實(shí)體腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的影像學(xué)評(píng)估研究進(jìn)展

摘要：近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在多種實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域應(yīng)用卓有成效，但其引發(fā)的特殊應(yīng)答模式和免疫相關(guān)不良反應(yīng)降低了療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。影像學(xué)是評(píng)估腫瘤免疫治療的重要手段，不僅可以利用形態(tài)學(xué)和功能成像評(píng)價(jià)療效，又可結(jié)合人工智能技術(shù)提供獨(dú)特預(yù)測(cè)價(jià)值。本文探討了各種影像手段和人工智能技術(shù)在評(píng)估實(shí)體腫瘤ICI治療領(lǐng)域的價(jià)值以及相關(guān)研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；影像學(xué)；人工智能

中圖分類號(hào)： R730.51；R730.44" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）04-0610-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15832

Advances in Imaging-Based Evaluation of Solid Tumors Treated With Immune Checkpoint Inhibitors

YANG Shangying1，LIU Xinyu1，XUE Huadan1，JIN Zhengyu1，HE Yonglan1，LI Yuan2

1Department of Radiology，2Department of Obstetrics and Gynecology，National Clinical Research Center for Obstetric amp; Gynecologic Diseases，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding authors：HE Yonglan Tel：010-69159610，E-mail：heyonglan@pumch.cn；

LI Yuan Tel：010-69156068，E-mail：liyuan10833@pumch.cn

ABSTRACT：Immune checkpoint inhibitors have shown remarkable benefits in the treatment of solid tumors，while the occurrence of atypical response patterns and immune-related adverse events during treatment challenges the accuracy of therapeutic evaluation.Medical imaging is crucial for the evaluation of immunotherapy.It enables the assessment of treatment efficacy via both morphological and functional ways and offers unique a predictive value when being combined with artificial intelligence.Here we review the recent research progress in imaging-based evaluation of solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors.

Key words：immunotherapy；immune checkpoint inhibitor；imaging；artificial intelligence

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：610-618

近年來(lái)，以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑、程序性死亡受體的配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得巨大成就，開啟了腫瘤治療的新時(shí)代［1-3］。影像學(xué)作為一種非侵入性檢查手段，被廣泛用于免疫治療患者的療效評(píng)估，但由于在免疫治療過(guò)程中患者會(huì)出現(xiàn)多種特殊應(yīng)答模式和免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE），影像醫(yī)師想要準(zhǔn)確評(píng)估仍頗具挑戰(zhàn)［4-5］。本文從形態(tài)學(xué)、功能性成像和人工智能輔助技術(shù)三個(gè)方面綜述各種影像手段和人工智能技術(shù)在評(píng)估實(shí)體腫瘤ICI治療領(lǐng)域的價(jià)值以及相關(guān)研究進(jìn)展。

1 ICI作用機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)通常指的是以CTLA-4、PD-1及PD-L1為代表的負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞的蛋白［6］。位于T細(xì)胞表面的CTLA-4和白細(xì)胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）28均可與作為配體的CD80/CD86結(jié)合，在T細(xì)胞識(shí)別抗原后，作為共刺激分子的CD28可與配體結(jié)合進(jìn)一步活化T細(xì)胞，但CTLA-4則發(fā)揮相反作用，同理PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1相互作用也能下調(diào)T細(xì)胞活性，因此免疫檢查點(diǎn)可作為腫瘤免疫逃逸的機(jī)制之一，ICI則可通過(guò)靶向抑制相應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用［7-9］。

2 ICI治療特殊應(yīng)答模式

ICI突破了傳統(tǒng)藥物帶來(lái)的生存獲益，以既往接受過(guò)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）為例，經(jīng)納武利尤單抗（ICI藥物）治療患者的5年生存率是多西他賽（傳統(tǒng)藥物）的5倍［10］。ICI治療腫瘤有著明顯優(yōu)勢(shì)，但其特殊應(yīng)答模式卻有兩大缺點(diǎn)：（1）在已有證據(jù)表明假性進(jìn)展患者是ICI獲益人群的情況下，如果假性進(jìn)展被誤認(rèn)為真性進(jìn)展，那么會(huì)導(dǎo)致過(guò)早停藥。（2）其他應(yīng)答模式如超進(jìn)展，該類患者一旦用藥反而會(huì)加速病情惡化。從而增加了不必要的用藥負(fù)擔(dān)。以下將詳細(xì)闡述各種特殊應(yīng)答模式。

2.1 假性進(jìn)展

有研究觀察到少數(shù)接受ICI治療的患者，其病灶在縮小或保持穩(wěn)定之前可出現(xiàn)一過(guò)性的增大或新病灶，總體發(fā)生率約為6％［11-13］?；顧z提示假性進(jìn)展是由免疫細(xì)胞浸潤(rùn)所致，而非腫瘤的真性進(jìn)展，且假性進(jìn)展患者預(yù)后優(yōu)于發(fā)生真性進(jìn)展患者［14］。早期準(zhǔn)確識(shí)別假性進(jìn)展有助于患者從ICI治療中持續(xù)獲益，但值得注意的是假性進(jìn)展病灶縮小的時(shí)間不定，有的甚至大于6個(gè)月［15］。

2.2 超進(jìn)展

超進(jìn)展多指ICI首次治療后腫瘤加速生長(zhǎng)的一種現(xiàn)象，發(fā)生率為4％～29％［16］。超進(jìn)展發(fā)生機(jī)制尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)鼠雙微體基因2/鼠雙微體基因4的擴(kuò)增和表皮生長(zhǎng)因子受體的突變可能與超進(jìn)展的發(fā)生有關(guān)［17-18］。超進(jìn)展患者病情通常易惡化，且預(yù)后較真性進(jìn)展患者更差。

2.3 分離反應(yīng)與持久應(yīng)答

腫瘤具異質(zhì)性，不同病灶對(duì)治療的應(yīng)答不同，分離反應(yīng)指的是經(jīng)ICI治療后，部分病灶縮小的同時(shí)另一部分病灶增長(zhǎng)，有研究報(bào)道分離反應(yīng)發(fā)生率為3.3％，且這部分患者預(yù)后較真性進(jìn)展好［19-20］。值得注意的是部分患者在治療停止后仍可持久獲益，稱為持久應(yīng)答，這對(duì)合理治療時(shí)長(zhǎng)的選擇提出了挑戰(zhàn)，但遺憾的是目前相關(guān)機(jī)制尚不清楚［4］。

3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)

ICI在上調(diào)免疫系統(tǒng)活性的同時(shí)可能引發(fā)一系列的不良反應(yīng)，也即irAE。一般按嚴(yán)重程度將irAE分為5級(jí)，各級(jí)別irAE的發(fā)生率在54％～76％之間，irAE可發(fā)生于任何器官，其中位發(fā)生時(shí)間通常在治療后的2～16周內(nèi)，且最常累及胃腸道、內(nèi)分泌腺、皮膚和肝臟［21-23］。多項(xiàng)研究指出irAE的發(fā)生可能與預(yù)后相關(guān)，以NSCLC為例，有研究者匯總了3項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在接受阿替利珠單抗治療的晚期NSCLC患者中，低級(jí)別irAE的發(fā)生與患者更長(zhǎng)的總生存期（overall survival，OS）相關(guān)［24-25］。

4 基于形態(tài)學(xué)的影像學(xué)評(píng)估

4.1 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version1.1，RECIST1.1）是目前臨床試驗(yàn)中進(jìn)行客觀療效評(píng)估的主要參考，其從病灶大小、數(shù)目等方面規(guī)定病灶測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)估腫瘤負(fù)荷，并將療效劃分為：完全緩解、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展和疾病穩(wěn)定［26］。完全緩解和PR時(shí)病灶都會(huì)縮小，代表治療有效，可繼續(xù)給藥；病灶大小和數(shù)量基本不變視為疾病穩(wěn)定，也可考慮繼續(xù)給藥；病灶增大或增多則視為疾病進(jìn)展，需終止給藥；傳統(tǒng)上依賴于病灶大小變化的療效評(píng)估方法能較為可靠地評(píng)估化療藥物的療效，但當(dāng)發(fā)生假性進(jìn)展時(shí)，上述傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)不再適用，因此需要新標(biāo)準(zhǔn)滿足準(zhǔn)確評(píng)估免疫治療療效的要求。

學(xué)者們基于相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，陸續(xù)提出免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria，irRC）、實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）和改良的實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等標(biāo)準(zhǔn)（表1）［27-30］。2009年制定的irRC的重要特征在于對(duì)疾病進(jìn)展的判斷需通過(guò)間隔大于4周的連續(xù)影像學(xué)隨訪核實(shí)，且允許將一定的新發(fā)病灶納入總腫瘤負(fù)荷的評(píng)估，這意味著不再將治療后初次影像學(xué)評(píng)估的進(jìn)展視作疾病進(jìn)展而考慮終止治療，而是允許后續(xù)再次評(píng)估，以確認(rèn)真正的疾病進(jìn)展后才可終止治療［11］。有研究使用RECIST1.1和irRC分別評(píng)估了665例接受帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤患者的療效，發(fā)現(xiàn)RECIST1.1評(píng)估為進(jìn)展、irRC評(píng)估為非進(jìn)展的84例患者比二者均判斷為進(jìn)展的177例患者的OS更長(zhǎng)，這表明RECIST1.1可能會(huì)低估部分患者的療效［31］。irRC中病灶的測(cè)量參考先前的WHO實(shí)體腫瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，以各靶病灶最大垂直徑的乘積之和作為腫瘤負(fù)荷，從而區(qū)別于RECIST所采納的單徑測(cè)量法。單徑測(cè)量法通過(guò)測(cè)量病灶的最大徑和淋巴結(jié)的短徑進(jìn)行腫瘤負(fù)荷的評(píng)估，雙徑測(cè)量法誤差較大，影響評(píng)估的一致性和準(zhǔn)確性［11，32］（圖1）。實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、iRECIST、改良的實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等在遵循RECIST1.1的單徑測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，也允許一定間隔的影像學(xué)隨訪，對(duì)初次影像學(xué)進(jìn)展作進(jìn)一步評(píng)估，更好地保證數(shù)據(jù)的一致性和準(zhǔn)確性。值得注意的是上述標(biāo)準(zhǔn)各有不同，如iRECIST將新發(fā)病灶作為新的靶病灶單獨(dú)評(píng)估，而不加入原腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估，研究者應(yīng)根據(jù)具體研究目的合理參考相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

各評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)假性進(jìn)展做出了適當(dāng)改變，仍具有一定的局限性：（1）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)未納入超進(jìn)展等其他特殊應(yīng)答模式進(jìn)行評(píng)估［4］（表1）。（2）有些病灶的延遲應(yīng)答導(dǎo)致假性進(jìn)展識(shí)別困難，個(gè)別患者基于實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)早期已被認(rèn)定為進(jìn)展，后期仍可發(fā)生應(yīng)答［15］。（3）基于形態(tài)學(xué)的評(píng)估不夠全面［33］。因此，盡管各評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為全面評(píng)估免疫治療進(jìn)行了積極探索，RECIST1.1仍作為現(xiàn)行臨床試驗(yàn)中的主要框架（表1）。

4.2 超進(jìn)展

超進(jìn)展的評(píng)估至少需要2次治療前和1次治療后的影像學(xué)資料，不同文獻(xiàn)對(duì)其定義有所不同。Champiat等［34］將超進(jìn)展定義為符合RECIST1.1進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)速率大于治療前兩倍。Kato等［18］則把進(jìn)展時(shí)間考慮在內(nèi)，將超進(jìn)展定義為滿足以下條件：（1）發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展的時(shí)間小于兩個(gè)月；（2）腫瘤生長(zhǎng)速率超過(guò)治療前兩倍；（3）以irRC作為參考標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤負(fù)荷在治療后增加超過(guò)50％。

4.3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)

基于形態(tài)學(xué)的評(píng)估是目前影像學(xué)上irAE的主要評(píng)估方式，影像手段可檢出約74％的不良反應(yīng)，但因影像表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，現(xiàn)有臨床需求難以得到滿足［35］。下面以免疫相關(guān)性肺炎為例描寫如下：（1）最為常見的表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎模式，出現(xiàn)沿支氣管血管束和胸膜下分布的斑片實(shí)變影，并常伴磨玻璃影，部分還可出現(xiàn)反暈征；（2）少數(shù)病情嚴(yán)重患者可表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎/急性呼吸窘迫綜合征模式，出現(xiàn)雙側(cè)彌漫分布的磨玻璃影和實(shí)變影；（3）其他還可表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎或過(guò)敏性肺炎模式。非特異性間質(zhì)性肺炎模式常表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的磨玻璃影，伴不規(guī)則網(wǎng)格影及牽拉性支氣管擴(kuò)張，以雙下肺受累為主，但一般不累及胸膜下區(qū)。小葉中心結(jié)節(jié)及馬賽克樣灌注則是過(guò)敏性肺炎模式的典型表現(xiàn)［36-37］。此外，部分irAE的影像學(xué)表現(xiàn)與疾病進(jìn)展類似，如結(jié)節(jié)病樣淋巴結(jié)增大及肉芽腫病，可出現(xiàn)雙側(cè)縱隔和肺門的腫大淋巴結(jié)，或同時(shí)累及肺實(shí)質(zhì)，形成沿支氣管血管束分布的結(jié)節(jié)影。因結(jié)節(jié)病樣淋巴結(jié)增大及肉芽腫病的影像學(xué)表現(xiàn)與原發(fā)疾病進(jìn)展引起的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶相似，鑒別診斷的難度明顯增大［5］。

5 基于功能性成像的評(píng)價(jià)

5.1 基于18F-FDG正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層顯像的療效評(píng)價(jià)

18F-FDG正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層顯像（18F-FDG positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT）可評(píng)估腫瘤病灶代謝功能。與RECIST1.1類似，既往的歐洲癌癥研究和治療組織制定的標(biāo)準(zhǔn)以及實(shí)體瘤PET療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法精準(zhǔn)評(píng)估免疫治療療效，故相繼提出實(shí)體瘤免疫療效PET評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、免疫治療PET評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等標(biāo)準(zhǔn)［38-39］。基于PET/CT的標(biāo)準(zhǔn)將治療療效劃分為：完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）、部分代謝緩解、代謝進(jìn)展疾病、代謝穩(wěn)定疾病。此外，類似iRECIST等標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)免疫治療而更新的標(biāo)準(zhǔn)也強(qiáng)調(diào)影像學(xué)隨訪對(duì)評(píng)估假性進(jìn)展的重要性。

借助獲取的代謝信息，18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)短期和遠(yuǎn)期療效中具有一定應(yīng)用價(jià)值。Wang等［40］前瞻性納入了58例接受新輔助ICI聯(lián)合化療的可切除食管鱗癌患者，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)治療周期后的各種代謝參數(shù)，如最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值、腫瘤代謝體積均可有效預(yù)測(cè)完全病理緩解，其受試者工作特征曲線下的面積（area under the curve，AUC）分別為0.848、0.853、0.856。Dimitriou等［41］對(duì)104例接受ICI治療1年后仍未發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)一步進(jìn)行了為期5年的隨訪，在治療后第1年分別以歐洲癌癥研究和治療組織制定的標(biāo)準(zhǔn)和RECIST1.1進(jìn)行評(píng)估，比較了PET和CT對(duì)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的差異，結(jié)果顯示，于第1年被評(píng)估為CMR的78例患者預(yù)后良好，其5年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為90％、96％。此外，PR+CMR和PR+非CMR的兩個(gè)亞組的5年無(wú)進(jìn)展生存率存在明顯差異（88％ 比 59%）。這不僅意味著18F-FDG PET/CT能在早期階段預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效的同時(shí)為臨床醫(yī)師縮短用藥時(shí)長(zhǎng)提供依據(jù)，同時(shí)也提示部分PR患者可能實(shí)際上并無(wú)可存活的殘余腫瘤組織，18F-FDG PET/CT可有效識(shí)別此類患者并為準(zhǔn)確的療效評(píng)估提供幫助。

18F-FDG PET/CT在療效評(píng)估方面的重要作用已逐步得到重視，但由于費(fèi)用相對(duì)昂貴、特異性較差等原因，且PET免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)研究結(jié)果尚未在大型隊(duì)列得到驗(yàn)證，故目前在臨床實(shí)踐中使用相對(duì)受限。

5.2 基于多參數(shù)磁共振成像的評(píng)估

多參數(shù)磁共振成像可通過(guò)多種序列從形態(tài)、微觀結(jié)構(gòu)、血供等多方面對(duì)腫瘤進(jìn)行定性和定量評(píng)價(jià)。Lau等［42］前瞻性地對(duì)15例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者總計(jì)27個(gè)靶病灶進(jìn)行縱向和橫向的對(duì)比分析，在基線、治療后第3周和第12周，借助T2加權(quán)成像、擴(kuò)散峰度成像和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像分別從形態(tài)學(xué)、細(xì)胞密度和微觀異質(zhì)性、血管重塑變化3個(gè)方面以及從患者個(gè)體水平和病灶水平2個(gè)層次進(jìn)行了對(duì)比分析：（1）發(fā)現(xiàn)治療第3周時(shí)緩解患者和假性進(jìn)展患者的中位平均水分子表觀擴(kuò)散系數(shù)分別比基線水平增高了8.9％、48.0％（P＜0.05），提示了早期治療過(guò)程中病灶細(xì)胞密度的降低，12周的治療周期內(nèi)并未觀察到平均水分子表觀擴(kuò)散系數(shù)與腫瘤體積變化相關(guān)，說(shuō)明早期病灶細(xì)胞密度的改變與體積變化無(wú)關(guān)。（2）在利用容積轉(zhuǎn)移常數(shù)分析腫瘤血管通透性時(shí)，作者于治療第12周發(fā)現(xiàn)，緩解病灶的平均容積轉(zhuǎn)移常數(shù)相對(duì)于基線水平降低了66.19％（P＜0.01），表明治療后腫瘤血管通透性的降低。（3）反映腫瘤微觀異質(zhì)性的平均表觀擴(kuò)散峰度在預(yù)測(cè)病灶應(yīng)答方面不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化。

6 基于人工智能輔助技術(shù)的評(píng)價(jià)

盡管臨床上已開發(fā)多種生物標(biāo)志物以篩選出可能的獲益人群，ICI的治療應(yīng)答率僅為20％～40％［43］。影像組學(xué)可對(duì)影像圖像進(jìn)行高通量特征提取，將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為高維、可挖掘和定量分析的信息，深度學(xué)習(xí)則能利用多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)自動(dòng)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)特征，二者在創(chuàng)新影像標(biāo)志物開發(fā)中具有重要價(jià)值［44-45］。目前人工智能輔助技術(shù)在ICI治療領(lǐng)域的相關(guān)研究多集中于黑色素瘤和NSCLC，展示了以下價(jià)值：（1）篩選ICI的受益人群；（2）預(yù)測(cè)治療療效；（3）識(shí)別假性進(jìn)展；（4）識(shí)別irAE。

6.1 直接預(yù)測(cè)免疫應(yīng)答和預(yù)后

Trebeschi等［46］對(duì)比分析203例NSCLC和黑色素瘤患者共計(jì)1055個(gè)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的增強(qiáng)CT圖像，發(fā)現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻、邊界緊湊的病灶更易對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答。使用封裝式特征選擇法以及隨機(jī)森林分類器構(gòu)建的模型能較好地預(yù)測(cè)NSCLC患者肺部病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶能否產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，測(cè)試集AUC分別為0.83、0.78。Mu等［47］分析146例NSCLC患者基線時(shí)18F-FDG PET/CT圖像后也得出類似結(jié)論，該研究將無(wú)進(jìn)展生存期大于6個(gè)月的患者視為持續(xù)臨床獲益者，發(fā)現(xiàn)2個(gè)紋理特征（PET_SRLGE，KLD_SZE）和1個(gè)形態(tài)特征（CHDensity）與持續(xù)臨床獲益有關(guān)，提示密度不均勻的病灶更易產(chǎn)生應(yīng)答。然而近期的研究卻得出相反結(jié)論，Ligero等［48］從85例不同類型實(shí)體腫瘤患者的基線CT圖像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)密度均勻的病灶更可能產(chǎn)生應(yīng)答；而Dercle等［49］回顧性地納入575例Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者，利用基線和治療后3個(gè)月的CT圖像提取影像特征構(gòu)建預(yù)后預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示密度不均勻的病灶與患者預(yù)后較差相關(guān)。從另一角度出發(fā)，Khorrami等［50］額外納入瘤周區(qū)域作為勾畫靶區(qū)，根據(jù)兩個(gè)中心139例晚期NSCLC患者ICI治療前后瘤內(nèi)和瘤周CT影像組學(xué)特征的變化得到的影像組學(xué)標(biāo)志物，可有效區(qū)分應(yīng)答者和非應(yīng)答者（兩個(gè)外部驗(yàn)證集AUC分別為0.85，0.81），進(jìn)一步觀察還發(fā)現(xiàn)瘤周Gabor濾波特征的變化與淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)（P＜0.05），提示腫瘤周圍區(qū)域潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。上述均為回顧性研究，且部分研究納入的樣本量較少，故病灶影像特征與免疫應(yīng)答和預(yù)后的確切關(guān)系有待在將來(lái)更大規(guī)模的前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

6.2 關(guān)聯(lián)生物標(biāo)志物用于間接預(yù)測(cè)免疫應(yīng)答和預(yù)后

目前，數(shù)種生物標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答，包括PD-1/PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）以及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞等，其檢測(cè)主要依賴活檢、免疫組化和/或測(cè)序技術(shù)，但局部取樣較難反映腫瘤異質(zhì)性和檢測(cè)結(jié)果存在差異會(huì)造成預(yù)測(cè)免疫應(yīng)答和預(yù)后不準(zhǔn)［43］。人工智能輔助技術(shù)能通過(guò)建立影像數(shù)據(jù)與生物標(biāo)志物的關(guān)系，達(dá)到間接預(yù)測(cè)免疫應(yīng)答和預(yù)后的目的。

PD-1/PD-L1是目前最具代表性的生物標(biāo)志物［51］。一般情況下，病灶PD-1/PD-L1表達(dá)水平越高意味著其產(chǎn)生應(yīng)答的可能性越大。Jiang等［52］回顧性分析了399例NSCLC患者的PET/CT圖像，發(fā)現(xiàn)12個(gè)從CT圖像中選擇的影像組學(xué)特征構(gòu)建的PD-L1表達(dá)水平預(yù)測(cè)模型在不同的檢測(cè)試劑（SP-142、28-8）和不同表達(dá)水平（＞1％、＞50％）中均取得良好效能，預(yù)測(cè)模型對(duì)SP-142表達(dá)水平＞1％、＞50％的AUC分別為0.97、0.80；對(duì)28-8表達(dá)水平＞1％、＞50％的AUC分別為0.86、0.91。但該研究未納入患者生存數(shù)據(jù)，無(wú)法驗(yàn)證該模型對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)效果。Tian等［53］利用深度學(xué)習(xí)的方法，基于939例NSCLC患者的CT圖像構(gòu)建了預(yù)測(cè)PD-L1表達(dá)水平的影像標(biāo)志物，結(jié)果顯示該標(biāo)志物能有效預(yù)測(cè)PD-L1＞50％的患者（測(cè)試集AUC=0.76），該研究還進(jìn)一步分析了其與患者預(yù)后的關(guān)系，然而，在將另外94例接受免疫治療的患者根據(jù)影像標(biāo)志物表達(dá)水平分為兩組后，卻發(fā)現(xiàn)影像標(biāo)志物低表達(dá)水平的患者具有更長(zhǎng)的中位無(wú)進(jìn)展生存期（363 d比183 d，P=0.010），這樣的結(jié)果可能是納入樣本量不足和隨訪時(shí)間有限，且無(wú)法獲取中位OS而造成的。

TMB是腫瘤組織基因組區(qū)域每兆堿基對(duì)體細(xì)胞非同義突變的數(shù)目［54］。較高的 TMB意味著能產(chǎn)生更多的新抗原，而易于被免疫系統(tǒng)識(shí)別［55-56］。He等［57］通過(guò)深度學(xué)習(xí)方法將327例晚期NSCLC患者的CT圖像納入研究，以10個(gè)突變/每兆堿基對(duì)作為高TMB閾值，最終構(gòu)建的TMB標(biāo)志物具良好的預(yù)測(cè)效能（測(cè)試集AUC=0.81）。同時(shí)，外部獨(dú)立驗(yàn)證集中123例接受ICI治療的患者可被上述TMB標(biāo)志物劃分為高、低風(fēng)險(xiǎn)兩組，兩組患者生存期的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（閾值=0.61，P=0.030），進(jìn)一步驗(yàn)證了該標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值。

瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞平均密度，特別是T淋巴細(xì)胞的豐度，與免疫應(yīng)答相關(guān)［58］。Sun等［59］創(chuàng)新性地以RNA測(cè)序數(shù)據(jù)中CD8基因的表達(dá)水平評(píng)估病灶中浸潤(rùn)性CD8細(xì)胞豐度，從135例接受抗PD-1/PD-L1單藥治療的晚期實(shí)體腫瘤患者治療前的增強(qiáng)CT圖像中提取了5個(gè)影像組學(xué)特征，并進(jìn)一步聯(lián)合其他相關(guān)變量構(gòu)建了浸潤(rùn)性CD8細(xì)胞豐度的預(yù)測(cè)模型。模型性能在癌癥基因組圖譜相關(guān)數(shù)據(jù)集（AUC=0.67）和免疫表型數(shù)據(jù)集（AUC=0.76）中均得到驗(yàn)證。研究還同時(shí)評(píng)估了該模型對(duì)治療應(yīng)答和預(yù)后的預(yù)測(cè)性能，結(jié)果顯示，高分組患者中位OS明顯高于低分組（24.3個(gè)月比11.5個(gè)月，P=0.0081）。

6.3 識(shí)別假性進(jìn)展

早期準(zhǔn)確鑒別假性進(jìn)展和真性進(jìn)展，既可使假性進(jìn)展者從ICI治療中持續(xù)獲益，又可避免真性進(jìn)展者接受不必要的治療，進(jìn)而避免irAE的發(fā)生。Basler等［60］利用多個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的18F-FDG PET/CT圖像，分析了112例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的645個(gè)轉(zhuǎn)移灶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分形維度的增加和粗糙度的減少，也即紋理特征從均勻到不均勻的變化可提示真性進(jìn)展的發(fā)生，這種基于CT圖像粗糙度特征變化值構(gòu)建的邏輯回歸模型能較好地識(shí)別假性進(jìn)展（AUC=0.78，敏感性0.89，特異性0.53）。

6.4 識(shí)別irAE

影像組學(xué)在早期識(shí)別和鑒別irAE的發(fā)生具有一定的應(yīng)用價(jià)值，Mu等［61］利用146例NSCLC患者的18F-FDG PET/CT圖像提取相應(yīng)影像組學(xué)特征，并聯(lián)合兩個(gè)臨床特征構(gòu)建模型，發(fā)現(xiàn)其能有效預(yù)測(cè)高級(jí)別irAE（≥3級(jí)）的發(fā)生，測(cè)試集和前瞻性驗(yàn)證集的AUC分別為0.92、0.88。Tohidinezhad等［62］則納入經(jīng)ICI治療后出現(xiàn)肺炎的72例Ⅳ期NSCLC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基于CT圖像的影像組學(xué)模型可有效鑒別免疫相關(guān)肺炎和其他類型肺炎（AUC=0.83）。

6.5 局限性

影像學(xué)技術(shù)和人工智能技術(shù)高速發(fā)展一定會(huì)帶來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的快速發(fā)展，但目前這些技術(shù)仍有其局限性：（1）圖像采集參數(shù)、靶區(qū)勾畫以及特征提取軟件的不同造成的差異直接導(dǎo)致了特征提取結(jié)果的可重復(fù)性差［63-64］。（2）以采取多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為算法的深度學(xué)習(xí)為例，研究結(jié)果缺乏可靠解釋。（3）相關(guān)研究多為回顧性的單中心研究。因此，在免疫治療領(lǐng)域，上述影像組學(xué)和人工智能技術(shù)距離真正的臨床應(yīng)用仍有一定距離。近年來(lái)，影像標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化倡議已被提出旨在構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化的特征提取方案以應(yīng)對(duì)特征重復(fù)性差的難題［65］。與此同時(shí)，隨著多中心合作模式的興起、聯(lián)邦學(xué)習(xí)等新技術(shù)的不斷發(fā)展，上述問題將得到進(jìn)一步解決。

7 總結(jié)與展望

影像學(xué)是評(píng)估ICI治療療效不可或缺的手段，其既可捕捉病灶在治療過(guò)程中的宏觀和微觀變化，又能與人工智能技術(shù)相結(jié)合獲取肉眼無(wú)法辨認(rèn)的信息并加以利用，從而為臨床制訂個(gè)體化策略提供幫助。然而，免疫應(yīng)答特殊模式和irAE的存在，以及人工智能模型泛化能力不足、可解釋性差等問題阻礙著個(gè)體化精準(zhǔn)評(píng)估的實(shí)現(xiàn)。相信隨著研究的不斷深入，未來(lái)可將影像學(xué)技術(shù)與人工智能相結(jié)合開發(fā)出ICI治療評(píng)估中的個(gè)體化精準(zhǔn)評(píng)估解決方案。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 何泳藍(lán)、李源：選題提出和設(shè)計(jì)；楊尚穎：研究設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索和文章撰寫；劉新宇、薛華丹、金征宇、何泳藍(lán)、李源：論文修訂、質(zhì)量控制和審查；所有作者均同意對(duì)研究工作誠(chéng)信負(fù)責(zé)

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-09-07）