭葉提取物也具有通過抑制脂質(zhì)過氧化和炎癥反應(yīng)來緩解UC癥狀的潛力［42］。這些研究結(jié)果表明，抑制脂質(zhì)過氧化可能是緩解UC癥狀的有效途徑。

2.3 GSH耗竭與UC

GSH是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，能夠有效清除自由基和過氧化物，維持細(xì)胞的氧化還原平衡。在UC中，GSH耗竭被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的重要因素之一。UC患者的結(jié)腸組織中GSH水平顯著降低，這與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)密切相關(guān)［40］。GSH耗竭不僅導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降，還會引發(fā)脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞膜損傷，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)［41］。GSH耗竭還會影響細(xì)胞的能量代謝和信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂和死亡［45］。因此，恢復(fù)和維持GSH水平對于緩解UC癥狀和改善預(yù)后具有重要意義。

補(bǔ)充GSH或促進(jìn)其合成的策略可用于UC的治療，如補(bǔ)充抗氧化劑和營養(yǎng)補(bǔ)充劑（N-乙酰半胱氨酸和硫辛酸等）可明顯提高GSH水平，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)［48］。有研究表明芍藥甘草湯降低了葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的UC結(jié)腸組織細(xì)胞中的鐵死亡水平，減緩了鐵超載，同時減少了GSH的耗竭和丙二醛的生成［49］。也有研究發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以間接影響GSH的合成和代謝，益生菌和益生元能夠促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌的生長，增強(qiáng)其GSH合成能力，從而改善UC癥狀［27］。這些研究結(jié)果為開發(fā)新的UC治療策略提供了理論依據(jù)和實踐指導(dǎo)。

3 總結(jié)和展望

本文綜述了鐵死亡在UC中的最新研究進(jìn)展，重點探討了鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化和GSH耗竭在鐵死亡中的調(diào)控機(jī)制和在UC發(fā)病機(jī)制中的作用。通過調(diào)控鐵代謝、減少脂質(zhì)過氧化并維護(hù)GSH水平，可緩解UC癥狀和改善患者預(yù)后。目前研究者對鐵死亡與UC之間的關(guān)聯(lián)及其潛在治療作用已經(jīng)有初步了解，但仍需要進(jìn)一步的研究來驗證其有效性和安全性。未來的研究可以聚焦在以下兩方面：（1）深入研究鐵死亡的分子機(jī)制：詳細(xì)了解鐵死亡信號傳導(dǎo)通路及其關(guān)鍵調(diào)控因子，有助于揭示其在UC發(fā)病機(jī)制中的確切作用，為開發(fā)新的治療策略提供理論基礎(chǔ)。（2）開發(fā)鐵死亡相關(guān)的藥物或干預(yù)策略：探索鐵死亡作為治療靶點的潛力，開發(fā)具有針對性的藥物或干預(yù)手段，減輕UC的臨床癥狀。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳琴：論文選題、設(shè)計、寫作及質(zhì)量控制，并同意對研究工作誠信負(fù)責(zé)；彭櫟帆：論文初稿寫作，協(xié)助稿件修改；徐瑞：查閱并整理文獻(xiàn)，起草論文；婁龍：解答學(xué)術(shù)問題，協(xié)助稿件返修；彭子運：協(xié)助修改論文

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-11-06）