補(bǔ)體受體免疫球蛋白超家族分子在調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)中的研究進(jìn)展

摘要：庫普弗細(xì)胞（KC）是肝臟免疫細(xì)胞的重要組成部分，其對(duì)于維持組織穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對(duì)肝損傷的快速反應(yīng)至關(guān)重要。補(bǔ)體受體免疫球蛋白超家族分子（CRIg）是KC膜上的一種受體蛋白，其既能以補(bǔ)體結(jié)合的方式捕獲流經(jīng)肝臟血液中的病原體，也可以通過調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的免疫細(xì)胞介導(dǎo)肝臟免疫反應(yīng)。近年來CRIg的研究進(jìn)一步證實(shí)了其在調(diào)節(jié)肝臟免疫中的關(guān)鍵地位，本文綜述了CRIg的主要作用方式以及其在調(diào)節(jié)肝臟免疫中的新進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：補(bǔ)體受體免疫球蛋白超家族分子；庫普弗細(xì)胞；肝臟免疫；病原體

中圖分類號(hào)： R392.32" 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A" 文章編號(hào)：1000-503X（2024）04-0603-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15803

Research Progress in Complement Receptor of the Immunoglobulin Superfamily in Regulating Liver Immunity

YANG Shusen1，LI Jingtao2，YAN Shuguang1，JIAO Junzhe2

1Basic Medical College of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712046，China

2Department of Hepatology，Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang，Shaanxi 712000，China

Corresponding author：JIAO Junzhe Tel：18292921404，E-mail：516108526@qq.com

ABSTRACT：Kupffer cells （KC），an important subset of immune cells in the liver，are essential for maintaining tissue homeostasis and responding quickly to liver damage.The complement receptor of the immunoglobulin superfamily （CRIg） is a receptor protein on the KC membrane.CRIg can not only capture pathogens in the blood flowing through the liver by complement binding but also mediate immune responses by regulating immune cells in the liver.Recent studies have confirmed the role of CRIg in regulating liver immunity.This article reviews the main modes of action of CRIg and the research progress of CRIg in regulating liver immunity.

Key words：complement receptor of the immunoglobulin superfamily；Kupffer cells；liver immunity；pathogen

Acta Acad Med Sin，2024，46（4）：603-609

肝臟是人體重要的免疫器官，其獨(dú)特生理結(jié)構(gòu)和供血方式?jīng)Q定了其在維持血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。作為肝臟內(nèi)常駐的巨噬細(xì)胞，庫普弗細(xì)胞（Kupffer cells，KC）是調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)的關(guān)鍵［1］。KC廣泛分布于肝血竇內(nèi)，不僅可以吞噬從門靜脈或動(dòng)脈循環(huán)進(jìn)入的病原體，還能夠激活血液中的其他免疫細(xì)胞來清除病原體［2］。血液流動(dòng)增加了捕獲病原體的難度，而肝血竇內(nèi)血液流速減慢則有助于補(bǔ)體協(xié)助KC在相對(duì)充足的時(shí)間內(nèi)捕捉到病原體［3］。補(bǔ)體可以識(shí)別并結(jié)合病原體，但在血流剪切力存在條件下，絕大多數(shù)補(bǔ)體受體都無法完全結(jié)合補(bǔ)體病原體復(fù)合物，目前只有特異性表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的補(bǔ)體受體免疫球蛋白超家族分子（complement receptor of the immunoglobulin superfamily，CRIg）能夠在血流剪切力存在條件下結(jié)合補(bǔ)體病原體復(fù)合物［4］。目前進(jìn)一步的研究證實(shí)CRIg能夠在介導(dǎo)調(diào)理KC吞噬病原體以及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞來清除病原體中發(fā)揮重要作用。本文總結(jié)了近年來關(guān)于CRIg在肝臟免疫調(diào)節(jié)中作用機(jī)制及新成果，以期為后續(xù)的研究提供理論依據(jù)。

1 肝臟特殊的免疫環(huán)境

人體每分鐘約有占總血液流量30%的血流通過肝臟，供應(yīng)肝臟的血液主要來源于門靜脈和肝動(dòng)脈，其中有接近七成的血液來自門靜脈［5］。肝臟是首個(gè)通過門靜脈與來自小腸和大腸的靜脈血連接的腸外器官，因此肝臟易受到從腸腔轉(zhuǎn)移至門靜脈的病原體產(chǎn)物影響［6］。只有少量病原體通過淋巴管流入腸系膜淋巴結(jié)，并啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，但大部分病原體會(huì)繞過脾和淋巴結(jié)的免疫檢測(cè)，而隨門靜脈流向肝臟［7］。病原體隨門靜脈的血液進(jìn)入肝血竇，可激活肝血竇內(nèi)的KC、T細(xì)胞和自然殺傷性T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞來介導(dǎo)病原體的清除過程［8］。血液流動(dòng)速度過快不利于免疫細(xì)胞結(jié)合病原體，但肝血竇的獨(dú)特結(jié)構(gòu)減緩了血液流動(dòng)速度，延長(zhǎng)了免疫細(xì)胞與病原體結(jié)合時(shí)間［9］。雖然血液流速減慢，捕獲病原體仍具有挑戰(zhàn)性，所以在流動(dòng)血液中捕獲病原體的免疫機(jī)制尤為重要。KC占體內(nèi)組織中巨噬細(xì)胞總量的90%，作為肝內(nèi)主要的免疫細(xì)胞，其對(duì)于捕獲病原體和維持血液無菌尤為重要［10］。在活動(dòng)區(qū)域上，KC主要附著在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表面，獨(dú)特的位置拉近KC與病原體的距離，這也為CRIg捕獲病原體創(chuàng)造了良好的條件［11］。總的來說，肝臟的特殊免疫環(huán)境主要有以下2點(diǎn)：（1）肝臟是介導(dǎo)血管內(nèi)免疫主要器官，監(jiān)測(cè)并清除血液中的病原體是肝臟內(nèi)免疫細(xì)胞重要任務(wù)；（2）肝臟內(nèi)的KC是體內(nèi)最大的常駐巨噬細(xì)胞群，這部分上決定了KC在肝臟免疫的中心地位，也是調(diào)節(jié)肝臟免疫的關(guān)鍵點(diǎn)。

2 CRIg概述

CRIg又被稱為V-set免疫球蛋白域4，屬于由多個(gè)1型跨膜蛋白組成V-set免疫球蛋白家族，該家族在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫中表現(xiàn)突出。CRIg是一種包含399個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其基因覆蓋18.3 kb，具有8個(gè)外顯子，位于人類X染色體標(biāo)記DXS1213和DXS1194之間的邊緣區(qū)域［12］。在結(jié)構(gòu)上，人類CRIg有兩種類型：（1）長(zhǎng)型CRIg由免疫球蛋白可變區(qū)和免疫球蛋白Ⅱ型恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成；（2）短型CRIg僅包含免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域［13］。由于CRIg與B7家族蛋白結(jié)構(gòu)相似，所以CRIg不僅具有B7家族抑制T細(xì)胞增殖和分化的能力，還包含補(bǔ)體受體對(duì)病原體的清除功能［14］。在分布上，CRIg主要在肝臟、腹膜、胰腺、結(jié)腸等器官組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的亞群上表達(dá)，其中KC是最大的亞群，所以肝臟是CRIg發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要場(chǎng)所［15］（圖1）。CRIg在靜息的組織巨噬細(xì)胞上特異性表達(dá)，但在由脂多糖或巰基乙酸鈉誘導(dǎo)的炎性巨噬細(xì)胞中則不表達(dá)。除了巨噬細(xì)胞，CRIg還存在于樹突狀細(xì)胞，其表達(dá)特點(diǎn)在一定程度上決定了其免疫特性［16］。作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，CRIg在維持免疫耐受、宿主防御和其他免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。

3 CRIg的作用方式

CRIg主要通過與補(bǔ)體結(jié)合來參與肝臟免疫反應(yīng)，補(bǔ)體系統(tǒng)包括血清蛋白和細(xì)胞表面受體，肝臟也是補(bǔ)體蛋白生產(chǎn)的主要場(chǎng)所。作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，補(bǔ)體系統(tǒng)可以直接結(jié)合并殺死病原體，也可以使用已經(jīng)存在的IgM抗體作為識(shí)別機(jī)制，并與適應(yīng)性免疫相結(jié)合，在免疫反應(yīng)初期促進(jìn)B細(xì)胞介導(dǎo)的抗體反應(yīng)，從而參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫防御［17-18］。激活的補(bǔ)體C3被轉(zhuǎn)化酶切割成補(bǔ)體C3a與補(bǔ)體C3b片段，補(bǔ)體C3b在接觸病原體后，補(bǔ)體內(nèi)的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生持續(xù)改變（圖1）。補(bǔ)體C3b中的含硫酯鍵的結(jié)構(gòu)域移動(dòng)暴露出補(bǔ)體C3b與病原體的共價(jià)結(jié)合的硫酯鍵位點(diǎn)，為補(bǔ)體結(jié)合病原體提供了空間［19-20］。CRIg結(jié)合位點(diǎn)和含硫酯鍵的結(jié)構(gòu)域分別位于β鏈的兩側(cè)，易與共價(jià)附著在病原體上的補(bǔ)體C3b結(jié)合，且由于CRIg結(jié)合補(bǔ)體C3b不會(huì)引起顯著構(gòu)象變化，只有巨球蛋白樣結(jié)構(gòu)域6出現(xiàn)較小的環(huán)運(yùn)動(dòng)，所以CRIg并不會(huì)影響補(bǔ)體與病原體的結(jié)合位點(diǎn)［21］。此外，有研究表明補(bǔ)體允許血小板結(jié)合病原體，從而擴(kuò)大補(bǔ)體病原體復(fù)合物的體積，該方式提高了CRIg對(duì)病原體的捕獲效率［22］。除了通過補(bǔ)體結(jié)合方式，CRIg還能以直接結(jié)合的方式清除病原體。在介導(dǎo)的病原體捕獲作用的同時(shí)，CRIg還可以通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞來維持肝臟內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。為了避免降解，CRIg可在與溶酶體融合之前，主動(dòng)從吞噬體轉(zhuǎn)移到再循環(huán)內(nèi)體池中，再需要時(shí)又被募集回質(zhì)膜，以確保能繼續(xù)介導(dǎo)調(diào)理吞噬活動(dòng)［23］。

4 CRIg在肝臟免疫反應(yīng)中的作用

肝臟的特殊生理結(jié)構(gòu)造就了肝臟內(nèi)獨(dú)特的免疫環(huán)境，作為KC捕獲病原體的關(guān)鍵，CRIg是目前能與補(bǔ)體病原體復(fù)合物在血流剪切力存在條件下結(jié)合的主要補(bǔ)體受體，可以介導(dǎo)KC以及其他免疫細(xì)胞的活化，在肝臟免疫反應(yīng)中發(fā)揮積極作用。

4.1 CRIg：病原體的最佳捕手

真菌擴(kuò)散到血液中可導(dǎo)致侵襲性真菌感染，肝臟是真菌清除關(guān)鍵器官，有臨床研究觀察到肝硬化或終末期肝病患者更易發(fā)生新型梭菌的腦部感染，證實(shí)肝臟功能損傷增加侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)［24］。靜脈注射新型隱球菌于CRIg基因敲除小鼠肝內(nèi)，小鼠肝臟真菌負(fù)荷顯著降低，而其他器官真菌負(fù)荷顯著提高，說明CRIg基因敲除會(huì)降低KC的吞噬能力，并提高真菌逃逸機(jī)會(huì)，因此，CRIg清除功能喪失可能會(huì)增加其他器官罹患疾病的風(fēng)險(xiǎn)［25］。細(xì)菌也存在一定的免疫逃逸能力，金黃色葡萄球菌通過產(chǎn)生補(bǔ)體抑制物和細(xì)胞外纖維蛋白原結(jié)合蛋白來抑制補(bǔ)體C3b在細(xì)菌表面的沉積，這會(huì)阻滯補(bǔ)體結(jié)合CRIg，導(dǎo)致CRIg清除功能喪失。細(xì)菌脂磷壁酸是細(xì)菌生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂的關(guān)鍵分子，CRIg可以作為模式識(shí)別受體直接識(shí)別細(xì)菌脂磷壁酸，減少KC捕獲革蘭氏陽性菌所需的時(shí)間［26］。血源性寄生蟲在血液中有復(fù)雜的生存機(jī)制，有研究表明抗體激活的補(bǔ)體是CRIg介導(dǎo)KC捕獲循環(huán)寄生蟲所必需的，但CRIg不能直接吞噬循環(huán)中非洲錐蟲，這也說明直接結(jié)合方式的局限性［27］。CRIg在阻止病毒侵入機(jī)體中也發(fā)揮重要作用，有研究表明CRIg介導(dǎo)KC與腺病毒的補(bǔ)體C3b相結(jié)合，腺病毒被吞噬后，其衣殼釋放膜裂解蛋白Ⅵ會(huì)誘導(dǎo)KC死亡，而阻斷CRIg可以防止接種低劑量腺病毒后KC死亡，這些都證實(shí)CRIg是參與捕獲腺病毒的重要蛋白［28］?？偟膩碚f，作為補(bǔ)體受體是CRIg介導(dǎo)病原體清除的主要方式，雖然直接結(jié)合可以更快地捕獲病原體，但該途徑有待進(jìn)一步的研究證實(shí)（圖2）。

4.2 CRIg：免疫細(xì)胞的“抑制劑”

CRIg通過傳遞反饋信號(hào)激活磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號(hào)軸，上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶2，并限制線粒體丙酮酸的代謝，繼而抑制線粒體活性氧分泌和M1樣基因表達(dá)，從而響應(yīng)炎癥刺激，并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化［29］。CRIg也可以抑制巨噬細(xì)胞分泌促炎因子，誘導(dǎo)銜接蛋白MS4A6D形成表面抑制信號(hào)復(fù)合體，繼而激活級(jí)聯(lián)Janus激酶2-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3-A20信號(hào)通路來抑制核因子-κB，這減少了NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3和白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞活化來緩解其驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)炎癥［30］。除了調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，CRIg還可以抑制小鼠和人類T細(xì)胞增殖。有研究觀察到CRIg-Ig融合分子抑制了胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-促分裂原活化的蛋白激酶通路、蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白等早期T細(xì)胞激活的關(guān)鍵通路并抑制了T細(xì)胞的激活，這表明CRIg可以通過結(jié)合T細(xì)胞上的未知膜受體并減弱早期T細(xì)胞受體激活信號(hào)來抑制T細(xì)胞的激活［31］。細(xì)胞死亡配體1也可有效抑制T細(xì)胞活化，體外實(shí)驗(yàn)表明CRIg抑制T細(xì)胞的增殖效用與細(xì)胞死亡配體1類似，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明CRIg-Ig融合分子能夠抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)以及輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）依賴性IgG反應(yīng)的進(jìn)程，Th細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子不足，減少了B細(xì)胞的活化［32］。后續(xù)的研究也證明CRIg通過抑制輔助T細(xì)胞的活化、分化以及Th產(chǎn)生的同型轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)的細(xì)胞因子，阻斷Th依賴性同種型轉(zhuǎn)換，所以CRIg是T細(xì)胞以及Th細(xì)胞反應(yīng)的有效負(fù)調(diào)節(jié)因子［33］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示CRIg基因缺陷小鼠未能誘導(dǎo)肝臟T細(xì)胞和自然殺傷性T細(xì)胞對(duì)其同源抗原的耐受，由此可見，CRIg的抑制作用還表現(xiàn)在肝臟免疫耐受方面［34］。因此，CRIg可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞來參與肝臟免疫反應(yīng)，在作用方式上，CRIg主要以“抑制劑”的方式來干預(yù)免疫細(xì)胞的過度活化，這降低了肝臟內(nèi)過度炎癥反應(yīng)以及自身免疫反應(yīng)（圖3）。

4.3 CRIg：改善肝臟疾病的潛在靶點(diǎn)

CRIg在改善肝臟疾病中發(fā)揮了重要作用，表達(dá)CRIg的KC數(shù)量減少會(huì)減弱致病菌的清除能力，而CRIg自身表達(dá)水平下降也會(huì)減弱其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用。CRIg基因敲除進(jìn)一步加重了溶細(xì)胞糞腸球菌促進(jìn)乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝損傷及炎癥反應(yīng)，而注射CRIg-Ig改善了小鼠的過度炎癥反應(yīng)以及肝臟損傷，這依賴于CRIg胞外結(jié)構(gòu)域與病原體的結(jié)合作用，結(jié)合糞腸球菌的CRIg對(duì)Toll樣受體2等促炎因子的病原體識(shí)別受體具有干擾作用，所以CRIg是阻斷病原體誘導(dǎo)的肝損傷關(guān)鍵因子［35］。有報(bào)告表明在高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病中CRIg表達(dá)下調(diào)，免疫抑制能力減弱，誘導(dǎo)促炎的M1型巨噬細(xì)胞分化，繼而激活核因子-κB信號(hào)通路來加劇炎癥反應(yīng)。同時(shí)，CRIg基因敲除還加速高脂飲食小鼠的胰島素抵抗和脂質(zhì)沉積等代謝功能異常；反之有實(shí)驗(yàn)證實(shí)在CRIg恢復(fù)正常表達(dá)后，炎癥因子及代謝異常也恢復(fù)常態(tài)［36-37］。在非酒精性脂肪性肝炎中，單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示脂毒性環(huán)境顯著減少了可表達(dá)CRIg的KC數(shù)量，在分布上，非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝組織中表達(dá)CRIg的KC主要集中在中心靜脈區(qū)，而肝組織中的CRIg明顯減少，表達(dá)CRIg的KC數(shù)量與非酒精性脂肪性肝炎嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［38］。由此可見，CRIg所介導(dǎo)的免疫抑制對(duì)于維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在乙型肝炎病毒陽性相關(guān)的肝細(xì)胞癌中，CRIg在病理組織中的表達(dá)水平顯著下調(diào)，其表達(dá)水平與腫瘤最大直徑和血清甲胎蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，該研究進(jìn)一步佐證了CRIg與肝臟腫瘤疾病的聯(lián)系性［39］。從最初的肝臟炎癥與損傷到肝臟癌癥，CRIg總體上處于被抑制的狀態(tài)，這既加劇了肝臟內(nèi)的過度炎癥反應(yīng)，也損害了肝臟內(nèi)病原體的清除機(jī)制。因此，恢復(fù)CRIg的正常功能有望成為治療多種類型肝病的潛在靶點(diǎn)。

5 問題和方向

CRIg主要以免疫抑制的方式干預(yù)免疫反應(yīng)，這減輕了過度炎癥反應(yīng)，但對(duì)癌癥等需要適度激活免疫細(xì)胞來阻斷進(jìn)程的疾病來說，CRIg的作用還存在爭(zhēng)議。有研究表明CRIg可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，這與其在乙型肝炎病毒陽性相關(guān)肝細(xì)胞癌中的表現(xiàn)形成對(duì)比［40-41］。CRIg與T細(xì)胞、Th細(xì)胞等免疫細(xì)胞結(jié)合的膜受體尚未明確，未來的研究首先要明確CRIg在肝癌和其他癌癥中的作用機(jī)制，驗(yàn)證發(fā)病機(jī)制的差異是否會(huì)影響CRIg在癌癥中效用，探尋如何平衡其在癌癥進(jìn)程中可能存在的雙面作用。未來要挖掘CRIg在已知免疫環(huán)境中發(fā)揮作用的明確機(jī)制，并探尋調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)的新通路，尋找免疫細(xì)胞與CRIg結(jié)合的關(guān)鍵受體，驗(yàn)證如何更好地發(fā)揮其對(duì)KC等免疫細(xì)胞的免疫抑制的作用。然后就是探索CRIg在結(jié)合方式上存在的多樣性，例如CRIg是否作為模式識(shí)別受體直接結(jié)合革蘭氏陰性菌或者其他病原體來參與病原體的清除。最后便是對(duì)激活CRIg的安全性進(jìn)行驗(yàn)證，例如CRIg過度激活是否會(huì)在抑制適度炎癥因子參與的組織修復(fù)再生等過程中發(fā)揮作用。

6 總結(jié)與展望

肝臟特殊的結(jié)構(gòu)決定了肝臟免疫的特殊性，在捕獲病原體方面，得益于補(bǔ)體受體的身份，CRIg可以及時(shí)捕獲并吞噬流經(jīng)肝血竇內(nèi)的多種病原體，盡管不依賴于補(bǔ)體的直接捕獲方式更為高效，但也存在一定局限性。在調(diào)節(jié)肝臟免疫細(xì)胞的方面，調(diào)控巨噬細(xì)胞活化是CRIg的主要作用方式，免疫抑制是CRIg的基本功能，所以CRIg也能抑制T細(xì)胞，B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的過度活化，這對(duì)維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)具有重要意義。通過對(duì)病原體的捕獲與肝臟免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)，CRIg維持了肝臟免疫環(huán)境穩(wěn)態(tài)，多種肝臟疾病模型中CRIg的低表達(dá)水平與敲除實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了CRIg的關(guān)鍵作用。

CRIg自發(fā)現(xiàn)距今只有二十余年，目前其在調(diào)節(jié)肝臟免疫中作用機(jī)制尚未完全明確，但新型補(bǔ)體受體的身份使得CRIg成為免疫治療的新靶點(diǎn)。當(dāng)前多項(xiàng)針對(duì)CRIg的靶向藥物正在開發(fā)，隨著活體細(xì)胞顯微成像等檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步以及后續(xù)研究的跟進(jìn)，對(duì)CRIg的研究將有望從免疫調(diào)節(jié)方向?yàn)橹委煾闻K疾病提供新的思路。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 楊樹森：文獻(xiàn)檢索、論文的撰寫、審閱和修訂；閆曙光、李京濤：研究選題的提出，文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和適用性評(píng)估；焦俊喆：論文的修訂和終審，并同意對(duì)研究工作誠信負(fù)責(zé)

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-08-21）